Rola przeszczepienia autologicznych krwiotwórczych komórek

PRACA ORYGINALNA
Original Article
Acta Haematologica Polonica
2006, 37, Nr 3 str. 387–398
LIDIA GIL, JANUSZ HANSZ, KRZYSZTOF SAWIŃSKI, MIECZYSŁAW KOMARNICKI
Analiza czynników ryzyka infekcji w okresie ciężkiej
granulocytopenii u chorych leczonych za pomocą transplantacji
autologicznych komórek hematopoetycznych
Risk factors analysis of infections complications during severe neutropenia after
high dose therapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation
Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego AM
w Poznaniu
Kierownik Katedry i Kliniki: Prof. dr med. Mieczysław Komarnicki
SŁOWA KLUCZOWE: Granulocytopenia – Infekcje – Transplantacja autologicznych komórek hematopoetycznych
KEY WORDS:
Neutropenia – Infection – Autologous stem cell transplantation
STRESZCZENIE: Powikłania infekcyjne w okresie granulocytopenii występują u większości
chorych poddanych wysokodawkowej terapii (WDT) i transplantacji autologicznych komórek
hematopoetycznych (KH). W pracy oceniono częstość występowania infekcji, ich charakterystykę oraz czynniki ryzyka zakażeń w okresie ciężkiej granulocytopenii u 274 chorych w wieku 35
(6-67) lat po leczeniu WDT. Badaniem objęto chorych na chłoniaki nieziarnicze i ziarnicze, szpiczaka plazmocytowego, ostrą białaczkę szpikową, ostrą białaczkę limfoblastyczną i przewlekłą
białaczkę szpikową. Stosowano różne programy terapii ablacyjnej, przeszczepiano KH szpiku i
krwi, u części pacjentów materiał transplantacyjny poddano selekcji negatywnej metodą immunomagnetyczną. Profilaktyka farmakologiczna infekcji obejmowała stosowanie norfloksacyny z
azolami. Mediana czasu trwania granulocytopenii ciężkiej i bardzo ciężkiej wynosiły odpowiednio 16 i 9 dni. Powikłania infekcyjne wystąpiły u 250 (91%) chorych: izolowana gorączka u 124
(45%), zakażenia potwierdzone mikrobiologicznie u 104 (38%), a klinicznie u 22 (8%). Infekcje
udokumentowane mikrobiologicznie spowodowane były przez bakterie Gram-dodatnie w 57%
przypadków, Gram-ujemne w 35%, a przez drożdżaki u 8% chorych. Rozpoznanie choroby, rodzaj terapii ablacyjnej i rodzaj przeszczepianego materiału nie miały wpływu na wystąpienie i
charakter infekcji. Wykazano korelację pomiędzy wystąpieniem zakażenia, a czasem trwania
bardzo ciężkiej granulocytopenii.
SUMMARY: Infections complications occur in most patients (pts) receiving high dose therapy
and autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). We analyzed infections during
neutropenia after autoHSCT in 274 pts (median age 35, range 6-67) with Hodgkin disease, nonHodgkin lymphoma, multiple myeloma, acute myelogenous leukemia, acute lymphoblastic leukemia and chronic myelogenous leukemia. Patients were treated with different conditioning regi-
132
L. GIL i wsp.
mens and transplanted with bone marrow or peripheral blood stem cells. Anti-infection prophylaxis included fluconazole or ketoconazol and norfloxacin. Median duration of severe and very
severe neutropenia were 16 and 9 days, respectively. Infection complications occurred in 250 pts:
fever of unknown origin 124 (45%), microbiologically documented infection 104 (38%), clinically documented infection 22 (8%) pts. Gram positive cocci were the most frequently isolated
pathogen (57%), followed by Gram-negative ones (35%). Fungal infections were proven in 8%
pts and caused by Candida sp. There were no differences with respect to the type and incidence
of infection between pts with different hematological malignacies, different conditioning regimens and source or manipulation of transplanted material. Duration of infection correlated with
the length of very severe neutropenia.
WSTĘP
Transplantacja autologicznych komórek hematopoetycznych (KH) poprzedzona
wysokodawkową terapią (WDT) jest współcześnie leczeniem z wyboru wielu chorób
krwi, zwłaszcza nowotworowych. Najczęściej przeszczepienia autologicznych KH
przeprowadza się u chorych na chłoniaki nieziarnicze i ziarnicze, szpiczaka plazmocytowego oraz ostre białaczki (1). Wyższą skuteczność tego leczenia w porównaniu do
terapii standardowej potwierdzają liczne badania randomizowane, prospektywne.
