Propedeutyka diagnostyki klinicznej, IV OAM

Propedeutyka diagnostyki klinicznej, IV rok OAM
Wydz. Farmaceutyczny UJCM 2011/2012
Propedeutyka diagnostyki klinicznej
Konspekty wykładów i ćwiczeń (cz.7)
Paulina Dumnicka
9. HEMOSTAZA
Nabyte skazy krwotoczne
• osoczowe
niedobory czynników krzepnięcia:
- zmniejszone wytwarzanie (choroby wątroby, niedobór / antagoniści witaminy K)
- zwiększone zużycie (DIC)
- po masywnych przetoczeniach krwi
inhibitory:
- heparyna
- produkty degradacji fibrynogenu / fibryny (zakrzepice, DIC)
- autoprzeciwciała (nabyte inhibitory czynników krzepnięcia – VIII, vWF)
•
płytkowe
małopłytkowości:
- zmniejszone wytwarzanie (choroby hematologiczne)
- zwiększone niszczenie (mechanizmy immunologiczne, TTP, HUS, DIC)
- sekwestracja (hipersplenizm)
zaburzenia czynnościowe:
- polekowe (leki przeciwpłytkowe, antybiotyki β-laktamowe, leki fibrynolityczne)
- choroby (mocznica, przewlekłe choroby wątroby, choroby układu krwiotwórczego)
•
naczyniowe
układowe zapalenia naczyń (plamica Henocha i Schönleina)
zastój żylny
nabyte zaburzenia budowy naczyń:
- nadmiar glikokortykosterydów
- niedobór witaminy C
- dysproteinemie (gammapatie mono- i poliklonalne), skrobiawica
- plamica starcza
uszkodzenie ściany naczyń:
- urazy
- promieniowanie UV
- zakażenia
- zmiany zakrzepowo-zatorowe
- stany zapalne, alergiczne
- polekowe
•
mieszane
np. w chorobach wątroby, DIC
1
Propedeutyka diagnostyki klinicznej, IV rok OAM
Wydz. Farmaceutyczny UJCM 2011/2012
Zaburzenia krzepnięcia w chorobach wątroby
- w przewlekłych chorobach wątroby: krwawienia z nosa i dziąseł, krwotoki z górnego docinka
przewodu pokarmowego, podbiegnięcia krwawe, krwotoczne miesiączki, krwiomocz
- spadek aktywności czynników krzepnięcia (szczególnie cz. V i VII) z wyjątkiem fibrynogenu,
vWF i czynnika VIII
- dodatkowo możliwy niedobór witaminy K
- możliwa małopłytkowość (hipersplenizm)
- aktywacja fibrynolizy: zmniejszenie syntezy α2-antyplazminy i PAI-1
Niedobór witaminy K
- przyczyny: brak flory bakteryjnej jelit, upośledzone wchłanianie (cholestaza, zespoły
upośledzonego wchłaniania, leki - cholestyramina)
- niedobór czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K: II, VII, IX, X oraz inhibitorów
krzepnięcia: białka C i S
- objawy: krwawienia z nosa, dziąseł, krwiomocz, wylewy podskórne, krwotoki pourazowe
ITP – immunologiczna plamica małopłytkowa
- występuje zwykle u kobiet w wieku 40-50 lat
- swoiste przeciwciała przeciw GP IIb/IIIa, Ib/IX, Ia/Iia, V i IV… klasy IgG (rzadziej IgM i IgA)
- niszczenie płytek w śledzionie (makrofagi)
- możliwe zahamowanie wytwarzania płytek w szpiku
- u niektórych pacjentów cytotoksyczne limfocyty T
- objawy skazy krwotocznej płytkowej zwykle przy liczbie płytek < 10-30 tys./µl
- rozpoznanie po wykluczeniu innych przyczyn małopłytkowości, nie jest konieczne wykazanie
przeciwciał przeciwpłytkowych
Inne małopłytkowości immunologiczne
- polekowe (heparyna, sulfonamidy, NLPZ, chinidyna, sole złota, inhibitory GP IIb/IIIa)
- poprzetoczeniowe (przeciwciała najczęściej anty-HPA-1a)
- w przebiegu zakażeń (sepsa bakteryjna)
- w przebiegu chorób autoimmunologicznych (zespół Evansa, toczeń układowy, zespół
antyfosfolipidowy)
- w chłoniakach złośliwych
- w ciąży (łagodna, w późnej ciąży, zwykle PLT>70 tys./µl)
- po allogenicznym przeszczepie szpiku
2
Propedeutyka diagnostyki klinicznej, IV rok OAM
Wydz. Farmaceutyczny UJCM 2011/2012
HIT – małopłytkowość poheparynowa
• HIT typu I – PLT zwykle >100 tys./µl
