Chłoniak ziarniczy

CHŁONIAK ZIARNICZY
Piotr Boguradzki
Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii
i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej
w Warszawie
Warszawa 11.09.2004
Historia








Malpighi-1665
Hodgkin-(1798-1866),1832-’Enlargement
of the lymph nodes and spleen
accompanied by anemia’-England-Guy’s
Hospital
Samuel Wilks-1865 ‘Enlargement of
the Lymphatic Glands and Spleen
(or Hodgink’s Disease)
Greenfield-1878-pierwszy opis komórek
Goldmann-1892 (barwnik Ehrlicha)
Sternberg-1898-dokładny opis komórek
i ich charakterystyka
Reed-1902-kwasochłonność jąderek
Seif i Spriggs-1967-bad.cytogenetyczne
Epidemiologia

Zachorowalność - 2-3 /100 000/ rok
- 2-3% wszystkich nowotworów

Przewaga mężczyzn

Przewaga rasy białej
Etiopatogeneza






Czynnik zakaźny – Wirus Epstein-Barr
Czynnik środowiskowy
Predyspozycja genetyczna-większe ryzyko u osób z
antygenami HLA:A1B5 i B18
Czynniki zawodowe
Narażenie na promieniowanie jonizujące
Pierwotne i wtórne niedobory immnulogiczne
Hipoteza patogenezy wg Collinsa



Transformacja kom. limfoidalnej lub
histiocytarnej pod wpływem zakażenia
wirusowego wirus – limfocyt - limfocyt
aktywowany -transformacja blastyczna aktywowany klon - reakcja prawidłowych
limfocytów - aktywowany klon – chłoniak
ziarniczy
Zwiększona produkcja cytokin
Proliferacja komórek typowych dla tkanki
ziarniczej
Hipoteza patogenezy

1/3 komórek Reed-Sternberga – ekspresja białek
transformujących virusa EBV – ochrona komórek przed
apoptozą (komórki B przestające produkować
przeciwciała ulegają spontanicznej apoptozie)

Hipoteza „Hit and run” – 90% populacji przechodzi
zakażenie EBV – Przejściowa obecność wirusa
zapoczątkowuje lawinę zdarzeń prowadzących do
destabilizacji kontroli cyklu komórkowego, ale nie jest
konieczna dla uzyskania końcowej transformacji.
Definicja
„Rozrost swoistej, polimorficznej tkanki
ziarniczej w węzłach chłonnych, śledzionie,
oraz narządach pozalimfatycznych”
Komórki Reed - Sternberga
Duże, dwu lub wielojądrowe, czasem z
jądrem płatowym, z charakterystycznymi,
kwasochłonnymi jąderkami, zajmującymi
ok.1/3 części jądra, czasem z jasnym halo
wokół jąderka - wyraz brzeżnego
zagęszczenia chromatyny z pozostawieniem
pustej przestrzeni wokół jąderka, cytoplazma
obfita, od kwaso- do obojętnochłonnej
Komórka L-H


limfocytowo-histiocytowy-kom.
”kukurydziana-popcorn”
kom.duża, śr.obfita, b.jasna
cytoplazma, poliploidalne jądro o
“ poskręcanym” obrzeżu, b.małe,
niewidoczne jąderko
Synteza cytokin
Komórki Reed – Sternberga:

IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-13

TNF-alfa, TNF-beta

Cz.wzrostowe - M-CSF, GM-CSF
Klasyfikacja WHO/REAL


Klasyczny chłoniak ziarniczy:
- bogaty w limfocyty (LR),
- stwardnienie guzkowe (NS) stopnie I i II,
- postać mieszana (MC),
- zanik limfocytów (LD).
Chłoniak ziarniczy guzkowy:
- przewaga limfocytów (LP) +/- rozrost rozlany,
Klasyfikacja REAL
Klasyczny
CD15+
CD20-
CD30+
CD15-
CD20+
CD30-
chłoniak ziarniczy
Guzkowy
chłoniak ziarniczy
Klasyfikacja wg Rye’a
Względna
Podtypy
częstość
Bogaty w limfocyty (LP),
5 letnie
przeżycie
5-10%
90%
Stwardnienie guzkowe (NS) 50-60%
80%
Postać mieszana (MC),
50-60%
Zanik limfocytów (LD)
30%
5%
20%
Objawy kliniczne