Zgodnie z danymi z International Bone Marrow Transplant Registry wczesna
śmiertelność okołotransplantacyjna jest obecnie niższa niż 5–15% i zależy głównie od
choroby podstawowej, stanu biologicznego chorego oraz doświadczenia ośrodka transplantacyjnego (2). Związana jest przede wszystkim z toksycznym uszkodzeniem narządów przez WDT, zakażeniami i powikłaniami krwotocznymi. Toksyczność WDT, której dawki są 6–10 razy wyższe w porównaniu z leczeniem konwencjonalnym, określają
w odniesieniu do poszczególnych tkanek i narządów ustalenia World Health Organization oraz skala Bearmana (3, 4). U wszystkich chorych WDT uszkadza szpik, wywołując cytopenię trójukładową. U tak leczonych pacjentów granulocytopenia ciężka z liczbą neutrofili poniżej 0,5 G/l utrzymuje się 2 do 3 tygodnie. Pomimo stosowanej profilaktyki, w tym okresie u 60–100% pacjentów występują zakażenia, które bardzo szybko uogólniają się stanowiąc zagrożenie życia (5, 6). Obowiązującym standardem postępowania jest natychmiastowe wdrożenie empirycznej antybiotykoterapii o szerokim
spektrum, nie czekając na identyfikację patogenu i określenie antybiogramu. Skuteczność takiego postępowania potwierdzają liczne próby kliniczne, a śmiertelność z powodu zakażeń w czasie ciężkiej granulocytopenii jest obecnie mniejsza niż 10% (7).
Związek pomiędzy głębokością neutropenii i czasem jej trwania, a ryzykiem powikłań
infekcyjnych jest w piśmiennictwie dobrze udokumentowany (8). Wśród innych czynników wpływających na wzrost ryzyka infekcji wymienia się zaburzenia immunologiczne wynikające z choroby nowotworowej lub stosowanego leczenia, uszkodzenie
błony śluzowej przewodu pokarmowego pod wpływem chemio- lub radioterapii oraz
obecność centralnych cewników naczyniowych. Charakterystyka zakażeń i analiza
czynników sprzyjających ich występowaniu u chorych po WDT i transplantacji KH
jest istotna dla opracowania właściwej profilaktyki infekcji i programu antybiotykoterapii empirycznej.
Analiza czynników ryzyka infekcji
133
Celem pracy jest ocena częstości występowania powikłań infekcyjnych i ich charakterystyka oraz określenie czynników ryzyka zakażeń w okresie ciężkiej granulocytopenii u chorych na schorzenia rozrostowe układu krwiotwórczego leczonych wysokodawkową terapią wspomaganą transplantacją autologicznych komórek hematopoetycznych.
MATERIAŁ I METODY
Badaniami objęto 274 chorych, leczonych w latach 1990–2003 za pomocą WDT
i transplantacji autologicznych KH. W badanej grupie było 118 kobiet i 156 mężczyzn
w wieku od 6 do 67 lat, średnio 35 lat. Stu dwudziestu ośmiu chorych było leczonych z
powodu ziarnicy złośliwej (ZZ), 41 chłoniaka nieziarniczego (CHN), 41 szpiczaka plazmocytowego (SZP), 40 ostrej białaczki szpikowej (OBSZ), 13 ostrej białaczki limfoblastycznej (OBL) oraz 11 przewlekłej białaczki szpikowej (PBSZ). Ich charakterystykę przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Charakterystyka chorych
Table 1. Patients characteristics
Rozpoznanie
Ziarnica złośliwa
Płeć; kobiety/ mężczyźni
57/71
Chłoniaki nieziarnicze
Szpiczak plazmocytowy
Ostra białaczka szpikowa
16/25
17/24
18/22
Ostra białaczka limfblastyczna
Przewlekła białaczka
szpikowa
4/9
5/9
Wiek; średnia Czas od rozpoznania do Zaawansowanie lub
(zakres) lata
transplantacji; średnia faza choroby/liczba
(zakres) miesiące
chorych
28 (13-59)
34 (12-156)
I-1/II-29/III-53/IV45
37 (6-57)
16 (3-72)
II-10/III-10/IV-21
53 (25-67)
13 (6-34)
I-5/II-11/III-25
36 (16-56)
10 (3-22)
CR1-33/CR25/>CR2-2
23 (17040)
9,5 (5-14)
CR1-12/CR2-1
33 (16-51)
8 (5-24)
przewlekła-10 / akceleracja-1
Do przeszczepienia kwalifikowano chorych w oparciu o wyniki badań wieloośrodkowych i wytyczne European Group for Blood and Marrow Transplantation. Stosowano powszechnie przyjęte definicje remisji choroby, oporności i wznowy oraz opracowania prognostyczne. U wszystkich chorych przeprowadzano ocenę stanu ogólnego,
wydolności poszczególnych narządów i stopnia zaawansowania choroby podstawowej
oraz analizę współistniejących schorzeń. Badania serologiczne w kierunku chorób wirusowych obejmowały: antygen HBs i przeciwciała anty-HBc, przeciwciała anty-CMV, anty-HIV, anty-HCV. Stosowano różne programy wysokodawkowej terapii,
które przedstawiono w tabeli 2. U 117 chorych przeszczepiono komórki hematopoetyczne pozyskane ze szpiku w dawce 3,3 (1,4–7,0)×106/kg komórek CD34+, a u 157
134
L. GIL i wsp.
KH krwi, w dawce 5,1 (1,5–26)× 106/kg. Przeszczepiany materiał u 91 pacjentów poddano selekcji negatywnej metodą immunomagnetyczną z zastosowaniem przeciwciał
monoklonalnych (9).