- pierwsze 2-4 dni leczenia heparyną niefrakcjonowaną
- 10-20% chorych leczonych heparyną niefrakcjonowaną
- przebieg łagodny, samoistnie ustępuje
• HIT typu II (immunologiczna, „właściwa” HIT) – PLT 30-50 tys./µl, spadek o >50% w stosunku
do wartości wyjściowych
- po 4-10 dniach stosowania heparyny niefrakcjonowanej
- 0,3-3% chorych leczonych heparyną niefrakcjonowaną
- rzadko u chorych leczonych LMWH
- leczenie heparyną powoduje powstanie neoepitopów na cząsteczce czynnika płytkowego 4
(PF4) i wytwarzanie przeciwciał przeciw PF4. Przeciwciała te powodują aktywację płytek
i zwiększenie ekspresji TF na komórkach śródbłonka, zwiększając 20-40-krotnie (wobec
populacji ogólnej) ryzyko zakrzepicy.
- zakrzepica żylna lub tętnicza u 30-75% chorych z HIT t.II
- wzrost liczby płytek po odstawieniu heparyny
Zakrzepowe mikroangiopatyczne niedokrwistości hemolityczne
• TTP – zakrzepowa plamica małopłytkowa, zespół Moschcowitza
- objawy: małopłytkowość – niedokrwistość hemolityczna – zaburzenia neurologiczne
- niedobór metaloproteazy ADAMTS-13 (wrodzony lub spowodowany autoprzeciwciałami)
- obecność „niezwykle wielkich” multimerów czynnika von Willebranda (UlvWF)
- wewnątrznaczyniowe powstawanie agregatów płytkowych (naczynia włosowate i tętniczki
mózgu, serca, nerek, trzustki, nadnerczy)
- leczenie: osocze (źródło ADAMTS-13), plazmafereza
- „nieklasyczna” TTP: po przeszczepie szpiku, w ciąży, w nowotworach, w zakażeniach HIV –
prawidłowa aktywność ADAMTS-13
• HUS – zespół hemolityczno-mocznicowy, zespół Gassera
- objawy: małopłytkowość – niedokrwistość hemolityczna – ostra niewydolność nerek
- najczęściej (90-95%) spowodowany zakażeniem enterokrwotocznym szczepem E. coli lub
Schigella
- uszkodzenie śródbłonka naczyń nerkowych  autoprzeciwciała  lokalne uwolnienie
UlvWF  agregaty płytkowe w naczyniach kłębuszków nerkowych
• stan przedrzucawkowy / rzucawka, zespół HELLP
• DIC – rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe
Plamica Henocha i Schönleina
- pokrzywka, plamica uniesiona na kończynach dolnych i pośladkach
- ból stawów kolanowych i skokowych
- ból brzucha po posiłku, krwista biegunka
- krwiomocz
- krwioplucie
- ból głowy, drgawki
- zwykle występuje 1-2 tygodnie po wirusowej infekcji dróg oddechowych, częściej u dzieci
- obecność w ścianie małych naczyń i okołonaczyniowo złogów zawierających IgA i kompleksy
immunologiczne z IgA (immunofluorescencja bezpośrednia)
3
Propedeutyka diagnostyki klinicznej, IV rok OAM
Wydz. Farmaceutyczny UJCM 2011/2012
Trombofilia
wykrywalna w badaniach laboratoryjnych przewaga czynników prozakrzepowych nad inhibitorami
krzepnięcia i czynnikami fibrynolitycznymi (nadkrzepliwość); wrodzona lub nabyta skłonność do
zakrzepicy żylnej (i tętniczej)
Czynniki ryzyka zakrzepicy
• zabiegi chirurgiczne
• urazy
• unieruchomienie powyżej 3 dni
• nowotwory złośliwe
• wiek powyżej 40 (50) lat
• ciąża i połóg
• antykoncepcja, HTZ
• ciężka niewydolność serca, niewydolność oddechowa
• otyłość
• palenie tytoniu
• żylaki kończyn dolnych
• trombofilia
Trombofilia (czynniki wrodzone i nabyte):
• niedobory inhibitorów układu krzepnięcia:
- niedobór białka C
- niedobór białka S
- niedobór antytrombiny
• oporność na aktywowane białko C (APC-resistance): czynnik V Leiden
• allel 20210A genu protrombiny
• zespół antyfosfolipidowy
• nadmiar czynników krzepnięcia (VIII)
• dysfibrynogenemie
• (hiperhomocysteinemia )
Wskazania do diagnostyki w kierunku trombofilii:
• zakrzepica bez uchwytnej przyczyny u osoby poniżej 50 r.ż.
