NIEDOKRWISTOŚCI U DZIECI Dorota Artemniak-Wojtowicz Klinika Pediatrii i Endokrynologii SPDSK NIEDOKRWISTOŚĆ Niedokrwistość to stan chorobowy, który cechuje obniżenie całkowitej ilości hemoglobiny we krwi krążącej w porównaniu z normami przyjętymi dla danego wieku i płci. Spadkowi tego parametru często towarzyszy zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i hematokrytu. Zaburzenia ogólnoustrojowe wiążące się z niedokrwistością polegają na upośledzeniu zdolności przenoszenia tlenu przez erytrocyty, a co za tym idzie zmniejszeniu ilości tlenu w tkankach. Niedokrwistość to najczęstsze schorzenie krwi i układu krwiotwórczego występujące w okresie rozwojowym. 2 NIEDOKRWISTOŚCI-podział W zależności od etiologii, niedokrwistości dzieli się na następujące grupy: niedokrwistości spowodowane nieprawidłowym wytwarzaniem erytrocytów i/lub hemoglobiny : -związane z zaburzeniem czynności szpiku z powodu niedoboru czynników niezbędnych do prawidłowej erytropoezy: niedobór żelaza, kwasu foliowego, witaminy B12, B2, B6, PP, C, E, niedobór pierwiastków śladowych (Cu, Mg, Co) oraz białek i aminokwasów -niedokrwistości spowodowane hipoplazją lub aplazją szpiku kostnego wrodzone i nabyte -niedokrwistości w przebiegu zakażeń, chorób tkanki łącznej, wątroby, nerek oraz chorób nowotworowych 3 niedokrwistości związane ze zwiększonym rozpadem krwinek czerwonych (hemolityczne): - zespoły hemolityczne wrodzone: sferocytoza, owalocytoza, enzymopatie, talasemia, - zespoły hemolityczne nabyte: autoimmunizacyjna niedokrwistość hemolityczna, wywołane czynnikami zakaźnymi, pasożytniczymi, fizycznymi, chemicznymi, niedokrwistości hemolityczne objawowe wtórne w kolagenozach, niewydolności nerek, chorobach rozrostowych niedokrwistości w wyniku utraty krwi: - ostra utrata krwi - przewlekła utrata krwi, związana najczęściej z utajonym krwawieniem 4 NIEDOKRWISTOŚCI-objawy Objawy niedokrwistości są uzależnione od stopnia zaburzeń, szybkości ich narastania, towarzyszących chorób i możliwości adaptacyjnych organizmu. W większości przypadków stwierdza się następujące objawy ogólne: - bladość skóry i śluzówki jamy ustnej, a także bladość czerwieni warg i objaw przeświecania małżowin usznych, - upośledzone łaknienie, 6 o bóle i zawroty głowy, o senność, o zaburzenia koncentracji i trudności w nauce, o łatwa męczliwość, o przyśpieszenie częstości pracy serca, powiększenie sylwetki serca, obecność szmerów czynnościowych nad sercem, o u niemowląt zwiększone pragnienie, o w niedokrwistości hemolitycznej żółtaczka spowodowana hiperbilirubinemią 6 ROZPOZNANIE 1.Podstawą ustalenia rozpoznania jest dokładnie zebrany wywiad (kwalifikacja do jednej z w/w trzech grup). Pytamy o: -dietę dziecka -tempo przyrostu masy ciała i wzrostu oraz rozwoju psychoruchowego -przebyte lub współistniejące choroby ( zaburzenia wchłaniania, choroby pasożytnicze) -wywiad okołoporodowy -zażywane leki -kontakt z czynnikami fizycznymi (promieniowanie) i chemicznymi (farby, lakiery) 7 2.Badania dodatkowe podstawowe: -morfologia krwi obwodowej z rozmazem -liczba retikulocytów 3.Badania dodatkowe uzupełniające: -stężenie żelaza w surowicy -całkowita zdolność wiązania żelaza (total iron binding capacity,TIBC) -ferrytyna w surowicy -stężenie bilirubiny w surowicy (całkowita+frakcje) -odczyn Coombsa (bezpośredni i pośredni) -stężenie witaminy B12 -stężenie kwasu foliowego -aktywność enzymów erytrocytów -oporność osmotyczna krwinek czerwonych -mielogram (w zaburzeniach erytropoezy lub niedokrwistości hemolitycznej) 8 FIZJOLOGICZNA NIEDOKRWISTOŚĆ PIERWSZEGO KWARTAŁU ŻYCIA Od 2 tygodnia życia następuje systematyczny spadek stężenia hemoglobiny, z najniższym jej poziomem między 2 a 3 m.ż. (9,4 g/dl u donoszonych i 8 g/dl u wcześniaków). Przyczyny : niedobór erytropetyny, skrócenie czasu przeżycia erytrocytów, wzmożona hemoliza. Od 3 m.