Tabela 2. Wysokodawkowa terapia
Table 2. High dose therapy
Program
DexaBEAM
(zmodyfikowany)
BuCy2
BuCy2VP-16
TBI+Cy
CBV
deksametazon 168 mg/m2, karmustyna 300 mg/m2, etopozyd
800 mg/m2, arabinozyd cytozyny 6000 mg/m2, melfalan 140
mg/m2
busulfan 16 mg/kg po; cyklofosfamid 120 mg/kg iv
busulfan 16 mg/kg; etopozyd 2000 mg/m 2; cyklofosfamid
120 mg/kg
cyklofosfamid 120 mg/kg; napromienienie całego ciała 12 Gy
w dawkach frakcjonowanych
karmustyna 350 mg/m2; etopozyd 800 mg/m2; cyklofosfamid
6000 mg/m2
metylprednizolon 9000 mg: melfalan 200 mg/m2:
Metylprednizolon +
Melfalan
TBI - (total body irradiation) naświetlanie całego ciała
Liczba
chorych
152
56
14
5
6
41
Wszyscy chorzy w okresie okołotransplantacyjnym przebywali w jednoosobowych
izolatkach od doby poprzedzającej rozpoczęcie terapii ablacyjnej do rekonstytucji
krwiotworzenia. W profilaktyce infekcji stosowano norfloksacynę 2 × 400 mg oraz ketokonazol 1 x 400 mg (do 1992 roku) lub flukonazol 2×200 mg doustnie do czasu
wzrostu liczby granulocytów powyżej 0,5 G/l lub zmiany terapii w związku z wystąpieniem zakażenia. Stosowano dietę z wykluczeniem surowych produktów. Zakażenie
u chorych w okresie ciężkiej granulocytopenii oraz u chorych, u których przewidywano obniżenie się liczby neutrofili poniżej 0,5 G/l w ciągu 48 godzin, rozpoznawano
w przypadku: 1) wystąpienia izolowanej gorączki (FUO, fever of unknown origin);
2) miejscowych objawów infekcji o charakterze owrzodzeń w obrębie błon śluzowych,
nacieków zapalnych skóry, zapalenia płuc, biegunki; 3) w przypadku nagłego, trudnego do wytłumaczenia, pogorszenia stanu ogólnego. Gorączkę definiowano zgodnie
z kryteriami European Organization for Research on Treatment of Cancer jako jednorazowy wzrost temperatury mierzonej w jamie ustnej powyżej 38,3°C lub 38°C utrzymującą się ponad 1 godzinę (10). U każdego chorego z infekcją w okresie głębokiej
granulocytopenii przeprowadzano wnikliwe badanie klinicznie, wykonywano badania
mikrobiologiczne, laboratoryjne i radiologiczne.
Analiza statystyczna
Do oceny różnic cech niekategorycznych pomiędzy grupami stosowano test nieparametryczny U Manna-Whitneya dla zmiennych niepowiązanych. Dla liczby grup
większej od dwóch zastosowano test Kruskala-Wallisa, będący nieparametrycznym odpowiednikiem jednoczynnikowej analizy wariancji dla prób niepowiązanych. Różnice
Analiza czynników ryzyka infekcji
135
cech kategorycznych pomiędzy grupami oceniono testem chi-kwadrat lub dokładnym
testem Fishera. Związki pomiędzy parametrami natury ilościowej badano przy pomocy
analizy korelacji, a siłę związków określano przy pomocy współczynników korelacji
rang Spearmana (11). Za statystycznie znamienne przyjęto wartości p<0,05.
WYNIKI
Rekonstytucja hematopoezy
W badanej grupie 274 chorych rekonstytucja hematopoezy wystąpiła u 252 (92%)
pacjentów. U 12 chorych (4,4%) nie doszło do przyjęcia przeszczepu, a 10 (3,6%)
zmarło przed upływem trzech tygodni od transplantacji komórek macierzystych.
Wzrost liczby granulocytów powyżej 0,5 G/l po przeszczepieniu KH krwi wystąpił
w +13 (7–39), a szpiku w +19 (11–62) dobie. Różnica ta była znamienna statystycznie
(p<0,001). Wzrost liczby płytek krwi powyżej 20 G/l wystąpił w +15 (2–63) dobie po
przeszczepieniu KH krwi i w +20 (10–120) dobie po podaniu KH szpiku (p<0,001).
Mediana czasu trwania granulocytopenii ciężkiej <0,5 G/l i bardzo ciężkiej ≤0,1 G/
l wynosiły odpowiednio: 16 (4–80) oraz 9 (2–80) dni. Czas trwania granulocytopenii
ciężkiej: 11 (7–30) vs 14 (1–36) dni i bardzo ciężkiej: 8 (4–20) vs 9 (2–33) dni, u chorych na ZZ, a granulocytopenii ciężkiej u chorych na OBSZ: 15 (10–39) vs 17 (12–62)
dni, były statystycznie znamiennie krótsze po przeszczepieniu KH krwi (p<0,001, test
Manna-Whitneya). U chorych na SZP, u których zastosowano wyłącznie przetoczenie
KH krwi czas trwania neutropenii bardzo ciężkiej był najkrótszy 6 (2–13) dni; najdłuższy natomiast po przeszczepieniu KH szpiku u chorych na PBSZ 26 (4–30) dni.
