Zespół Behçeta

PRACE POGLĄDOWE
Dent. Med. Probl. 2006, 43, 3, 429–432
ISSN 1644−387X
© Copyright by Silesian Piasts University of Medicine in Wrocław
and Polish Stomatological Association
AGNIESZKA DROŹDZIK1, EDYTA BARAŃSKA−PUKSZTA2
Zespół Behçeta – etiopatogeneza, diagnostyka i leczenie
Behçet’s Syndrome – Aetiopathogenesis, Diagnostics and Therapy
1
2
Zakład Periodontologii KSZiP PAM w Szczecinie
Praktyka prywatna w Szczecinie
Streszczenie
Zespół Behçeta jest przewleką, układową chorobą zapalną naczyń przebiegającą z okresami zaostrzeń i remisji.
W Polsce występuje rzadko i przysparza wiele problemów diagnostycznych i leczniczych. Celowe wydaje się więc
przedstawienie najnowszych danych z piśmiennictwa dotyczących etiologii, obrazu klinicznego, a także terapii,
zwłaszcza że pierwszym objawem zespołu Behçeta mogą być występujące w jamie ustnej nawracające owrzodze−
nia aftowe (Dent. Med. Probl. 2006, 43, 3, 429–432).
Słowa kluczowe: zespół Behçeta, etiologia, kryteria rozpoznania, leczenie.
Abstract
Behçet’s syndrome is a systemic vasculitis characterized by chronic course with exacerbations and remissions. It
occurs sporadically in Polish population, and causes diagnostic and treatment problems. Thus, presentation of cur−
rent data on its etiology, clinical picture as well as therapy in view that recurrent aphtous stomatitis can be the first
manifestation of the disease is purposeful (Dent. Med. Probl. 2006, 43, 3, 429–432).
Key words: Behçet’s syndrome, etiology, diagnostics, treatment.
Zespół Behçeta (z.B.) jest przewlekłą, układo−
wą chorobą zapalną naczyń, przebiegającą z okre−
sami zaostrzeń i remisji. Pierwsze wzmianki doty−
czące choroby pochodzą już z V w. p.n.e. Jako jed−
nostkę chorobową opisał ją w 1931 r. grecki
okulista Benedictos Adamantiades [cyt. wg 1],
a sześć lat później turecki dermatolog Hulusi
Behçet [cyt. wg 2]. Dlatego też niektórzy autorzy
wolą termin zespół Adamantiadesa−Behçeta, cho−
ciaż klasyczna triada objawów klinicznych została
opisana przez Behçeta [3].
Przypadki z.B. stwierdza się na całym świecie,
szczególnie często występuje w krajach basenu
Morza Śródziemnego, Bliskiego i Dalekiego
Wschodu [3]. Ze względu na obszar występowa−
nia choroba bywa nazywana chorobą Jedwabnego
Szlaku. Ze względu jednak na geograficzne wystę−
powanie na znacznie większym obszarze (poza
tym szlakiem) oraz odmienne czynniki genetycz−
ne, a także przebieg choroby niektórzy autorzy
proponują termin choroba Behçeta [4].
Etiopatogeneza
Etiologia z.B. nie jest do końca poznana. Su−
geruje się współudział wielu czynników, w tym:
genetycznych, środowiskowych, a także infekcyj−
nych prowadzących do zaburzenia czynności ukła−
du immunologicznego. Szczególnie dużą rolę
przypisuje się czynnikom genetycznym. Udowod−
niono związek genów głównego układu zgodności
tkankowej HLA−B5, zwłaszcza HLA−B51 i jego al−
lela B101 z występowaniem zespołu w Japonii,
Korei, Turcji i Francji, a także z obecnością i cięż−
kością zmian ocznych w Wielkiej Brytanii [5].