ż. występuje wzrost wytwarzania krwinek czerwonych, bez zwiększenia stężenia hemoglobiny i wyczerpywanie rezerw żelaza (5-6 m.ż.) 9 NIEDOKRWISTOŚCI ZWIĄZANE Z ZABURZONYM WYTWARZANIEM ERYTROCYTÓW 10 NIEDOKRWISTOŚĆ Z NIEDOBORU ŻELAZA DEFINICJA - Zaburzenie charakteryzujące się spadkiem stężenia hemoglobiny i/lub erytrocytów w porównaniu do normy przyjętej dla danego wieku i płci w następstwie uogólnionego niedoboru żelaza w organizmie. Najczęstsza spośród niedokrwistości niedoborowych u dzieci. Może wystąpić w każdym wieku, ale najczęściej w okresach intensywnego wzrostu czyli w okresie wczesnodziecięcym (40% dzieci w wieku do 2.r.ż.) oraz w okresie dojrzewania. Obniżenie stężenia żelaza w surowicy krwi poniżej normy nosi nazwę syderopenia. Niewielki jego niedobór jest zwykle bezobjawowy. Przy większym niedoborze żelaza obserwujemy : osłabienie, apatię, senność, rozdrażnienie, opóźnienie rozwoju psychoruchowego, bóle głowy. 11 NIEDOKRWISTOŚĆ Z NIEDOBORU ŻELAZA W stanach niedoboru żelaza w 2. półroczu życia może nastąpić samoistna poprawa na przełomie 2. i 3. r.ż., jeśli dziecko jest prawidłowo odżywiane. Zaopatrywanie płodu w żelazo odbywa się głównie w III trymestrze ciąży; w związku z tym istnieją bezwzględne wskazania do profilaktyki niedokrwistości za pomocą preparatów żelaza u : o dzieci przedwcześnie urodzonych o dzieci z ciąż mnogich o dzieci ze zmniejszonym stężeniem Hgb w okresie noworodkowym o dzieci narażonych na stratę krwi w okresie płodowym o dzieci matek z niedokrwistością w ciąży U tych dzieci podaje się żelazo w dawce profilaktycznej 1-2 mg/kg mc/dobę od 3.miesiąca do końca 1.r.ż. 12 NIEDOKRWISTOŚĆ Z NIEDOBORU ŻELAZA Objawy: o bladość skóry i błon śluzowych jamy ustnej i spojówek o szmer skurczowy nad sercem o zmiany troficzne nabłonków o kruchość i łamliwość paznokci o nadżerki w kącikach ust o przerzedzenie i łamliwość włosów o szorstka skóra o zahamowanie przyrostu masy ciała i wzrostu o większa skłonność do nawracających zakażeń, głównie układu oddechowego 13 NIEDOKRWISTOŚĆ Z NIEDOBORU ŻELAZA Rozpoznanie - w badaniach laboratoryjnych stwierdzamy: o Obniżenie stężenia hemoglobiny w surowicy krwi <9 g/dl o Obniżenie hematokrytu <0,30/l o Obniżenie wskaźnika barwnego <0,9 o W większości przypadków stężenie żelaza <17 µmol/l o Stężenie ferrytyny <12 ng/ml o Obniżenie średniego stężenia hemoglobiny w krwince MCHC o Obniżenie średniej objętości krwinki czerwonej MCV o Zwiększenie całkowitej zdolności wiązania żelaza TIBC o Wzrost wchłaniania żelaza z przewodu pokarmowego 14 NIEDOKRWISTOŚĆ Z NIEDOBORU ŻELAZA Leczenie Preparaty żelaza podawane doustnie, a w wyjątkowych sytuacjach domięśniowo lub dożylnie. Droga doustna jest bardziej fizjologiczna i bezpieczna. Dawka 4-6 mg/kg mc/24 godz. w 3 dawkach podzielonych. Dawka dobowa dla niemowląt maks. 50 mg, dla dzieci starszych 200 mg. Równocześnie powinno się stosować witaminę C i B6, poprawiające metabolizm żelaza oraz ograniczyć spożycie mąki, kasz i mleka (upośledzających wchłanianie żelaza). Ocena skuteczności leczenia: wzrost stężenia Hgb o 1,0-2,0 g/dl w ciągu 10 dni; odsetek retikulocytów między 1.a 2. tyg. terapii powinien wynosić ok.20‰. Po osiągnięciu prawidłowych wartości leczenie powinno być kontynuowane przez 6-8 tyg., a u wcześniaków do 3 miesięcy. Brak wzrostu stężenia hemoglobiny po 2-3 tyg. może świadczyć o błędnie postawionym rozpoznaniu niedoboru żelaza lub zaburzeniu jego wchłaniania z przewodu pokarmowego. 15 NIEDOKRWISTOŚĆ MEGALOBLASTYCZNA DEFINICJA : niedokrwistość wynikająca z niedoboru witaminy B12. We krwi stwierdza się duże, owalne erytrocyty, a w szpiku kostnym zmiany określane mianem odnowy megaloblastycznej. U dzieci występuje rzadko. Przyczyną tej niedokrwistości są najczęściej niedobory pokarmowe, w tym dieta wegetariańska. Stwierdza się ją również u niemowląt matek z niedokrwistością AddisonaBiermera, a także w zaburzeniach wchłaniania jelitowego (celiakia, przewlekłe stany zapalne przewodu pokarmowego, niedobór enzymów trawiennych, choroba Crohna). 