Występowanie i charakterystyka infekcji
Wśród analizowanych 274 pacjentów powikłania infekcyjne w okresie ciężkiej
granulocytopenii wystąpiły łącznie u 250 (91%). Mediana czasu rozpoznania zakażenia wynosiła 4 (–3 do +19) dni po przeszczepieniu KH, a mediana czasu utrzymywania
się infekcji 8 (1-33) dni. Stwierdzono istnienie korelacji pomiędzy okresem utrzymywania się infekcji i czasem trwania granulocytopenii bardzo ciężkiej (p<0,001,
r=0,317, test korelacji Spearmana).
Wśród 250 chorych z zakażeniami dodatnie wyniki badań mikrobiologicznych
uzyskano w 104 przypadkach. W pozostałych 124 nie stwierdzono innych, poza gorączką, objawów zakażenia oraz nie uzyskano potwierdzenia bakteriologicznego. U 22
chorych wystąpiły zlokalizowane objawy infekcji lub objawy zakażenia uogólnionego
ze wstrząsem septycznym. W grupie chorych z infekcjami udokumentowanymi mikrobiologicznie u 88 (84%) chorych stwierdzono bakteriemię, u 6 (5%) zakażenie krwi
o etiologii bakteryjnej i grzybiczej, u 5 (4%) zakażenie grzybicze, u 3 (2%) zakażenie
bakteryjne układu moczowego. Zakażenia bakteryjne spowodowane były przez bakterie Gram-dodatnie w 57% (Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Enetrococcus faecium, Corynebacterium jejkeium) i bakterie Gramujemne w 35% przypadków (Stenotrophomonas maltofilia, Pseudomonas aeruginosa,
136
L. GIL i wsp.
Acinetobacter baumani, Enterobacter cloace, Escherichia coli, Burkholderia cepacia,
Klebsiella pneumoniae). Potwierdzone zakażenia grzybicze spowodowane były przez
drożdżaki (Candida albicans 4%, Candida glabrata 2%, Candida krusei 2%). Infekcja
wirusowa Herpes simplex wystąpiła u 18 (17%) chorych jednocześnie z zakażeniami
o etiologii bakteryjnej. U 2 (1%) chorych rozpoznano ciężką, uogólnioną postać półpaśca. W grupie 104 chorych z udokumentowanymi mikrobiologicznie zakażeniami rozpoznano 80 (77%) infekcji odcewnikowych.
Czas trwania zakażenia był znamiennie dłuższy u pacjentów z infekcjami udokumentowanymi mikrobiologicznie w porównaniu z grupą FUO i grupą zakażeń udokumentowanych klinicznie (p<0,001). Nie stwierdzono innych różnic pomiędzy analizowanymi grupami (tabela 3).
Tabela 3. Charakterystyka chorych z powikłaniami infekcyjnymi
Table 3. Characterisc of patients with infectious complication
Infekcje udokuInfekcje udoFUO
mentowane mikumentowane
p
Przebieg bez
krobiologicznie
klinicznie
infekcji
Liczba chorych
24
124
104
22
Płeć; kobiety / mężczyźni
16/8
49/75
43/61
10/12
0,836
Wiek; mediana (zakres)
36 (16-67)
32 (14-67)
35 (6-66)
36 (16-5)
0,280
KH krwi / KH szpiku
16/8
70/54
63/41
9/13
0,230
CD34+ (×106/kg)
5,6 (1,5-19)
4,4 (2-11)
4,9 (1,4-26)
5,6 (2,3-12)
0,370
ANC<0,1G/l (dni)
9 (2-28)
10 (2-80)
9 (1-28)
8 (2-24)
0,280
ANC<0,5G/l (dni)
15 (7-43)
16 (7-80)
15 (1-39)
17 (9-50)
0,496
Czas trwania infekcji (dni); mediana
8 (2-28)
10 (2-33)
8 (2-28)
0,001
mediana (zakres)
FUO – (fever of unknown origin) gorączka nieznanego pochodzenia; ANC – (absolute neutrophil count)
bezwzględna liczba neutrofili); KH – komórki hematopoetyczne
Występowanie infekcji w poszczególnych latach przedstawiono na rycinie 1.