Podobnie allel B5108 jest związany z ryzykiem
wystąpienia z.B. [6]. Pomimo tego HLA−B51 nie
można uważać za wyłączny czynnik przyczyno−
wy, ponieważ około 30% pacjentów chorych na
z.B., nawet w krajach wysokiego ryzyka nie jest
nosicielem tego genu [7]. Wykazano również
związek z.B. z rodziną genów MHC klasy I (MIC),
które znajdują się między genami kodującymi
czynnik martwicy nowotworów (TNF) i genami
układu HLA−B. Obserwowano większą częstość
430
występowania polimorfizmu „potrójnych pow−
tórzeń” w przezbłonowym regionie genu MICA
u pacjentów chorych na z.B. w Japonii i krajach
Środkowego Wschodu [8]. Wykazano ponadto
większą częstotliwość występowania drugiego al−
lela MICA kodującego zewnątrzkomórkowy re−
gion cząsteczki (MIC 009 allel) [9]. Kolejny wy−
kazany związek dotyczy genów kodujących TNF
i białka szoku termicznego (HSP). Początkowo
w populacji japońskiej w rejonie promotora wyka−
zano związek polimorfizmu genu TNF [8], który
następnie został potwierdzony u pacjentów Środ−
kowego Wschodu [5]. Prawdopodobnie oba po−
wyższe geny są sprzężone genetycznie z genem
HLA−B51 i wspólnie dziedziczone, przyczyniając
się zarówno do zwiększonego ryzyka wystąpienia,
jak i ciężkości przebiegu choroby [3].
Dotychczasowe badania nie potwierdzają za−
kaźnego charakteru z.B., ani też możliwości prze−
noszenia drogą płciową. Zmiany immunologiczne
w przebiegu choroby przypominają odchylenie
obserwowane w aftach przewlekle nawrotowych
[10], zwłaszcza nieprawidłowości w zakresie lim−
focytów T (zaburzenie funkcji limfocytów T su−
presorowych) i zwiększonej migracji granulocy−
tów obojętnochłonnych. Komórki jednojądrzaste
mogą zapoczątkowywać komórkową cytotoksycz−
ność zależną od przeciwciał przeciw komórkom
nabłonka jamy ustnej [3].
Kolejnym z rozpatrywanych czynników
w etiologii z.B. są zakażenia wirusowe zapropono−
wane przez Halusi Behçeta już na początku XX w.
Badania przeprowadzone w 2000 r. wskazują na
wirusy opryszczki zwykłej oraz wirusy zapalenia
wątroby jako czynniki przyczynowe w etiologii
zespołu [11]. U chorych na z.B. stwierdzono więk−
szą częstotliwość występowania przeciwciał prze−
ciwko wirusom opryszczki i parwowirusom B19,
a także odkryto obecność materiału genetycznego
tych wirusów w wycinkach tkankowych [12].
W powstawaniu z.B. brano również pod uwagę
liczne bakterie: Escherichia coli, Klebsiella pneu−
moniae, Mycoplasma fermentans [13], a także
liczne paciorkowce, zwłaszcza Streptococcus san−
guis [14]. Elementem łączącym powyższe czynni−
ki etiologiczne mogą być białka szoku termiczne−
go (HSP), zwłaszcza bakteryjne białko o masie
cząsteczkowej 65 kDa, które jest homologiczne
z ludzkim mitochondrialnym HSP o masie czą−
steczkowej 60 kDa [15]. Niektóre serotypy Strep−
tococcus sanguis występujące w z.B. wykazują
krzyżową reakcję z wyżej wymienionymi białka−
mi mitochondrialnymi. Epitopowe mapowanie ko−
mórek T pozwoliło na rozpoznanie czterech pepty−
dów pochodzących z HSP 65 kDa, które stymulu−
ją swoiście limfocyty TCR+ u pacjentów chorych
na z.B. Powyższe peptydy wykazują swoistą ho−
A. DROŹDZIK, E. BARAŃSKA−PUKSZTA
mologię z korespondującymi peptydami pocho−
dzącymi z ludzkiego HSP 60 kDa. Zanotowano
zwiększony stosunek HSP 60/65 w komórkach na−
skórkowych w z.B., a także zwiększone stężenie
przeciwciał przeciw HSP 65 w płynie mózgowo−
rdzeniowym osób z objawami neurologicznymi
w przebiegu z.B. [16]. Stosunek limfocytów Th
(CD4+) do Ts (CD8+) jest również zmniejszony,
jest także zaburzona aktywność komórek NK
i zwiększone wytwarzanie cytokin prozapalnych
(interferon−γ, interleukina−12, interleukina−6).