16 NIEDOKRWISTOŚĆ MEGALOBLASTYCZNA Obraz kliniczny: Choroba rozpoczyna się zazwyczaj skrycie. U dziecka można zaobserwować objawy: o bladożółte zabarwienie skóry o upośledzone łaknienie o zmiana usposobienia o drażliwość, niepokój lub apatia o powiększenie wątroby lub śledziony o brak przyrostu masy ciała o zahamowanie dojrzewania o zmiany troficzne języka o objawy neurologiczne 17 NIEDOKRWISTOŚĆ MEGALOBLASTYCZNA Rozpoznanie - w badaniach laboratoryjnych: makrocytoza (wysokie MCV i MCH) różnego stopnia niedokrwistość zmniejszenie liczby retikulocytów zmniejszenie liczby leukocytów, granulocytów i płytek krwi (w ciężkich niedoborach) zmniejszenie stężenia witaminy B12 w surowicy odczyn megaloblastyczny w szpiku oznaczenie zawartości kwasu metylomalonowego w moczu (zwiększone w niedoborze witaminy B12) test Schillinga określający wchłanianie jelitowe witaminy B12 obecność przeciwciał przeciw komórkom okładzinowym żołądka i czynnikowi wewnętrznemu 18 NIEDOKRWISTOŚĆ MEGALOBLASTYCZNA Leczenie: wprowadzenie odpowiedniej diety w leczeniu podaje się witaminę B12 w dawce 100-250µg 2 x w tygodniu pozajelitowo przez okres od 2 do 4 tygodni, a następnie dawkę tę powtarza się raz w miesiącu 19 NIEDOKRWISTOŚĆ Z NIEDOBORU KWASU FOLIOWEGO Najczęściej jest skojarzona z niedoborem żelaza. Z niedoborami kwasu foliowego należy się liczyć w okresie szybkiego wzrostu dziecka i u dzieci z przewlekłą niedokrwistością hemolityczną. Na wystąpienie jego niedoboru szczególnie narażone są wcześniaki mające niewielkie magazyny kwasu foliowego. Przyczyny niedoboru kwasu foliowego to: o nieprawidłowa dieta (niedożywienie, karmienie wyłącznie mlekiem kozim) o zaburzenia wchłaniania, zwłaszcza dotyczące jelita cienkiego o stosowanie leków, np. przeciwdrgawkowych (fenytoina, fenobarbital), cytostatycznych (metotreksat) 20 NIEDOKRWISTOŚĆ Z NIEDOBORU KWASU FOLIOWEGO Objawy nie różnią się od obserwowanych w innych niedokrwistościach niedoborowych. W morfologii krwi obwodowej stwierdza się: o niedokrwistość nadbarwliwą ze wskaźnikiem barwnym >1, o krwinki czerwone hipochromiczne, występują makrocyty, a czasami megalocyty o podwyższone MCV, wysokie RDW i prawidłowe MCHC o często obniżenie liczby leukocytów i płytek krwi W badaniach biochemicznych wykazuje się niskie stężenie kwasu foliowego i wysokie żelaza w surowicy krwi, a także znaczny poziom wysycenia transferyny. 21 NIEDOKRWISTOŚĆ Z NIEDOBORU KWASU FOLIOWEGO Leczenie: kwas foliowy podaje się doustnie zazwyczaj w dawce 30 mg/dobę w pierwszych dniach, a następnie 5-15 mg/dobę przez kilka tygodni. Niedoborowi kwasu foliowego zazwyczaj towarzyszy niedobór innych witamin ( B12, B2, B6, PP, C, E), stąd w leczeniu należy również stosować ich suplementację. W zespołach zaburzeń wchłaniania stosuje się pozajelitowo folinat wapnia. 22 NIEDOKRWISTOŚCI APLASTYCZNE 23 NIEDOKRWISTOŚĆ APLASTYCZNA Niedokrwistość hipoplastyczna oznacza uszkodzenie układu czerwonokrwinkowego, a więc pojedynczego fragmentu jednej z linii szpikowych. Natomiast niedokrwistość aplastyczna to niewydolność obejmująca więcej fragmentów i/lub całe linie, która prowadzi do pancytopenii. Oba typy niedokrwistości dzieli się na wrodzone i nabyte. 24 NIEDOKRWISTOŚĆ BLACKFANA-DIAMONDA Uwarunkowana genetycznie rzadka wrodzona niedokrwistość hipoplastyczna. Dziedziczy się AD. Objawy wiążą się z wybiórczą aplazją układu czerwonokrwinkowego w szpiku kostnym. Pierwszoplanowym objawem jest głęboka anemia makrocytarna, która rozpoczyna się już w okresie noworodkowym lub wczesnym niemowlęctwie. Towarzyszy jej retikulopenia. Charakterystyczny jest brak zaburzeń w zakresie leukocytów i płytek krwi. Szpik jest normocelularny, z wybiórczym brakiem prekursorów krwinek czerwonych. U niektórych chorych występują wady wrodzone. 