Powiększenie węzłów chłonych (np.szyjnych)
Objawy ogólne
– stany gorączkowe
– wzmożona potliwość
– ubytek masy ciała > 10%/6 miesięcy
Zakażenia (wtórne do komórkowych zaburzeń odporności)
Postacie kliniczne:
– śródpiersiowa
– płucna
– brzuszna
Wyniki badań - morfologia




Niedokrwistość :
normocytowa niedobarwliwa miernego stopnia
– hemolityczna - w zaawansowanych przypadkach
– ciężka niedokrwistość - w przypadkach
zaawansowanych z zajęciem szpiku
(odsetek retikulocytów w normie lub zmniejszony)
Hyperleukocytoza z neutrofilią
- limfopenia i monocytoza
-eozynofilia jest częsta, ale nie jest typowa dla HL
Płytki krwi
- niewielkiego stopnia nadpłytkowość, małopłytkowość - w zaawansowanych przypadkach
OB - zwykle podwyższone, proporcjonalnie do
rozległości i aktywności procesu(często trzycyfrowe)
Wyniki badań biochemicznych






nieprawidłowe próby wątrobowe i parametry nerkowe
(zmiany ziarnicze narządowe)
proteinogram-hipergammaglobulinemia-często,
hipogammaglobulinemia - w zaawansowanych
stadiach często z hipoalbuminemią (zajęcie wątroby)
fosfataza alkaliczna w surowicy-wzrost (zajęcie
wątroby, zmiany kostne)
podwyższone LDH,B2-mikroglobulina-w aktywnej
postaci
wysoki poziom IL-6, rozpuszczalnych receptorów
CD25 i CD30-w aktywnej postaci
zwiększone stężenie fibrynogenu, ceruloplazminy,
oraz cynku i miedzi w surowicy
Rozpoznanie
Tylko na podstawie badania hist-pat węzła
chłonnego lub innego zajętego narządu.
Do badania należy pobrać CAŁY węzeł
Niezbędne badania








Pobranie i badanie hist-pat powiększonego
węzłą chłonnego
Wywiad (objawy ogólne)
Dokładne badanie przedmiotowe
Badania laboratoryjne
RTG klp (AP i bok)
CT klatki piersiowej
CT j. brzusznej
Badanie aspiracyjne i hist-pat szpiku
Badania uzupełniające

PET – Pozytronowa tomografia emisyjna

Scyntygrafia z użyciem izototu Galu

Scyntygrafia kości

Laparotomia zwiadowcza; ze splenektomią, biopsją
wątroby, węzłów chłonnych

Mediastinoskopia lub mediastinotomia z pobraniem
wycinka do badania histopatologicznego

NMR-podejrzenie zmian w obrębie kanału kręgowego,OUN
Klasyfikacja stopnia zaawansowania
klinicznego
Stopień
zaawansowania
choroby
Charakterystyka kliniczna
Stopień I
Zajęcie jednej grupy węzłów
chłonnych lub narządu
pozalimfatycznego (IE) – ogniskowe
Stopień II
Zajęcie dwu lub więcej grup węzłów
lub ograniczone zajęcie narządu
pozalimfatycznego z zajęciem 1 lub
więcej grup węzłów-wszystko po
jednej stronie przepony.(liczba
regionów oznaczana liczbą np.II2,II3)
Klasyfikacja stopnia zaawansowania
klinicznego
Stopień
III
Zajęcie węzłów chł. po obu stronach przepony,któremu
może towarzyszyć ograniczone zajęcie narządu
pozalimfatycznego (IIIE) lub śledziony (IIIS) lub obu
(IIIES)
III1
Z lub bez zajęcia śledziony, wnęk płucnych, węzłów
krezkowych, węzłów dorzecza żyły wrotnej
III2
Z zajęciem węzłów okołoaortalnych,biodrowych i
trzewnych
Stopień
IV
Rozlane lub rozsiane zajęcie 1 lub więcej narządów
pozalimfatycznych z lub bez zajęcia węzłów
•Dodatkowe oznaczenia-A,B,X,E ewent.skróty
zajętych narządów:H,M,P,L,O,D,N,S
•CS,PS
Klasyfikacja stopnia zaawansowania
klinicznego
Rozpoznanie różnicowe