W naczyniach krwionośnych i wokół nich zaob−
serwowano zwiększone odkładanie immunoglo−
bulin i dopełniacza. Zaobserwowano również
zwiększone stężenie białek ostrej fazy, a także krą−
żące kompleksy antygen–przeciwciało przeciwko
składowym błony śluzowej (filamenty pośrednie),
kardiolipinie i cytoplazmie neutrofilów [3].
Objawy kliniczne
Obraz kliniczny zespołu Behçeta rozwija się
zwykle w ciągu 15 miesięcy od chwili pojawienia
się pierwszych objawów. Wystąpienie owrzodzeń
na błonach śluzowych może być poprzedzone po−
wtarzającymi się objawami nieswoistymi, takimi
jak: złe samopoczucie, zmniejszenie masy ciała,
osłabienie, bóle głowy, spadek lub zwyżka tempe−
ratury, powiększenie węzłów chłonnych [3]. Zasa−
dnicze kryteria diagnostyczne dla z.B. zostały
opracowane przez International Study Group for
Behçet’s Disease w 1990 r. Ustalenie pewnego
rozpoznania jest możliwe, gdy pojawiają się
owrzodzenia bądź nadżerki w jamie ustnej oraz są
spełnione dwa z poniższych kryteriów:
– owrzodzenia w obrębie narządów płciowych,
– zmiany zapalne w obrębia gałki ocznej,
– zmiany skórne,
– dodatni objaw patergii [17].
Afty przewlekle nawrotowe są zwykle pierw−
szym objawem choroby, zdarza się, że przez
pierwszych kilka lat jedynym. Dotyczą 90–100%
przypadków. Mogą być mnogie, zlewające się lub
pojedyncze, zwykle są bolesne, pojawiają się
przynajmniej 3 razy w ciągu 12 miesięcy [18]. Na−
wracające bolesne owrzodzenia narządów płcio−
wych dotyczą 64–88% pacjentów, szczególnie
częste i większe są u kobiet [3].
Najczęściej obserwowane zmiany w narządzie
wzroku to zapalenie błony naczyniowej oka, spo−
jówki, zapalenie naczyń siatkówki, zapalenie tę−
czówki z wysiękiem ropnym w przedniej komorze
oka, doprowadzające do zmniejszenia ostrości wi−
dzenia. Dotyczą one 70% przypadków [19]. Zwy−
kle zmiany są obuoczne, chociaż u 6% pacjentów
dotyczą wyłącznie jednego oka. Występujące
431
Zespół Behçeta
u 60% pacjentów zmiany skórne przyjmują postać
rumienia guzowatego, zmian grudkowo−krostko−
wych lub guzków trądzikowych [3]. Najczęściej
występują na karku, plecach, twarzy, klatce pier−
siowej, kończynach górnych i dolnych [18]. Jed−
nym z kryteriów rozpoznania z.B. jest objaw pa−
tergii, który jest wyrazem nadreaktywności skóry.
Po nakłuciu skóry sterylną igłą dochodzi w ciągu
doby do powstania zaczerwienienia lub krostki
w miejscu nakłucia. Swoistość tego objawu jest
jednak dyskusyjna, w krajach Bliskiego Wschodu
pozytywny objaw stwierdza się u 85–95% pacjen−
tów, podczas gdy u pacjentów z zachodniej i połu−
dniowej części Dalekiego Wschodu występuje
sporadycznie. U około 50–60% pacjentów wystę−
pują objawy stawowe w postaci bólów i obrzęków.