25 U ponad 20% dzieci z niedokrwistością hipoplastyczną współwystępują anomalie somatyczne: o szerokie rozstawienie i wytrzeszcz gałek ocznych, zez, retinopatia, o rozszczep wargi i podniebienia, o niski wzrost, o achondroplazja, wady żeber i kciuka, o wady serca, o wady układu moczowego, predyspozycja do nowotworów ( białaczki, MDS, choroba Hodgkina, hepatoma). 26 NIEDOKRWISTOŚCI HIPOPLASTYCZNE Leczenie: o pierwszy rzut to kortykosteroidy : początkowo prednizon 2mg/kg/dobę przez 4 tygodnie, przy pozytywnej odpowiedzi – redukcja dawki do możliwie najmniejszej. U 2/3 pacjentów – odpowiedź na leczenie. o U chorych niewrażliwych na steroidy konieczność przetaczania masy erytrocytarnej; może to prowadzić do hemosyderozy wymagającej podawania leków chelatujących. o Transplantacja szpiku kostnego. 27 NIEDOKRWISTOŚCI APLASTYCZNE Definicja: Niedokrwistość aplastyczna z kolei to niewydolność obejmująca więcej fragmentów i/lub całe linie, która prowadzi do pancytopenii we krwi obwodowej i zaniku elementów morfotycznych w szpiku. Istotą niedokrwistości aplastycznej jest uszkodzenie: o pluripotentnej komórki macierzystej szpiku, o komórek podścieliska, o komórek mikrośrodowiska. Niedokrwistości aplastyczne wrodzone ujawniają się w różnym czasie po urodzeniu, a nabyte – głównie u dzieci powyżej 6 lat. 28 NIEDOKRWISTOŚCI APLASTYCZNE Niedokrwistości wrodzone (ujawniają się w różnym czasie po urodzeniu) to: o niedokrwistość aplastyczna typu Fanconiego, o wrodzona dyskeratoza o zespół Shwachmana-Diamonda o niedokrwistość Blackfana-Diamonda, o niedokrwistość dyserytropoetyczna. 29 NIEDOKRWISTOŚCI APLASTYCZNE Niedokrwistości nabyte (głównie u dzieci powyżej 6.r.ż., rzadko poniżej 3.r.ż) występują: o po lekach cytostatycznych, o po antybiotykoterapii (chloramfenikol), o po lekach przeciwpadaczkowych, o po insektycydach, o po związkach trujących (benzen, toluen) o po działaniu promieniowania jonizującego, o po zakażeniach (wzw typu A,B,C, HIV, EBV, różyczka, nagminne wirusowe zapalenie ślinianek przyusznych, odra, grypa), o w wyniku niedoborów żywieniowych (jadłowstręt psychiczny). 30 NIEDOKRWISTOŚCI APLASTYCZNE WRODZONE Niedokrwistość aplastyczna typu Fanconiego Najczęstszy wrodzony zespół niewydolności szpiku. U większości dzieci stwierdza się liczne nieprawidłowości: o przebarwienia skóry (twarz, ręce, narządy płciowe, stopy), o anomalie kośćca (brak lub hipoplazja kciuka, zmniejszenie liczby kości nadgarstka, nieprawidłowość lub brak kości ramieniowej, dysplazja stawów biodrowych), o małogłowie, opóźnienie wieku szkieletowego, o niski wzrost, o wady układu moczowego (nerka ektopiczna, brak nerki, nerka podkowiasta), o wzmożenie odruchów ścięgnistych, o zaburzenia neurologiczne (zez, zaburzenia słuchu, upośledzenie rozwoju umysłowego). 31 NIEDOKRWISTOŚCI APLASTYCZNE WRODZONE Choroba dziedziczy się AR, częściej dotyczy chłopców niż dziewczynek (1,3:1). Rozpoznawana najczęściej między 6-8 r.ż. W morfologii krwi obserwuje się niskie stężenie hemoglobiny i obniżenie liczby leukocytów i trombocytów. Aplazja z biegiem czasu nasila się. Charakterystyczna jest zwiększona łamliwość chromosomów w badaniu cytogenetycznym. Jedyne skuteczne leczenie stanowi przeszczep szpiku. 32 NIEDOKRWISTOŚĆ APLASTYCZNA NABYTA Zapadalność na nabytą niedokrwistość aplastyczną ocenia się na 0,7-4,1 :1 000 000 populacji rocznie w Europie i USA. W Azji spotykana jest 2-3 razy częściej. W 50-70% przypadków nie udaje się ustalić przyczyny wystąpienia nabytej niedokrwistości. Postaci wtórne związane są z mechanizmami autoimmunizacyjnymi, które mogą być indukowane przez: o antybiotyki, o leki cytostatyczne, przeciwpadaczkowe o środki chemiczne, insektycydy, toksyny, o promieniowanie jonizujące, o przebyte zakażenia (wzw A, B, C, HIV, EBV, grypa, świnka) 33 NIEDOKRWISTOŚĆ APLASTYCZNA NABYTA Obraz kliniczny i główne objawy niedokrwistości aplastycznej są uzależnione od nasilenia pancytopeni w