Choroby nowotworowe
–
–

Infekcje
–
–
–

zak.bakteryjne
- gruźlica, kiła, promienica
zak.wirusowe
- mononukleoza, ch.kociego pazura
zak.pierwotniakowe - toksoplazmoza
Odczynowy przerost węzłów
–
–
–

NHL (ALCL,chłoniak Lennerta ,AILD)
przerzuty nowotworowe do węzłów
zapalny - miejscowe zak.ropne
odczyny alergiczne
kolagenozy
Inne
–
reakcja nadwrażliwości na niektóre leki, np. preparaty
hydantoinowe
Niekorzystne czynniki rokownicze




Wiek > 40 lat
Histologiczne podtypy LD, MC
Zaawansowany nowotwór:
- Masywne zmiany w śródpiersiu
- Zajęcie węzłów wnęki
- Masywne zajęcie śledziony: rozlane, lub > 5 węzłów
- Otrzewnowe węzły > 5cm
- Rozlane zajęcie miąższu płucnego lub nasierdzia
- Objawy grupy B
Wyniki badań laboratoryjnych:
Wysokie OB, poziom LDH, limfocytopenia poniżej 0,6x 10 9/l,
leukocytoza powyżej 15 tys, poziom hemoglobiny < 10,5 g%,
poziom albumin poniżej 3,5g%,
podwyższona B2-mikroglobulina
Czynniki Ryzyka
Międzynarodowy Indeks Prognostyczny
Wiek powyżej 45 r.ż
 Płeć męska
 Stopień IV (wg Ann-Arbor )
 Hb poniżej 10,5 g/dl
 Albuminy poniżej 4g/dl
 Limfocyty poniżej 600/ul. lub poniżej 8%
 Leukocyty powyżej 15000/ul.
 każdy czynnik zmniejsza pięcioletnie
przeżycie wolne od choroby o ok. 7%
 Ale nawet chorzy z 5-7 czynnikami maja w
40-50% 5 letni okres wolny od choroby po
I linii chemioterapii.

Metody leczenia

Chemioterapia
– wielolekowa (jednolekowa-forma leczenia
paliatywnego)
–
niska wartość cht podtrzymującej
–
wysokodawkowa ch.t. poprzedzająca autologiczne
przeszczepienie komórek hematopoetycznych

Radioterapia

Leczenie chirurgiczne-sporadyczne

Immunoterapia
–
interferon-alfa
–
monoklonalne p/ciała anty CD25 i CD30
Polichemiotrapia policykliczna

ABVD - „Złoty standard”
– Adriamycyna-25
mg/m2 iv 1 i 15 dnia
– Bleomycyna-10mg/m2
iv 1 i 15 dnia
– Winblastyna 6mg/m2 iv
1 i 15 dnia
– Dakarbazyna375mg/m2 iv 1 i 15
dnia