Najczęściej są zajęte stawy kolanowe, skokowe,
nadgarstkowe i łokciowe, a zmiany zapalne mają
charakter przewlekły bez zmian destrukcyjnych
i deformacyjnych [18]. W z.B. często stwierdza−
nym objawem jest zapalenie naczyń (40% pacjen−
tów) pod postacią zapalenia zakrzepowego żył po−
wierzchownych lub głębokich kończyn dolnych,
a także dużych naczyń żylnych: żyły głównej gór−
nej, żyły głównej dolnej, żyły podobojczykowej.
Znacznie rzadziej są zajęte naczynia tętnicze (7%
chorych). Zmiany zakrzepowo−zatorowe i tętniaki
najczęściej dotyczą tętnic podobojczykowych,
płucnych i wieńcowych [20]. Do 5 lat od wystą−
pienia pierwszych objawów choroby pojawiają się
objawy neurologiczne. Najczęstszymi są: zapale−
nie opon mózgowo−rdzeniowych, zespoły demieli−
nizacyjne, zespoły demencyjne, ostre zapalenie
rdzenia, udary, zapalenie nerwów czaszkowych
oraz zaburzenia związane z zapaleniem naczyń
mózgowych [18]. Zespół Behçeta ma przebieg
przewlekły z okresami zaostrzeń i remisji. Śmier−
telność może wystąpić z powodu zajęcia układu
nerwowego. Zajęcie narządu wzroku może dopro−
wadzić do ślepoty.
Diagnostyka
Rozpoznanie z.B. następuje głównie na podsta−
wie objawów klinicznych, chociaż jest pomocny
objaw patergii oraz obecność krążących przeciwciał
przeciw kardiolipinie i cytoplazmie neutrofilów.
Aktywność choroby można ocenić na podstawie
zwiększenia poziomu białek ostrej fazy i przeciw−
ciał przeciw filamentom pośrednim w surowicy [3].
Diagnostyka różnicowa powinna uwzględniać
inne stany chorobowe przebiegające ze zmianami
na błonach śluzowych i w narządzie wzroku,
a mianowicie:
– pemfigoid,
– rumień wielopostaciowy wysiękowy,
–
–
–
–
–
–
–
–
pęcherzycę,
zespół Sweeta,
zespół Reitera,
wrzodziejące zapalenie jelit,
zakażenie wirusem herpes simplex,
kiłę,
toczeń rumieniowaty,
mieszane choroby tkanki łącznej [3].
Leczenie
Nie istnieją jednolite standardy postępowania
w z.B., prawdopodobnie ze względu na wieloczyn−
nikowy charakter choroby i odmienne doświadcze−
nia terapeutyczne w różnych krajach, a także ze
względu na tendencję do samoistnego ustępowania
i ponownego nasilania się objawów choroby. Jed−
nym z podstawowych leków stosowanych w tera−
pii z.B. jest kolchicyna, skuteczna w leczeniu
owrzodzeń narządów płciowych, rumienia guzo−
watego i zapalenia stawów [21]. W leczeniu ostrej
fazy choroby znalazły zastosowanie ogólnie poda−
wane kortykosteroidy, zwłaszcza w przypadkach
zmian w o.u.n. i w narządzie wzroku. Kortykoste−
roidy są również lekiem z wyboru w miejscowym
leczeniu owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej
[3]. Korzystne wyniki w leczeniu zmian narządo−
wych, zwłaszcza w narządzie wzroku zanotowano,
stosując lek immunomodulujący – azatioprynę,
która zmniejsza możliwość wystąpienia nowych
zmian w narządzie wzroku. W leczeniu powikłań
ocznych skuteczny okazał się inny lek immunomo−
dulujący – cyklosporyna, także w przypadkach
opornego na leczenie cyklosporyną zapalenia bło−
ny naczyniowej tylnego odcinka oka – takrolimus
[22]. W przypadku owrzodzeń jamy ustnej opor−
nych na leczenie przydatnym lekiem o dużej sku−
teczności może okazać się talidomid, który korzy−
stnie działa również w owrzodzeniach narządów
płciowych i skórnych zmianach grudkowych.