35
liczba
transplantacji
autologicznych KH
30
FUO
45
25
20
infekcje
udokumentowane
mikrobiologicznie
15
10
5
20
02
20
00
19
98
19
96
19
94
19
92
0
19
90
liczba chorych
40
infekcje
udokumentowane
klinicznie
Analiza czynników ryzyka infekcji
137
FUO – (fever of unknown origin) gorączka nieznanego pochodzenia
Ryc. 1. Występowanie zakażeń w okresie głębokiej granulocytpenii w latach 1990–2003
Fig. 1. Occurence of infection during neutropenia in years 1990–2003
Analiza czynników wpływających na występowanie zakażeń w okresie ciężkiej
granulocytopenii
Częstość występowania powikłań infekcyjnych w zależności od rozpoznania, stosowanej terapii wysokodawkowej i rodzaju materiału przeszczepianego przedstawiono
w tabeli 4. Nie wykazano statystycznych różnic pomiędzy poszczególnymi grupami
(test chi-kwadrat). Czas trwania infekcji był zróżnicowany w zależności od rozpoznania, najkrótszy u chorych na SZP, a najdłuższy u pacjentów z PBSZ (p=0,001, test
Kruskala-Wallisa). Wykazano także statystycznie znamienne różnice wśród chorych
leczonych wg różnych programów WDT (p=0,007, test Manna-Whitneya). Objawy zakażenia utrzymywały się najkrócej u chorych leczonych za pomocą Melfalanu z Metylprednizolonem, który stosowano w przypadku SZP. Czas trwania infekcji był natomiast najdłuższy u chorych na OBSZ i PBSZ leczonych z zastosowaniem BuCy2VP16. Także mediana czasu trwania infekcji po przeszczepieniu KH krwi była znamiennie krótsza w porównaniu z medianą czasu po transplantacji KH szpiku (p=0,046, test
Manna-Whitneya) i podobnie mediana czasu trwania zakażenia wśród chorych po
przeszczepieniu KH poddanych selekcji wyniosła 7 (1–20) dni, a komórek niefrakcjonowanych 8 (1–33) dni (p=0,034, test Manna-Whitneya). Chorym, u których nie wystąpiły powikłania infekcyjne przeszczepiono większą liczbę komórek CD34+: 4,8
(1,5–19)×106/kg vs 4,4 (1,4-26)×106/kg, jednak różnica ta nie miała znamienności statystycznej (p=0,469, test Manna-Whitneya). Nie wykazano różnic w dawce mononuklearów pomiędzy obiema grupami: 2,7 (1,8–3,5)×108/kg vs 2,7 (1,0–28)×108/kg.
Tabela 4. Występowanie zakażeń w zależności od rozpoznania, terapii wysokodawkowej i rodzaju materiału transplantacyjnego
Table 4. Infection incidence with respect to diagnosis, conditioning regimen and transplanted material
Rozpoznanie
Ziarnica złośliwa
Chłoniaki nieziarnicze
Ostra białaczka szpikowa
Szpiczak plazmocytowy
Ostra białaczka limfoblastyczna
Przewlekła białaczka szpikowa
Wysokodawkowa terapia
DexaBEAM
BuCy2
Melfalan+Metylprednisolon
BuCy2VP16
CBV
TBI+Cy
Powikłania infekcyjne;
liczba chorych (%)
118 (92%)
39 (95%)
37 (92,5)
35 (85%)
13 (100%)
9 (81%)
140 (92%)
51 (91%)
35 (85,3%)
13 (92,8%)
6 (100%)
5 (100%)
Czas trwania infekcji;
mediana (zakres), dni
8 (1-28)
7 (1-20)
7 (1-24)
5 (1-17)
10 (3-16)
11 (1-33)
8 (1-28)
7,5 (1-33)
5 (1-17)
11 (1-18)
6,5 (5-20)
8 (3-10)
138
L. GIL i wsp.
Przeszczepiany materiał
KH szpiku/ KH szpiku
108 (92%) / 142 (90%)
7 (1-28) / 8 (1-33)
bez selekcji / selekcja negatywna
168 (92%) / 82 (90%)
7 (1-20) / 8 (1-33)
TBI – (total body irradiation) naświetlanie całego ciała; KH – komórki hematopoetyczne
Analiza zgonów chorych w przebiegu infekcji w okresie granulocytopenii
Wśród 124 pacjentów z izolowaną gorączką 5 (4%) chorych zmarło z powodu infekcji. W grupie 22 chorych z infekcjami udokumentowanymi klinicznie śmiertelność
z powodu zakażeń wyniosła 23%: 5 chorych zmarło z powodu zapalenia płuc lub
w obrazie wstrząsu septycznego. W grupie 104 chorych z zakażeniami udokumentowanymi mikrobiologicznie 7 (7%) chorych zmarło z powodu zapalenia płuc (3 chorych) i
wstrząsu septycznego (4 chorych). Częstość zgonów z powodu zakażeń w grupie pacjentów z infekcjami udokumentowanymi klinicznie była znamiennie wyższa niż
wśród chorych z FUO (p=0,007; test Fishera) i w grupie pacjentów z zakażeniami udokumentowanymi mikrobiologicznie (p=0,035; test Fishera). Częstość niepowodzeń nie
różniła się istotnie pomiędzy grupami pacjentów z FUO i z zakażeniami udokumentowanymi mikrobiologicznie (p=0,36; test Fishera).
DYSKUSJA
Badaniem objęto 274 chorych poddanych WDT wspomaganej transplantacją autologicznych KH. Analizowana grupa była heterogenna pod względem wieku, rozpoznania i zaawansowania choroby, leczenia prowadzonego przed transplantacją, zastosowanej terapii ablacyjnej i materiału transplantacyjnego. U wszystkich leczonych pacjentów pod wpływem WDT wystąpiła ciężka granulocytopenia trwająca średnio 16 dni.