szpiku: o niedokrwistość normocytarna – bladość, męczliwość, osłabienie, utrata łaknienia, o małopłytkowość – wybroczyny, wylewy podskórne, podatność na ciężkie krwotoki, w tym do OUN, o leukopenia – częste występowanie infekcji słabo reagujących na antybiotyki oraz obecność owrzodzenia w jamie ustnej, o nie stwierdza się powiększenia wątroby, śledziony i węzłów chłonnych !!! Przebieg kliniczny nabytej niedokrwistości aplastycznej u dzieci jest cięższy niż u dorosłych. Notuje się wysoką śmiertelność. U większości pacjentów konieczne jest stosowanie leczenia substytucyjnego preparatami koncentratów krwinkowych. 34 NIEDOKRWISTOŚĆ APLASTYCZNA NABYTA Rozpoznanie nabytej niedokrwistości aplastycznej stawia się na podstawie wyników badań: o morfologia krwi obwodowej z rozmazem – stwierdza się pancytopenię z limfocytozą, niedokrwistością o charakterze normocytarnym (czasem makrocytoza),brak retikulocytów, o czasem podwyższone stężenie hemoglobiny płodowej, o podwyższone stężenie żelaza w surowicy i TIBC, o prawidłowy poziom witaminy B12 i kwasu foliowego, o w kluczowym dla rozpoznania badaniu szpiku kostnego (pobranego co najmniej z 2 miejsc) – w rozmazie stwierdza się szpik ubogokomórkowy z pojedynczymi komórkami, a w badaniu histopatologicznym dokładnie ocenia się podścielisko i komórkowość szpiku (cechy uszkodzenia podścieliska, zmniejszona komórkowość szpiku) W zależności od komórkowości szpiku, liczby retikulocytów, płytek krwi i granulocytów ustala się stopień ciężkości choroby: umiarkowana, ciężka i bardzo ciężka. 35 NIEDOKRWISTOŚĆ APLASTYCZNA W różnicowaniu niedokrwistości aplastycznej należy brać pod uwagę wstępną fazę ostrej białaczki lub chłoniaka, małopłytkowość samoistną, zespół mielodysplastyczny oraz napadową nocną hemoglobinurię. Leczenie: o Najskuteczniejszym sposobem leczenia postaci ciężkiej jest transplantacja szpiku od HLA-identycznego dawcy rodzinnego (dotyczy <30% chorych). o W pozostałych przypadkach stosuje się leczenie immunosupresyjne (mieloablacyjne) – surowica antylimfocytarna, cyklosporyna A, steroidy i G-CSF. o Hemopoetyczne o Androgeny o Glikokortykosteroidy 36 NIEDOKRWISTOŚCI SPOWODOWANE UTRATĄ KRWI 37 NIEDOKRWISTOŚCI SPOWODOWANE UTRATĄ KRWI W okresie noworodkowym można obserwować niedokrwistość pokrwotoczną wywołana utratą krwi w okresie okołoporodowym (uraz, wady i uszkodzenia łożyska i pępowiny). W wieku późniejszym dominującą przyczyną niedokrwistości z powodu utraty krwi są: o urazy, o choroby przewodu pokarmowego (żylaki przełyku, odbytu, owrzodzenia żołądka, dwunastnicy, jelita grubego, polipowatość jelit, krwawiący uchyłek jelita krętego), o krwawienia z układu moczowego, o nawracające krwawienia z nosa, o krwawienia związane z zaburzeniem krzepnięcia, o obfite krwawienia związane z zaburzeniem cyklu miesiączkowego. 38 NIEDOKRWISTOŚCI SPOWODOWANE UTRATĄ KRWI Objawy kliniczne niedokrwistości spowodowanej utratą krwi zależą od: o ilości utraconej krwi, o szybkości utraty krwi, o stopnia hipowolemii. W przypadku szybkiej utraty dużej ilości krwi u dziecka dochodzi do objawów wstrząsu z przyśpieszeniem częstości oddechów i pracy serca, spadkiem ciśnienia tętniczego krwi, obniżeniem napięcia mięśniowego oraz wiotkością i bladością powłok skórnych. W trakcie narastania niedokrwistości następuje utrata przytomności i drgawki. 39 NIEDOKRWISTOŚCI SPOWODOWANE UTRATĄ KRWI W postępowaniu leczniczym głównym zadaniem jest zatrzymanie krwawienia oraz wyrównanie objętości krwi krążącej. Najczęściej w pierwszej kolejności podaje się dożylnie płyny w celu uzupełnienia objętości łożyska naczyniowego, po uzyskaniu odpowiedniego KKCz uzupełnia się elementy morfotyczne krwi i inne składniki. W pierwszym okresie po wystąpieniu krwawienia mogą występować zmiany wartości stężenia hemoglobiny i hematokrytu, co jest związane z mechanizmami obronnymi organizmu. Zmiany tych parametrów obserwuje się na ogół po upływie kilku lub kilkunastu godzin od wystąpienia krwawienia, liczba retikulocytów zwiększa się po 2-3 dniach. Niedokrwistość z powodu utraty krwi ma charakter normocytowy. Do zmniejszenia stężenia żelaza w surowicy dochodzi stopniowo. 