W czasie terapii tym lekiem zanotowano jednak
większą częstotliwość występowania rumienia gu−
zowatego oraz polineuropatii [3]. W leczeniu z.B.
stosuje się również inne leki, np. interferon α−2a
zmniejszający dolegliwości bólowe i czas trwania
owrzodzeń w jamie ustnej, częstotliwość występo−
wania owrzodzeń narządów płciowych, a także
zmian grudkowo−krostkowych [23]. Wciąż nie ma
wiarygodnych wyników badań co do skuteczności
innych stosowanych leków, takich jak: lewamisol,
cyklofosfamid, dapson, metotreksat, mykofenolat
mofetilu, pentoksyfilina i chlorambucil. Ostatnio
dużym zainteresowaniem cieszą się przeciwciała
przeciwko TNF−α – infliksymab, ale doniesienia
co do ich skuteczności są sprzeczne i wymagają
potwierdzenia w większej liczbę badań [3].
432
A. DROŹDZIK, E. BARAŃSKA−PUKSZTA
Zespół Behçeta jest jednostką chorobową
rzadko występującą w Polsce, może dlatego przy−
sparza wiele problemów diagnostycznych i leczni−
czych. Celowe wydaje się więc przedstawienie
najnowszych danych z piśmiennictwa dotyczą−
cych tej choroby, której pierwszym objawem mo−
gą być występujące w jamie ustnej nawracające
owrzodzenia aftowe.
Piśmiennictwo
[1] ZOUBOULIS C. C.: Benediktos Adamantiades and his forgotten contributions to medicine. Eur. J. Dermatol. 2002,
12, 471–474.
[2] USTÜN C.: A famous Turkish dermatologist, Dr Hulusi Behçet. Eur. J. Dermatol. 2002, 12, 469–470.
[3] ESCUDIER M., BAGAN J., SCULLY C.: Mucosal diseases series. Number VII. Behçet’s disease (Adamantiades syn−
drome). Oral Dis. 2006, 12, 78–84.
[4] SAKANE T.: New perspective on Behçet’s disease. Int. Rev. Immunol. 1997, 14, 89–96.
[5] VERITY D. H., MARR J. E., OHNO S., WALLACE G.R., STANFORD M.R.: Behçet’s disease, the Silk Road and HLA−
B51: historical and geographical perspectives. Tissue Antigens 1999, 54, 213–220.
[6] MIZUKI N., OTA M., KATSUYAMA Y., YABUKI K., ANDO H., YOSHIDA M., ONARI K., NIKBIN B., DAVATCHI F., CHAMS H.,
GHADERI A., OHNO S., INOKO H.: HLA class I genotyping including HLA−B51 allele typing in the Iranian patients
with Behçet’s disease. Tissue Antigens 2001, 57, 457–462.
[7] VERITY D. H., WALLACE G. R., VAUGHAN R. W., KONDEATISE E., MADANAT W., ZUREIKAT H., FAYYAD F., MARR J. E.,
KANAWATI C. A., STANFORD M. R.: HLA and tumor necrosis factor (TNF) polymorphisms in ocular Behçet’s dis−
ease. Tissue Antigens 1999, 54, 264–272.
[8] MIZUKI N., INOKO H., OHNO S.: Molecular genetics (HLA) of Behçet’s disease. Yonsei Med. J. 1997, 38, 333–349.
[9] WALLACE G. R., VERITY D. H., DELAMAINE L. J., OHNO S., INOKO H., OTA M., MIZUKI N., YABUKI K., KONDIATIS E.,
STEPHENS H. A., MADANAT W., KANAWATI C. A., STANFORD M. R., VAUGHAN R. W.: MIC−A allele profiles and
HLA class I associations in Behçet’s disease. Immunogenetics 1999, 49, 613–617.
[10] FREYSDOTTIT J., LAU S., FORTUNE F.: Gammadelta T cells in Behçet’s disease (BD) and recurrent aphthous stoma−
titis (RAS). Clin. Exp. Immunol. 1999, 118, 451–457.