• nawracająca zakrzepica
• zakrzepica u osoby z dodatnim wywiadem rodzinnym
• zakrzepica o nietypowej lokalizacji
• zakrzepica w ciąży lub u kobiety stosującej doustną antykoncepcję
• powtarzające się niepowodzenia położnicze (II i III trymestr)
Wskazania kontrowersyjne:
• zdiagnozowana trombofilia u krewnych I stopnia – przed zajściem w ciążę, przed
rozpoczęciem hormonalnej antykoncepcji lub w związku z innymi ryzykownymi sytuacjami
• zakrzepica tętnicza u osób poniżej 50 r.ż. bez czynników ryzyka chorób sercowonaczyniowych
4
Propedeutyka diagnostyki klinicznej, IV rok OAM
Wydz. Farmaceutyczny UJCM 2011/2012
Najczęściej wykonywane oznaczenia:
• aktywność białka C
• stężenie wolnego białka S, aktywność białka S
• aktywność antytrombiny (AT)
• oporność na aktywowane białko C (aPTT w obecności i bez aktywowanego białka C)
• czynnik V Leiden (mutacja genu łańcucha ciężkiego czynnika V; FV:Q506)
• mutacja G20210A genu protrombiny
• obecność antykoagulantu toczniowego i przeciwciał antyfosfolipidowych
•
•
aktywność czynnika VIII (FVIII:C)
stężenie homocysteiny, mutacja C677T genu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej
(MTHFR)
Leczenie acenokumarolem lub warfaryną powoduje obniżenie aktywności białek C i S oraz
poziomu wolnego białka S, może powodować wzrost aktywności antytrombiny, interferuje też
w oznaczaniu antykoagulantu toczniowego. Leczenie heparyną powoduje obniżenie aktywności
antytrombiny i interferuje w oznaczeniach antykoagulantu toczniowego. Oznaczeń w kierunku
trombofilii (z wyłączeniem testów genetycznych) nie należy wykonywać w czasie trwania epizodu
zakrzepowo-zatorowego (najlepiej odczekać 8-12 tygodni). Stężenie i aktywność niektórych
czynników krzepnięcia i inhibitorów zmieniają się w czasie reakcji zapalnej oraz w ciąży, u dzieci
(zwłaszcza noworodków) mogą być niższe niż u dorosłych.
Zespół antyfosfolipidowy (APS)
zespół autoimmunologiczny, często współistniejący z toczniem trzewnym (pierwotny / wtórny APS)
Kryteria rozpoznania APS (Sydney, 2006):
kliniczne
• ≥1 epizod zakrzepicy żylnej lub tętniczej
• powikłania położnicze:
- ≥1 poronienie prawidłowego morfologicznie płodu w lub po 10. tygodniu ciąży
- ≥1 poród przedwczesny prawidłowego morfologicznie noworodka przed 34. tygodniem
ciąży z powodu rzucawki / ciężkiego stanu przedrzucawkowego lub niewydolności łożyska
- ≥3 poronienia przed 10. tygodniem ciąży po wykluczeniu anatomicznych i hormonalnych
nieprawidłowości u matki oraz nieprawidłowości chromosomalnych u obojga rodziców
laboratoryjne (co najmniej dwa oznaczenia w odstępie >12 tygodni):
• przeciwciała antykardiolipinowe obecne w mianie >99 percentyla dla zdrowej populacji
• przeciwciała przeciw β2-glikoproteinie I w mianie >99 percentyla dla zdrowej populacji
• antykoagulant toczniowy (LA)
APS rozpoznajemy u pacjenta, jeśli spełnione jest przynajmniej jedno kryterium kliniczne
i przynajmniej jedno laboratoryjne.