MOPP
– Nitrogranulogen6mg/m2 iv 1 i 8 dnia
– Winkrystyna-1,4mg/m2
iv 1 i 8 dnia
– Prokarbazyna
100mg/m2 p.o. 1-14
dzień
– Prednizon-40mg/m2
p.o. 1-14 dzień
Rekomendacje leczenia pierwszorzutowego
chłoniaków ziarniczych
Grupa chorych
Stopień
zaawansowania
Sposób postępowania
Wczesne stadium
zaawansowania
Rokowanie
korzystne
CS I-II A/B bez
niekorzystnych
czynników
rokowniczych
4-6: EF,RT (30-36
Gy/T) ABVD,
EBVP,VBM
+ IF
RT (20-36Gy/T)
Wczesne stadium
zaawansowania
Rokowanie
niekorzystne
CSI A/B, -IIA obecność 4-6: ABVD,
niekorzystnych
MOPP/ABV, Stanford V
czynników
+ IF RT (20-36Gy/T)
rokowniczych
Późne stadium
Choroba
zaawansowana
CS IIB -obecność
niekorzystnych
czynników
rokowniczych
CSIII A/B ,CSIV A/B
6-8:ABVD, MOPP/ABV,
CHLVPP/EVA,
BEACOPP + IF RT
(20-36Gy/T)
Tabela 44.6-8 Favorable Prognostic
Trial
EORTC H7F
EORTC H8F
GHSG HD-7
Rome trial
Clinical
Stage
I-II
I-II
I-II1
IIA
Stanford University G1 IA-IIA
EORTC
GHSG
EBVP
IF
MOPP
ABV
ABVD
VBM
Reg
1
Patients
Arm 1
Arm 2
332
205
72
STLI-splenic RT
STLI-splenic RT
STLI-splenic RT
STLI-splenic RT
EBVP x 6 + IF
MOPP/ABV x 3 +IF
ABVD x 2 + STLI – spleen
ABVD x 1 + STLI – spleen
78
STLI-splenic RT VBM x 6 + Reg
European Organization for The Research and Treatment of Cancer;
German Hodgkin’s Study Group;
epirubicin,bleomycin,vinblastine,predbisone;
involved – field irradioation;
mechlorethamine(nitrogen mustard), vincristine, procarbazine, prednisone;
doxorubicin (Adriamycin), bleomycin, vinblastine;
doxorubicin, bleomycin, vinblastine,dacarbazine;
vinblastine, bleomycin, methotrexate;
regional irradiation (involved plus adjacent lymph node chain)
– includes pathologic stage I and II patients.
Tablica 44.6-9 Poor Prognostic
Trial
EORTC H7U
EORTC H8U
Clinical
Stage
I-II
I-II
MSKCC
Milan group
GHSG HD-1
MOPP x 4 + mantle RT
I-II
IA,IB,IIA ABVD x 4 + IF
COPP/ABVD x 4 + STLI
I-II
EORTC
MSKCC
GHSG
EBVP
IF
MOPP
ABV
ABVD
VBM
Reg
RT
Arm 1
Arm 2
EBVP x 6 + IF
MOPP/ABV x 6 +IF
MOPP/ABV x 6 +IF RT
MOPP/ABV x 4 +IF RT
MOPP/ABVD x 4 + STLI
TBV x 4 + mantle RT
ABVD x 4 + STLI
40 Gy vs 20 Gy RT
European Organization for The Research and Treatment of Cancer;
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center;
German Hodgkin’s Study Group;
epirubicin,bleomycin,vinblastine,predbisone;
involved – field irradioation;
mechlorethamine(nitrogen mustard), vincristine, procarbazine, prednisone;
doxorubicin (Adriamycin), bleomycin, vinblastine;
doxorubicin, bleomycin, vinblastine,dacarbazine;
vinblastine, bleomycin, methotrexate;
regional irradiation (involved plus adjacent lymph node chain)
radiotherapy.
Leczenie H.D.-st.zaawansowane
Study
NCI, Milan
NCI,
Betheda
ECOG
CALGB
Intergroup
Canadian
Regimen
MOPP
vs
MOPP/ABVD
MOPP
vs
MOPP/CABS
BCVPP
vs
BCVPP + RRx
vs
MOPP/ABVD
MOPP
vs
ABVD
vs
MOPP/ABVD
MOPP -> ABVD
vs
MOPP/ABV
MOPP/ABV
vs
MOPP/ABVD
Survival Rates (%)
Complete
Response
Rate (%)
Relapse – Free
Failure – Free
Overall
74
50
45
64
89
91
73*
65
65*
68
84
80
92
73
72
56
54
47
72
68
67
61
49
63
80
62
61
48
61
47
75
66
82
64
57
74
83*
73
64
72
66
65
76
82
82*
85
79*
75
77*
-
89*
84
82
70
-
84
Przeżycie chorych - st I - II
Przeżycie-st. IA-IIIB
Radioterapia

w warunkach terapii megawoltowej wiązką
promieni X z przyśpieszacza liniowego lub
wiązką promieni gamma 60 Co,przy zachowanej
odległości źródło-skóra >80cm (maksymalna
kumulacyjna dawka promieniowania 44Gy (4400
radów) powinna być zastosowana w ciągu
czterech tygodni)
Techniki napromieniania