[11] ILTER N., SENOL E., GŰRER M. A., OZTAS M. O.: Behçet’s disease and HCV infection. Int. J. Dermatol. 2000, 39,
396–397.
[12] TOJO M., ZHENG X., YANAGIHORI H., OYAMA N., TAKAHASHI K., NAKAMURA K., KANEKO F.: Detection of herpes
virus genomes in skin lesions from patients with Behçet’s disease and other related inflammatory diseases. Acta
Derm. Venereol. 2003, 83, 124–127.
[13] ZOUBOULIS C. C., TURNBULL J. R., MÜHLARADT P. F: Association of Mycoplasma fermentans with Adamantiades−
Behçet’s disease. Adv. Exp. Med. Biol. 2003, 528, 191–194.
[14] DIRESKENELI H., EKSIOGLU−DEMIRALP E., YAVUZ S., SHINNICK T., LEHNER T., AKOGLU T.: T cell responses to 60/65
kDa heat shock protein derived peptides in Turkish patients with Behçet’s disease. J. Rheumatol. 2000, 27, 708–713.
[15] TANAKA T., YAMAKAWA N., KOIKE N., SUZUKI J., MIZUNO F., USUI M.: Behçet’s disease and antibody titers to va−
rious heat−shock protein 60s. Ocul. Immunol. Inflamm. 1999, 7, 69–74.
[16] PERVIN K, CHILDERSTONE A., SHINNICK T., MIZUSHIMA Y., VAN DER ZEE R., HASAN A., VAUGHAN R., LEHNER T.:
T cell epitope expresion of mycobacterial and homologous human 65−kilodalton heat shock protein peptides in
short term cell lines from patients with Behçet’s disease. J. Immunol. 1993, 151, 2273–2282.
[17] Criteria for diagnosis of Behçet’s disease. International Study Grup for Behçet’s Disease. Lancet 1990, 335, 8697,
10, 1078–80.
[18] SUŁEK M., BACHTA A., TŁUSTOCHOWICZ W.: Choroba Behçeta. Reumatologia 2004, 42, 77–85.
[19] VERITY D. H., WALLACE G. R., VAUGHAN R. W., STANFORD M. R.: Behçet’s disease: from Hippocrates to the third
millennium. Br. J. Ophthalmol. 2003, 87, 1175–1183.
[20] ESPINOSA G., CERVERA R., REVERTER J. C., TÀSSIES D., FONT J., INGELMO M.: Vascular involvement in Behçet’s
disease. Isr. Med. Assoc. J. 2002, 4, 614–616.
[21] YURDAKUL S., MAT C., TŰZŰN Y., OZYAZGAN Y., HAMURYUDAN V., UYSAL O., SENOCAK M., YAZICI H.: A double−
blind trial of colchicine in Behçet’s syndrome. Arthritis Rheum. 2001, 44, 2686–2692.
[22] SLOPER C. M., POWELL R. J., DUA H. S: Tacrolimus (FK506) in the treatment of posterior uveitis refractory to cyc−
losporine. Ophthalmology 1999, 106, 723–728.
[23] ALPSOY E., DURUSOY C., YILMAZ E., OZGUREL Y., ERMIS., YAZAR S., BASARAN E.: Interferon alfa−2a in the treat−
ment of Behçet’s disease; a randomized placebo−controlled and double−blind study. Arch. Dermatol. 2002, 138,
467–471.
Adres do korespondencji:
Agnieszka Droździk
Zakład Periodontologii KSZiP PAM
ul. Powstańców Wlkp. 72 blok V
70−110 Szczecin
tel./fax: +48 91 466 17 44
Praca wpłynęła do Redakcji: 25.07.2006 r.
Po recenzji: 28.08.2006 r.
Zaakceptowano do druku: 28.08.2006 r.
Received: 25.07.2006
Revised: 28.08.2006
Accepted: 28.08.2006