40 NIEDOKRWISTOŚCI SPOWODOWANE UTRATĄ KRWI Przewlekła niedokrwistość pokrwotoczna pojawia się w następstwie stosunkowo niewielkich, ale utrzymujących się przez dłuższy okres jawnych bądź utajonych strat krwi. Najczęściej dochodzi do przewlekłych krwawień z przewodu pokarmowego; u dziewcząt w okresie dojrzewania płciowego przyczyną mogą być obfite krwawienia z dróg rodnych. Niedokrwistość spowodowana przewlekłymi krwawieniami ma charakter niedobarwliwy, stwierdza się mikrocyty oraz zmniejszone stężenie żelaza w surowicy krwi przy zwiększonej liczbie retikulocytów. W szpiku zaznacza się pobudzenie układu czerwonokrwinkowego. 41 NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE 42 NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE Definicja: Niedokrwistości spowodowane nadmiernym niszczeniem krwinek czerwonych. Wspólną ich cechą jest skrócenie czasu przeżycia krwinek czerwonych i ich przyśpieszone rozpadanie się. Występują we wszystkich grupach wiekowych. Niedokrwistości hemolityczne można podzielić na wrodzone i nabyte. Przyczyną wrodzonej anemii hemolitycznej jest albo genetycznie uwarunkowana nieprawidłowa budowa błony komórkowej erytrocytu (np.sferocytoza wrodzona) lub niedobór jednego z enzymów niezbędnych do metabolizmu krwinki czerwonej. Najrzadszą w Polsce przyczyną wrodzonej niedokrwistości hemolitycznej są nieprawidłowości w budowie hemoglobiny. Do hemolizy mogą prowadzić: czynniki wewnątrzkrwinkowe i zewątrzkrwinkowe. 43 NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE Nabyta niedokrwistość hemolityczna najczęściej wynika z obecności autoprzeciwciał przeciw erytrocytom, które powstają w związku z infekcją wirusową lub mykoplazmatyczną, a także w reakcji na przetoczenia krwi i preparatów krwiopochodnych. Taką postać niedokrwistości określa się mianem nabytej niedokrwistości autoimmunohemolitycznej. Przeciwciała mogą również powstać w przebiegu konfliktu matczyno-płodowego lub wskutek działania niektórych leków. Niedokrwistości hemolityczne mogą również wynikać z innych przyczyn zewnątrzkrwinkowych (mikroangiopatia, leki, zespół hemolityczno-mocznicowy) czy wewnątrzkrwinkowych (napadowa nocna hemoglobinuria, ciężkie uszkodzenie wątroby, hipobetalipoproteinemia, niedobór witaminy E). 44 NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE Klinicznie anemia hemolityczna manifestuje się ostrą lub przewlekłą niedokrwistością i żółtaczką. Ciężkość niedokrwistości hemolitycznej zależy od czasu przeżycia krwinki czerwonej w krwiobiegu oraz od zdolności kompensacyjnych wytwarzania erytrocytów przez szpik. U dzieci zdolności kompensacyjne szpiku są mniejsze niż u osób dorosłych, a dodatkowo na ograniczenie tych zdolności wpływają zakażenia, niedobory kwasu foliowego, toksyczne uszkodzenie szpiku, oraz niszczenie prekursorów układu czerwonokrwinkowego przez czynniki hemolizujące. Nasilenie klinicznych objawów hemolizy jest zależne od wielu nakładających się czynników. 45 NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE W badaniach laboratoryjnych stwierdzamy: o w morfologii krwi obwodowej cechy niedokrwistości, o zwiększoną liczbę retikulocytów (często >100‰, a więc>10%), pojawienie się erytroblastów, o podwyższone stężenie bilirubiny pośredniej (wolnej, przedwątrobowej), o wzrost aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH), o zwiększone stężenie żelaza w surowicy, o w moczu zwiększenie stężenia urobilinogenu, o przydatna może być ocena rozmazu krwi obwodowej – w przypadku defektu błony komórkowej kształt krwinek czerwonych jest charakterystyczny dla określonego schorzenia. o u chorego z podejrzeniem niedokrwistości hemolitycznej zawsze należy wykonać tzw. odczyny Coombsa, czyli bezpośredni/ pośredni test antyglobulinowy; wykrywają one przeciwciała skierowane przeciw krwinkom czerwonym. 