Zgodnie z przyjętymi kryteriami kwalifikowali się oni do grupy wysokiego ryzyka powikłań infekcyjnych (12, 13). W przedstawionej grupie pacjentów zakażenia w okresie
ciężkiej neutropenii wystąpiły u 250 (91%) chorych, pomimo prowadzenia profilaktyki
za pomocą norfloksacyny i azoli. Podobne obserwacje są publikowane przez wielu autorów, chociaż istnieją doniesienia o niższym, 35–75% odsetku powikłań infekcyjnych
(5, 14). Profilaktyka z zastosowaniem fluorochinolonów zmniejsza ryzyko zakażeń
bakteriami Gram-ujemnymi, nie ma jednak wpływu na śmiertelność związaną z infekcjami (15, 16). Stosowanie flukonazolu redukuje możliwość wystąpienia inwazyjnych
grzybic spowodowanych przez wrażliwe na lek drożdżaki i zmniejsza śmiertelność
związaną z zakażeniami grzybiczymi. Narastanie oporności wśród bakterii i grzybów
spowodowało jednak, że obecnie nie prowadzi się rutynowo profilaktyki farmakologicznej u chorych poddawanych transplantacji autologicznych KH (15).
W analizowanym materiale, zakażenia w okresie głębokiej granulocytopenii podzielono zgodnie z wytycznymi Infectious Disease Society of America (10). Największą grupę stanowiło 124 (45%) chorych z FUO. Mikrobiologicznie infekcje potwierdzono u 104 (38%) chorych. Zbliżone, a nawet niższe wyniki uzyskuje się w większości ośrodków na świecie pomimo postępu w zakresie diagnostyki bakteriologicznej
i mykologicznej (17). Porównując pacjentów w poszczególnych grupach stwierdzono
Analiza czynników ryzyka infekcji
139
znamiennie statystycznie dłuższy czas trwania zakażeń pośród chorych z infekcjami
udokumentowanymi mikrobiologicznie. Spostrzeżenia te potwierdzają obserwacje innych autorów o szybszym ustępowaniu objawów infekcji wśród pacjentów z FUO (6,
18). Podobnie jak w innych badaniach, infekcje rozpoznawano zwykle w +4 dobie po
przeszczepieniu komórek macierzystych (6).
Najczęstszą przyczyną zakażeń wśród chorych z infekcjami udokumentowanymi
mikrobiologicznie były bakterie Gram-dodatnie, a wśród nich metycylinooporne gronkowce koagulazo-ujemne. Infekcje te przebiegały z bakteriemią, związaną głównie
z obecnością cewników naczyniowych. Dominującą rolę bakterii Gram-dodatnich
w etiologii zakażeń w neutropenii obserwuje się od około 20 lat i zjawisko to wiąże
się z powszechnym stosowaniem cewników naczyniowych, selektywną profilaktyką
z zastosowaniem fluorochinolonów, a także uszkodzeniem śluzówek jamy ustnej pod
wpływem radio- czy chemioterapii. Szczególnie niepokojącym zjawiskiem notowanym
w ostatnim okresie jest pojawienie się i rozprzestrzenianie niebezpiecznych mechanizmów oporności wśród bakterii. Należy tu wymienić przede wszystkim gronkowce
oporne na metycylinę oraz wankomycynooporne enterokoki. Od kilku lat pojawiają się
też doniesienia o izolowaniu gronkowców metycylinoopornych, o obniżonej wrażliwości na glikopoeptydy. Bakterie Gram-ujemne były główną przyczyną zakażeń w neutropenii w latach 70-tych i 80-tych. Obecnie infekcje te występują rzadziej, ale 50%
śmiertelność jest ciągle wysoka. Najczęstszą przyczyną zakażeń pozostają Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli i Klebsiella sp. Ostatnio w niektórych ośrodkach hematologicznych i transplantacyjnych obserwuje się wzrost zakażeń wywołanych bakteriami Gram-ujemnymi: Acinetobacter sp., Stenotrophomonas maltophilia. W badanej
grupie zakażenia Gram-ujemne wystąpiły u 35% chorych, z dominacją Stenotrophomonas maltofilia, spowodowaną dość częstym stosowaniem karbapenemów w naszym
ośrodku. Do najbardziej niepokojących mechanizmów oporności dotyczących bakterii
Gram-ujemnych należy uznać nowe beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym wśród pałeczek z rodziny Enterobacteriaceae. Zakażenia grzybicze rozpoznano
u 8% chorych i były one spowodowane przez drożdżaki. Te obserwacje potwierdzają
spostrzeżenia innych autorów o niskim ryzyku infekcji grzybiczych u chorych po
WDT i transplantacji autologicznych KH (5, 6). Na skutek szeroko prowadzonej w
ostatnich latach profilaktyki z zastosowaniem flukonazolu, istotnie zmniejszyła się
liczba zakażeń Candida albicans, częściej występują jednak drożdżaki oporne na azole
(19).