Wykrywanie antykoagulantu toczniowego (Pengo V. i wsp.: J. Thromb. Haemost. 2009; 7: 1737–40)
powinno dotyczyć pacjentów
- z wysokim prawdopodobieństwem rozpoznania APS (mała swoistość testów)
- z niewyjaśnionym przedłużeniem aPTT
• Wskazania słabe:
- zakrzepica żylna / tętnicza w starszym wieku
5
Propedeutyka diagnostyki klinicznej, IV rok OAM
Wydz. Farmaceutyczny UJCM 2011/2012
•
Wskazania „umiarkowane”:
- przedłużony aPTT u bezobjawowego pacjenta
- nawracające wczesne utraty ciąży
- zakrzepica żylna o wyjaśnionej przyczynie u młodej osoby
• Wskazania silne:
- niewyjaśniona zakrzepica żylna lub tętnicza u osoby <50 r.ż.
- zakrzepica o nietypowej lokalizacji
- późna utrata ciąży
- zakrzepica lub utrata ciąży u osób z chorobami autoimmunologicznymi (SLE, RZS,
autoimmunologiczna niedokrwistość lub małopłytkowość)
Procedura:
1.  dRVVT (czas z jadem żmii Russela) lub APTT wrażliwy na LA
2.  dRVVT lub APTT po zmieszaniu osocza pacjenta z pulowanym osoczem zdrowym (1:1)
3. normalizacja dRVVT lub APTT po dodaniu nadmiaru fosfolipidów
Monitorowanie leczenia przeciwzakrzepowego
Leki przeciwzakrzepowe:
• antagoniści witaminy K (acenokumarol, warfaryna)
• heparyny (niefrakcjonowana - UFH, drobnocząsteczkowa - LMWH)
• heparynoidy (fondaparynuks, danaparoid)
• doustne bezpośrednie inhibitory czynnika Xa (apiksaban, rywaroksaban)
• hirudyny (lepirudyna, desirudyna, biwalirudyna), argatroban
• doustne bezpośrednie inhibitory trombiny (dabigatran, ksymelagatran)
Antagoniści witaminy K
- monitorowanie za pomocą czasu protrombinowego, wyrażonego jako międzynarodowy
znormalizowany współczynnik (INR)
- w większości wskazań INR powinien wynosić 2,0-3,0
- dostępne aparaty do kontroli PT w warunkach domowych
Heparyna niefrakcjonowana
- monitorowanie za pomocą aPTT
- popularnie: aPTT powinno wynosić 1,5-2,5 średniego prawidłowego aPTT (dawki lecznicze)
- właściwie: laboratorium powinno wyznaczyć zakres aPTT odpowiadający terapeutycznym
stężeniom heparyny (0,2-0,4 U/ml)
- inne możliwe badania: test neutralizacji siarczanem protaminy, aktywność anty-Xa
Heparyny drobnocząsteczkowe, heparynoidy, bezpośrednie inhibitory FXa
- monitorowanie jest wskazane w szczególnych sytuacjach (podejrzenie zatrucia, brak
skuteczności, w niewydolności nerek, w ciąży…)
- monitorowanie za pomocą oznaczenia aktywności anty-Xa
- odczynnik zawiera nadmiar czynnika Xa oraz substrat chromogenny wrażliwy na Xa
- oznaczenie wymaga wyznaczenia krzywej standardowej osobnej dla każdego leku (UFH,
poszczególne preparaty LMWH, fondaparinuks, danaparoid, bezpośrednie inhibitory FXa)
6
Propedeutyka diagnostyki klinicznej, IV rok OAM
Wydz. Farmaceutyczny UJCM 2011/2012
Bezpośrednie inhibitory trombiny
- stosuje się stałe dawki leków, odpowiednio zmniejszane u pacjentów z obniżoną filtracją
kłębuszkową (leki wydalane głównie przez nerki)
- monitorowanie w szczególnych sytuacjach (ryzyko zatrucia)
- monitorowanie najczęściej za pomocą ekarynowego czasu krzepnięcia (ECT; ekaryna jest
metaloproteazą aktywującą protrombinę do meizotrombiny – aktywnego metabolitu
wrażliwego na działanie hirudyn i dabigatranu, ale nie heparyny)
7