46 WRODZONA NIEDOKRWISTOŚĆ HEMOLITYCZNA o Definicja: niedokrwistość wynikająca z genetycznie uwarunkowanych zaburzeń budowy błony komórkowej erytrocytów (sferocytoza wrodzona) i wrodzonych niedoborów enzymatycznych w tych komórkach. Te ostatnie, nazywane są wrodzonymi niesferocytowymi niedokrwistościami hemolitycznymi i często ujawniają się pod wpływem dodatkowych czynników środowiskowych; prowadza do nich: o niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, o niedobór dehydrogenazy 6-fosfoglukonianowej, o anomalie enzymów cyklu glikolizy beztlenowej (niedobór kinazy pirogronianowej), o niedobór innych enzymów glikolitycznych. 47 SFEROCYTOZA WRODZONA W polskiej populacji najczęściej występująca wrodzona niedokrwistość hemolityczna. Dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący. Istotą tej choroby jest niedobór spektryny – jednego z białek błony komórkowej erytrocytu, co skutkuje powstaniem krwinki o zmienionym kształcie – powstają małe kuliste mikrosferocyty. Mają one zmniejszoną zdolność przepływu, w szczególności przez mikrokrążenie w śledzionie, a także cechują się upośledzoną glikolizą, co doprowadza do zwiększonej ich hemolizy. Chorobę najczęściej rozpoznaje się w wieku niemowlęcym i wczesnodziecięcym; u 50% dzieci udaje się wykazać hiperbilirubinemię już w okresie noworodkowym. Z wcześniejszym pojawieniem się objawów wiąże się cięższy przebieg. U wielu pacjentów choroba przebiega z okresami nasilenia i ustępowania objawów. Należą do nich: żółtaczka hemolityczna, kliniczne objawy niedokrwistości i powiększenie śledziony. W sferocytozie wrodzonej może dochodzić do przełomów hemolitycznych (ze zwiększoną liczbą retikulocytów) i aplastycznych (ze zmniejszoną liczbą retikulocytów), zwykle prowokowanych przez infekcje, urazy, wysiłek fizyczny, szczepienia czy stres. 48 SFEROCYTOZA WRODZONA Rozpoznanie stawiane jest w oparciu o wywiad i badania laboratoryjne: o ocena rozmazu krwi obwodowej – niedokrwistość normobarwliwa, znacznie zwiększona liczba retikulocytów, obecność mikrosferocytów (badanie należy dokonać dopiero po kilkunastu dniach od transfuzji), o wzrost stężenia bilirubiny niezwiązanej, o wzrost wydalania urobilinogenu z moczem, o zwiększenie stężenia żelaza w surowicy krwi, o zmniejszenie oporności osmotycznej krwinek czerwonych, o pobudzenie układu erytrocytów w badaniu szpiku kostnego o ujemne odczyny Coombsa (w odróżnieniu od AIH) o test EMA (najczulsze obecnie badanie) wykrywający nieprawidłową spektrynę metodą cytometrii przepływowej 49 SFEROCYTOZA WRODZONA Leczenie o W przypadku znacznej anemizacji konieczne mogą być przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych. o Dzieci ze sferocytozą wymagają intensywnego leczenia infekcji, a w okresie zdrowienia profilaktycznego podawania kwasu foliowego i witaminy B6, które pokrywają zapotrzebowanie związane ze zwiększonym krwiotworzeniem. o W ciężkich nawracających przełomach hemolitycznych stanowiących zagrożenie dla życia, rozważa się przeprowadzenie zabiegu usunięcia śledziony ( po ukończeniu 5-6.r.ż.). Przed zabiegiem należy przeprowadzić szczepienia (p-w pneumokokom, meningokokom, H.influenzae). Po zabiegu chory wymaga profilaktycznego leczenia przeciwbakteryjnego. o Profilaktyka u chorych ze sferocytozą sprowadza się do zapobiegania i wczesnego leczenia zakażeń, podawania kwasu foliowego (w celu zapobiegania hipoplazji krwinek czerwonych wywołanej jej niedoborem). 