Przeprowadzona analiza występowania zakażeń w okresie neutropenii w zależności
od rozpoznania nie wykazała różnic znamiennych statystycznie u chorych na ZZ,
CHN, OBSZ, SZP, OBL, PBSZ, pomimo że poszczególne schorzenia różnią się między sobą dynamiką przebiegu, współistnieniem zaburzeń odporności i sposobem leczenia. Podobne analizy dotyczące chorych poddawanych WDT, przeprowadzone przez
innych autorów, dostarczyły zbliżone wyniki, zarówno w odniesieniu do rozpoznania,
jak i zaawansowania choroby (5, 18). W badaniach własnych czas trwania infekcji był
jednak znamiennie krótszy w grupie chorych na SZP, najdłuższy natomiast u pacjen-
140
L. GIL i wsp.
tów z PBSZ. U chorych na SZP przeszczepiano KH krwi, co mogło mieć wpływ na
czas rekonstytucji granulopoezy i skrócenie czasu trwania zakażenia.
Wśród chorych, u których nie wystąpiły powikłania infekcyjne w czasie neutropenii, przeszczepiano większą liczbę komórek CD34+, jednak różnica ta nie miała istotności statystycznej, podobnie jak w odniesieniu do liczby mononuklearów. Nie stwierdzono także różnicy w częstości infekcji w okresie głębokiej granulocytopenii u chorych, u których przeszczepiono KH krwi i szpiku. Zastosowanie KH krwi powoduje
szybszą rekonstytucję hematopoezy i skraca czas trwania granulocytopenii ciężkiej
i bardzo ciężkiej, co wyraźnie uwidoczniono w badanej grupie chorych. Odsetek zakażeń występujących w czasie neutropenii po transplantacji komórek macierzystych wyizolowanych z krwi był podobny, jak po przeszczepieniu KH szpiku, krótszy był natomiast czas trwania infekcji. Zjawisko to obserwowano także w innych opracowaniach
(6, 20, 21). Przeprowadzona u części chorych selekcja negatywna materiału transplantacyjnego za pomocą przeciwciał monoklonalnych, również nie miała wpływu na występowanie zakażeń w okresie neutropenii. Zgodnie z danymi z piśmiennictwa, oczyszczanie materiału transplantacyjnego poprzez usunięcie określonych subpopulacji limfocytów, powoduje opóźnioną rekonstytucję immunologiczną i wzrost ryzyka zakażeń
wirusowych (22). Najczęściej są to powikłania późne. Pojedyncze doniesienia wskazują na zwiększone ryzyko zakażeń bakteryjnych i grzybiczych w okresie granulocytopenii i dotyczą one przeszczepiania wyselekcjonowanych komórek CD34+ (23, 24).
Nie wykazano różnic w zakresie występowania zakażeń w czasie głębokiej neutropenii u chorych leczonych według różnych programów WDT, ale poszczególne grupy
pacjentów znacznie różniły się liczebnością. Niektórzy autorzy zwracają uwagę na
większy odsetek infekcji związany z dłuższą neutropenią u chorych leczonych z zastosowaniem naświetlania całego ciała (TBI, total body irradiation) (5). Podkreśla się znaczenie uszkodzenia śluzówek jamy ustnej i jelit w następstwie zastosowania WDT,
zwiększającego ryzyko zakażeń bakteryjnych (Streptococcus viridans, pałki Gram-ujemne) i grzybiczych (Candida sp.). Uszkodzenie błony śluzowej jamy ustnej obserwuje się u 60–100% biorców przeszczepów KH. Zmiany w obrębie śluzówki jelit również dotyczą większości chorych poddawanych WDT, choć trudniej jest je prześledzić.
Szczególnie istotny wpływ na rozwój zmian śluzówkowych ma arabinozyd cytozyny
zastosowany w wysokich dawkach oraz TBI. Znaczenie mają także czynniki zależne
bezpośrednio od chorego jak wiek, stan odżywienia, skład fizjologicznej flory w jamie
ustnej i w przewodzie pokarmowym, higiena oraz schorzenia współistniejące (25).
Najkrótszy czas trwania zakażenia w badanej grupie wykazano wśród chorych leczonych za pomocą melfalanu z metylprednizolonem. Była to grupa chorych na SZP,
u których przeszczepiano prawie wyłącznie KH krwi. Najdłużej infekcje utrzymywały
się u pacjentów leczonych według schematu BuCy2VP16. Byli to chorzy na PBSZ
i OBSZ, z zaawansowanymi postaciami choroby.
Przeprowadzone badania wykazały istnienie związku pomiędzy wystąpieniem infekcji i czasem jej trwania, a głębokością i okresem utrzymywania się granulocytopenii. Te obserwacje potwierdzają ciągle aktualne spostrzeżenia Bodey’a i wsp., że czas
Analiza czynników ryzyka infekcji
141
trwania neutropenii jest najważniejszym czynnikiem ryzyka powikłań infekcyjnych,
niezależnym od choroby podstawowej (8).
WNIOSKI
1. Częstość powikłań infekcyjnych u chorych w okresie głębokiej neutropenii po
wysokodawkowej terapii wspomaganej transplantacją autologicznych komórek hematopoetycznych jest wysoka i utrzymuje się na podobnym poziomie w okresie ostatnich
14 lat. Najczęściej rozpoznawana jest gorączka o nieustalonej przyczynie (FUO) i zakażenia udokumentowane mikrobiologicznie.