Radykalne napromienianie t.zw.pól płaszczowych
(mantle zone)
– napromienianie płaszczowe górne -pole I
(w.chł.szyjne,nadodobojczykowe,pachowe,śródpiersie)
– płaszczowe dolne ,tzw „odwrócone Y”-pola III+II
– napromienianie nadbrzusza i śledziony -pole II (region
ten+pole I-tzw rozszerzone pole płaszczowe-STNI
– napromienianie całkowite węzłów ch.-TNI (Total nodal
irradiation)-pole I+II+III
– napromienianie wyłącznie zmienionych węzłów-jako
uzupełnienie ch.t. w postaciach zaawansowanych -IF
(Involved Field)
Postępowanie terapeutyczne
radioterapia



Napromienianie techniką wielkopolową-STNI i
TNI-w st.IA, IIA, III, IIISA
Napromienianie techniką wielkopolową przy
odpowiednim zmniejszeniu dawek całkowitych
(w skojarzeniu z cht)-w st.IB, IIB
napromienianie z ograniczonych pól-IF
(utrwalenie remisji)-st.IIIB, IV
Weryfikacja skuteczności leczenia
Po 3, 6, 9 miesiącach leczenia w celu
stwierdzenia cofnięcia się wszystkich
wykazanych uprzednio nieprawidłowości
Rekomendacje sposobu postępowania w
pierwotnej oporności na leczenie i w nawrotach
chłoniaka ziarniczego
Sytuacja kliniczna
Zalecany sposób
postępowania
Nawrót po radioterapii
radykalnej
Chemioterapia konwencjonalna
Nawrót miejscowy, ograniczony,
dotyczy węzłów chłonnych;
chorzy CSI-II bez objawów
ogólnych i bez uprzednio
stosowanej radioterapii
Radioterapia ratunkowa
Pierwotna progresja ziarnicy
Oporność na leczenie
pierwszego rzutu
HDCT + ASCT
Wznowa wczesna ziarnicy
HDCT + ASCT
Wznowa późna ziarnicy
HDCT + ASCT
Polichemioterapia-inne

Stanford V
– Dox-25mg/m2 i.v.
– VBL-6mg/m2 i.v.
– NTG-6mg/m2 i.v.
– VCR-1.4mg/m2 i.v.
– Bleo-5mg/m2 i.v.
– Vep-60mg/m2 i.v.
– PDN-40mg/m2 p.o.

BEACOPP
– Bleo-10mg/m2 i.v.
– Vep-100mg/m2 i.v.
– Dox-25mg/m2 i.v.
– CPA-650mg/m2 i.v.
– VCR-1.4mg/m2 i.v.
– Proc 100mg/m2
p.o.
– PDN-40mg/m2 p.o.
Kwalifikacja do autologicznego
przeszczepienia szpiku



Oporność na leczenie
Wznowa choroby
Wysokie ryzyko nawrotu po osiągnięciu remisji
Nowe leki i immunoterapia







Winorelbina
Idarubicyna
Gemcytabina
Rituximab
Tc-anty CD30-Ber-H2
Przeciwciała antyferrytynowe
IL-2
Powikłania leczenia
1) Objawy uboczne potencjalnie zagrażające życiu
2) Wyindukowane nowotwory wtórne:ostre białaczki,
chłoniaki nieziarnicze o wysokim stopniu złośliwości,
guzy lite (najczęściej raki gruczołu piersiowego i płuc)
3) Posocznica bakteryjna po splenektomii lub
napromienianiu śledziony
Powikłania leczenia






Objawy uboczne poważne:
Uszkodzenie mięśnia sercowego po radioterapii i
antracyklinach
Zwłóknienie płuc po radioterapii i bleomycynie
Sterylizacja zarówno mężczyzn jak i kobiet
Zaburzenia wzrostu u dzieci i młodzieży
Oportunistyczne infekcje
Problemy psychologiczne
Powikłania leczenia



Objawy uboczne o mniejszym znaczeniu:
Niedoczynność tarczycy
Przejściowe i odwracalne zaburzenia
neurologiczne po napromienianiu techniką
płaszczową
Przewlekłe zaburzenia czynności limfocytów
Czynniki wpływające na wynik HDCT+ASCT
Stan choroby bezpośrednio przed HDCT+ASCT
. -CR, PR, SD, PD.
 Stwierdzenie oporności na więcej niż dwa
programy chemioterapii
 Duża masa nowotworu
 Występowanie zmian ziarniczych
pozawęzłowych
 Obecność objawów ogólnych
 Zły stan biologiczny chorego (>2 wg.ECOG)

Leczenie