50 HEMOGLOBINOPATIA Hemoglobinopatia to defekt hemoglobiny spowodowany zaburzeniami sekwencji aminokwasów w łańcuchach polipeptydowych globiny albo upośledzeniem syntezy globiny przy zachowanej jej prawidłowej strukturze, które prowadzi do zmian czynnościowych hemoglobiny i powstania nieprawidłowych form erytrocytów, co może skutkować niedokrwistością. Choroby z grupy hemoglobinopatii spotyka się często w populacjach wywodzących się z basenu Morza Śródziemnego i w Afryce; w naszej szerokości geograficznej występują rzadko. Najczęściej spotyka się talasemię α i β (zaburzenia syntezy odpowiednio łańcucha α i β hemoglobiny) oraz niedokrwistość sierpowatokrwinkową (obecność hemoglobiny S). Opisano wiele różnych odmian hemoglobinopatii. Niektóre z nich przebiegają jako bardzo ciężkie zespoły hemolityczne, inne mają lekki przebieg i czasami wykrywane są jedynie w badaniach laboratoryjnych. 51 NIEDOKRWISTOŚĆ AUTOIMMUNOHEMOLITYCZNA (NAIH) Definicja: Niedokrwistość wywołana przez przeciwciała skierowane przeciw własnym erytrocytom. Najczęściej są to przeciwciała należące do klasy IgG, rzadziej IgM lub IgA. Wyróżnia się trzy typy przeciwciał: o ciepłe, należące głównie do klasy IgG - działające w temperaturze 37ºC, o zimne, należące do klasy IgM – aktywne w temperaturze 0-4ºC, o dwufazowe hemolizyny Donatha-Landsteinera. Etiologia choroby nie została dokładnie poznana. Uważa się, że powstawanie przeciwciał może być spowodowane przez czynniki zakaźne, przede wszystkim wirusy, ale też związki chemiczne (w tym leki). Prawdopodobnie w patogenezie choroby odgrywa rolę zaburzenie funkcji limfocytów T działających supresyjnie na tworzenie przeciwciał oraz zmniejszona aktywność limfocytów B, która sprzyja infekcjom. Opłaszczone przez przeciwciała krwinki czerwone zostają szybko zniszczone w śledzionie, wątrobie i naczyniach krwionośnych. 52 NIEDOKRWISTOŚĆ AUTOIMMUNOHEMOLITYCZNA (NAIH) Choroba może pojawić się w każdym wieku, ale najczęściej występuje u dzieci do 5.r.ż. Przebieg kliniczny NAIH wywołanej przeciwciałami typu ciepłego jest zazwyczaj ostry. Objawy hemolizy mogą rozwijać się bardzo gwałtownie, w ciągu kilku godzin. Stwierdza się złe samopoczucie, osłabienie, bladość, żółtaczkę, przyśpieszoną czynność pracy serca, duszność, powiększenie śledziony i niekiedy wątroby, zwyżki temperatury ciała oraz bóle brzucha i kończyn. Mocz ma zwykle ciemne zabarwienie. NAIH z przeciwciałami typu zimnego ma najczęściej związek z infekcją płuc, wywołaną przez Mycoplasma pn. Ta postać przebiega znacznie łagodniej niż NAIH wywołana przeciwciałami typu ciepłego. W przypadku ostrego przebiegu choroby w ciągu 3-6 miesięcy u połowy dzieci dochodzi do całkowitego wyleczenia. U niektórych pacjentów choroba może mieć charakter przewlekły. 53 NIEDOKRWISTOŚĆ AUTOIMMUNOHEMOLITYCZNA (NAIH) W NAIH stwierdza się: o niedokrwistość ze zwiększoną liczbą retikulocytów, o dodatni test Coombsa bezpośredni (wykrywanie przeciwciał na powierzchni erytrocytów), i/lub pośredni (przeciwciała w surowicy krwi) o hiperbilirubinemia z przewagą bilirubiny niezwiązanej, o zwiększenie stężenia żelaza w surowicy krwi, o skrócenie czasu przeżycia krwinek czerwonych, o zwiększenie wydalania urobilinogenu z moczem, o znaczne pobudzenie układu erytroblastycznego w rozmazie szpiku kostnego. 54 NIEDOKRWISTOŚĆ AUTOIMMUNOHEMOLITYCZNA (NAIH) Leczenie Przy nieznacznie nasilonej hemolizie – postawa wyczekująca, gdyż niedokrwistość może się cofnąć samoistnie. Konieczność leczenia choroby podstawowej będącej podłożem NAIH. W ostro przebiegającej hemolizie : steroidy, np. prednizon 1-2 mg/kg m.c./dobę, co powoduje zmniejszenie hemolizy zwykle po 7-21 dniach; następnie stopniowo redukuje się dawkę steroidów. U połowy dzieci z NAIH takie postępowanie prowadzi do pełnego wyleczenia w ciągu 5-6 miesięcy. Przy braku efektów steroidoterapii można rozważyć leczenie immunosupresyjne (merkaptopuryna, azatiopryna, cyklofosfamid), a w ostatniej kolejności – splenektomia. Trzeba jednak pamiętać, że usunięcie śledziony nie usuwa przyczyny NAIH, lecz jedynie łagodzi jej przebieg. Przy wskazaniach do transfuzji trudność stanowi dobranie odpowiedniego preparatu krwinek czerwonych. 55