2. Częstość zakażeń w okresie ciężkiej granulocytopenii zależy przede wszystkim
od czasu jej trwania, a nie jest zależna od choroby, rodzaju terapii ablacyjnej, pochodzenia komórek hematopoetycznych i selekcji negatywnej materiału transplantacyjnego.
PIŚMIENNICTWO
1. Gratwohl A, Baldomero H, Passweg J, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for hematological malignancies in Europe. Leukemia 2003; 17: 941–959.
2. Loberiza F. Report on state of the art in blood and marrow transplantation. IBMTR/ABMTR Newsletter 2003; 10.
3. Miller A. Recommendations for grading toxicity. Cancer 1981; 47: 207–214.
4. Bearman SI, Appelbaum FR, Buckner CD, et al. Regimen-related toxicity in patients undergoing
bone marrow transplantation. J Clin Oncol 1988; 6: 1562–1568.
5. Auner HW, Sill H, Mulabecirovic A, Linkesch W and Krause R. Infectious complications after
autologous hematopoietic stem cell transplantation: comparison of patients with acute myeloid leukemia,
malignant lymphoma, and multiple myeloma. Ann Hematol 2002; 81: 374–377.
6. Salazar R, Sola C, Maroto P, et al. Infectious complications in 126 patients treated with high-dose
chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 1999;
23: 27–33.
7. Klastersky J. Empiric therapy for febrile granulocytopenic patients: no longer a challenge? Ann
Oncol 1991; 2: 454–455.
8. Bodey GP, Buckley M, Sathe YS and Freireich EJ. Quantitative relationships between circulating
leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med 1966; 64: 328–340.
9. Sawinski K, Kozlowska-Skrzypczak M and Hansz J. Oczyszczanie metoda immunomagnetyczna
preparatow szpiku/krwi, poprzedzajace przeszczepienie autologicznych komorek hematopoetycznych.
Acta Haematol Pol 1997; 28 (supl. 3): 205.
10. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. Guidelines for the use of antimicrobial agents in
neutropenic patients with unexplained fever. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1997;
25: 551–573.
11. Moczko JA, Breborowicz GH, Tadeusiewicz R. Statystyka w badaniach medycznych. Warszawa:
Springer PWN, 1998.
12. Rolston KV. New trends in patient management: risk-based therapy for febrile patients with neutropenia. Clin Infect Dis 1999; 29: 515–521.
142
L. GIL i wsp.
13. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, et al. The Multinational Association for Supportive
Care in Cancer risk index: A multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 2000;18: 3038–3051.
14. Mossad SB, Longworth DL, Goormastic M, Serkey JM, Keys TF and Bolwell BJ. Early infectious complications in autologous bone marrow transplantation: a review of 219 patients. Bone Marrow
Transplant 1996; 18: 265–271.
15. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in
neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34: 730–751.
16. Engels EA, Lau J and Barza M. Efficacy of quinolone prophylaxis in neutropenic cancer patients:
a meta-analysis. J Clin Oncol 1998; 16: 1179–1187.
17. Klastersky J. Treatment of neutropenic infection: trends towards monotherapy? Support Care
Cancer 1997; 5: 365–370.
18. Reich G, Mapara MY, Reichardt P, Dorken B and Maschmeyer G. Infectious complications after
high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation: comparison between patients with
lymphoma or multiple myeloma and patients with solid tumors. Bone Marrow Transplant 2001; 27: 525–
529.
19. Wingard JR, Leather H. A new era of antifungal therapy. Biol Blood Marrow Transplant 2004;
10: 73–90.
20. Wingard J, Leather H. Bacterial Infection. In: Blume KG, Forman SJ and Appelbaum F, eds.
Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation. third ed: Blackwell Publishing, 2004: 665–682.
21. Linch DC, Milligan DW, Winfield DA, et al. G-CSF after peripheral blood stem cell transplantation in lymphoma patients significantly accelerated neutrophil recovery and shortened time in hospital:
results of a randomized BNLI trial. Br J Haematol 1997; 99: 933–938.
22. Rutella S, Rumi C, Laurenti L, et al. Immune reconstitution after transplantation of autologous
peripheral CD34+ cells: analysis of predictive factors and comparison with unselected progenitor transplants. Br J Haematol 2000; 108: 105–115.
23. Crippa F, Holmberg L, Carter RA, et al. Infectious complications after autologous CD34-selected
peripheral blood stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2002; 8: 281–289.
24. Altes A, Sierra J, Esteve J, et al. CD34+-enriched-CD19+-depleted autologous peripheral blood
stem cell transplantation for chronic lymphoproliferative disorders: high purging efficiency but increased
risk of severe infections. Exp Hematol 2002; 30: 824–830.
25. O'Brien SN, Blijlevens NM, Mahfouz TH and Anaissie EJ. Infections in patients with hematological cancer: recent developments. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2003: 438–72
Praca wpłynęła do Redakcji 26.01.2006 r. i została zakwalifikowana do druku 14.06.2006 r.
Adres do korespondencji:
dr n.med. Lidia Gil
Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego
Akademii Medycznej w Poznaniu
60-569 Poznań ul. Szamarzewskiego 84
tel: 061-8549383
e-mail: [email protected]