1 Zakażenia u chorych po przeszczepieniu narządu Magdalena
advertisement
Zakażenia u chorych po przeszczepieniu narządu Magdalena Durlik Zakażenia należą do najczęstszych powikłań u biorców przeszczepów narządowych i komórek krwiotwórczych. O rozwoju infekcji decydują wirulencja drobnoustroju z jednej strony i podatność gospodarza – z drugiej. Ekspozycja na mikroorganizmy może być środowiskowa lub endogenna. Na upośledzoną odpowiedź układu immunologicznego składa się wiele czynników, w tym: stosowanie leków immunosupresyjnych, integralność barier (tj. skóry i błon śluzowych), współistnienie innych chorób, neutropenia, limfopenia, zaburzenia metaboliczne (cukrzyca, mocznica), niedożywienie. Zakażenia u biorców przeszczepów cechują się zmniejszoną odpowiedzią zapalną, skąpo objawowym przebiegiem klinicznym, szybkim zajęciem narządów i tkanek, występowaniem nadkażeń albo nawrotów oraz uogólnianiem się choroby a także częstym przechodzeniem w stan przewlekły. Nierzadko, częściej niż u osób immunokompetentnych, dochodzi do zakażenia mieszaną florą obejmującą dwa lub więcej drobnoustrojów. Taki przebieg kliniczny nakazuje szybką diagnostykę i intensywne leczenie. Terapię zakażeń należy wdrożyć jak najszybciej, stąd jest to najczęściej leczenie empiryczne, modyfikację przeprowadza się po uzyskaniu wyników badań mikrobiologicznych. W ciężkich i średnio ciężkich infekcjach należy zredukować immunosupresję. W celu zmniejszenia ryzyka zakażeń powszechnie stosuje się różne metody profilaktyki farmakologicznej lub immunizację czynną bądź bierną. Profilaktyka może dotyczyć wszystkich chorych (uniwersalna) — o ile ryzyko zakażeń jest duże, a przyjmowane leki są mało toksyczne, bądź też tylko grupy zagrożonej dużym ryzykiem, ustalonej na podstawie oceny epidemiologicznej lub laboratoryjnej (profilaktyka wybiórcza, leczenie wyprzedzające- preemptive therapy). Ogólna charakterystyka zakażeń po przeszczepieniu narządów Można wyróżnić trzy główne przedziały czasowe występowania zakażeń po transplantacji: pierwszy miesiąc po przeszczepieniu; przez okres 2-6 miesięcy po przeszczepieniu; okres późny — po upływie 6 miesięcy od przeszczepienia. Do większości zakażeń dochodzi w ciągu pierwszych 4-6 mies. po przeszczepieniu. W pierwszym miesiącu po przeszczepieniu występują 1 głównie bakteryjne zakażenia pooperacyjne, rzadziej zakażenia grzybicze związane z długotrwałym leczeniem zakażeń bakteryjnych lub powikłaniami chirurgicznymi. Postać kliniczna jest zróżnicowana: może to być zakażenie samej rany, jak również głębokie zakażenie przeszczepionego narządu, zapalenie płuc, zakażenie układu moczowego, zapalenie dróg żółciowych oraz sepsa. W okresie od 2. do 6. miesiąca po przeszczepieniu występują zakażenia oportunistyczne, czyli drobnoustrojami powszechnymi w środowisku, ale chorobotwórczymi tylko dla osób z obniżoną odpornością lub patogenami, które u osób immunokompetentnych wywołują łagodne infekcje, a u biorców – inwazyjne choroby o ciężkim przebiegu. Rozwój zakażenia zależy od stopnia upośledzenia odpowiedzi immunologicznej. Zakażenia oportunistyczne wywoływane są przez: CMV, herpeswirus 6 (human Herpes virus 6 — HHV-6), EBV, HVC, HVB, HIV, zakażenia grzybicze — Candida, Aspergillus, Cryptococcus i Pneumocystis ijroveci jak również rzadko przez Nocardia, Listeria, Legionella i Toxoplasma gondii. Po upływie 6 miesięcy od przeszczepienia występują takie zakażenia, jak w ogólnej populacji jednak stosowana immunosupresji sprzyja replikacji wirusów, które z czasem wywołują uszkodzenia narządowe i nowotwory. W etiologii późnych powikłań po przeszczepieniu, zależnych bezpośrednio od immunosupresji, występują te same drobnoustroje, co w populacji pozostałych chorych (aczkolwiek przebieg zakażeń jest cięższy i rokowanie gorsze); izoluje się również drobnoustroje oportunistyczne, zarówno bakteryjne, jak i grzybicze, charakterystyczne dla zakażeń u chorych z zaburzeniami odporności. Częściej występują zakażenia wywołane przez paciorkowce z grupy Streptococcus viridans, dwoinki zapalenia płuc oraz szczepy oporne na penicylinę. W przebiegu zakażeń OUN izoluje się Listeria monocytogenes i Nocardia spp. z układu oddechowego i OUN oraz stwierdza zakażenia wirusowe dróg oddechowych (np. wirusami grypy, paragrypy, RSV (respiratory syncytial virus) i zakażenia układu moczowego. Taki profil zakażeń obserwuje się u 80% biorców. Ryzyko infekcji oportunistycznych zwiększa się u biorców z częstymi epizodami ostrego odrzucania lub odrzucania przewlekłego i zwiększoną immunosupresją podstawową; jako przyczynę zakażenia należy wymienić: Pneumocystis, Listeria, Nocardia, Aspergillus, Cryptococcus. Dotyczy to około 10% chorych po przeszczepieniu narządu. Zakażenia wirusowe po przeszczepieniu narządów unaczynionych Zakażenia wirusowe należą do najczęstszych powikłań u biorców przeszczepów narządowych. Leki immunosupresyjne stosowane w zapobiegania i leczenia 2 procesu odrzucania blokują najważniejszy etap obrony przeciwwirusowej, jakim jest odpowiedź cytotoksycznych limfocytów T zależna od układu HLA. Sprzyja to reaktywacji zakażeń utajonych, wzmożonej replikacji wirusów i uogólnianiu się zakażenia, a także zaostrza przebieg kliniczny. Źródłem zakażenia wirusowego może być środowisko szpitalne lub domowe, przeszczepiony narząd lub wirusy znajdujące się w organizmie biorcy w stanie latencji. Ocena stanu wirusologicznego potencjalnego biorcy obejmuje diagnostykę serologiczną w kierunku: HIV, CMV, EBV, HCV, HBV (HBsAg, anty-HBs, anty-HBc). W przypadku chorego, u którego wynik badania serologicznego jest ujemny, można rozważyć zastosowanie szczepionek: MMR (odra, świnka, różyczka) oraz przeciwko poliomyelitis, HBV, grypie, ospie wietrznej. Zakażenie wirusowe może być przeniesione od dawcy do biorcy wraz z przeszczepionym narządem. U potencjalnego dawcy przeszczepu przeprowadzana jest diagnostyka serologiczną w kierunku: HIV, HBV (HBsAg i anty-HBc), HCV, CMV, EBV. W żadnym razie nie należy pobierać narządów od chorego zakażonego HIV. W Polsce nie pobiera się także narządów od dawcy z dodatnim wynikiem testu na HBsAg. W szczególnych sytuacjach dopuszczalne jest pobranie narządów, zwłaszcza nerek lub serca, od dawców zakażonych HCV lub z obecnymi przeciwciałami anty-HBc. Zakażenia CMV oraz EBV nie dyskwalifikują ani dawcy ani biorcy jednakże wskazane jest monitorowanie wirusologiczne biorcy. W razie stosowania szczepień po transplantacji (przeciwko WZW typu B, grypie) należy pamiętać, że na skutek osłabionej odpowiedzi komórkowej i humoralnej u biorców nie zawsze dochodzi do wytworzenia odporności. Podejmuje się próby częstszego stosowania większych dawek szczepionki. Szczepienie można rozpocząć po 6 miesiącach od transplantacji, wówczas bowiem podstawowa immunosupresja jest zredukowana i istnieje większa szansa na skuteczną immunizację. Wyjątek stanowi szczepienie przeciwko grypie, które należy przeprowadzić po upływie jednego miesiąca po transplantacji. Do wirusów wywołujących zakażenia u biorców przeszczepów należą: wirusy Herpes: Herpes simplex (HSV-1, HSV-2), Varicella zoster, CMV, EBV, HHV-6, HHV-7, HHV-8; wirusy zapalenia wątroby: A, B, C, D, E; 3 enterowirusy (Coxsackie), adenowirusy, rotawirusy; wirusy oddechowe: grypy, paragrypy, RSV; retrowirusy: HIV, ludzki wirus T-limfotropowy (human T-lymphotropic virus — HTLV-1, -2); papowawirusy: wirus brodawczaka ludzkiego (human papillomauirus — HPV), Polyoma JC, Polyoma BK; parwowirusy: B19; koronawirusy: wirus SARS (severe acute respiratory syndrome); wirus Zachodniego Nilu (West Nile Virus). Zakażenia wirusowe odgrywają szczególną rolę, gdyż nie tylko bezpośrednio oddziałują na biorców przeszczepów i wywołują wiele różnych chorób (zapalenie: płuc, wątroby, okrężnicy, opon mózgowych itd.), ale też pośrednio wpływają na przeżycie biorców i samych przeszczepów, wywierając efekt immunomodulacyjny, który zwiększa ryzyko zakażeń oportunistycznych (Pneumocystis, Listeria, Toxoplasma, Aspergillus). Ponadto wirusy biorą udział w onkogenezie oraz w i przewlekłym uszkodzenia przeszczepu. Zakażenie wirusem cytomegalii Wirus cytomegalii należy do rodziny Herpesuiridae, pod-rodziny Betaherpesuiridae. Do pierwotnego zakażenia dochodzi w dzieciństwie. Około 80% dorosłych jest nosicielami CMV. Po pierwotnym zakażeniu wirus pozostaje w formie utajonej w monocytach i makrofagach gospodarza. Wirus może ulec transmisji z przeszczepionym narządem lub przetaczaną krwią. Na skutek leczenia immunosupresyjnego po transplantacji dochodzi do reaktywacji i namnażania CMV u około 60—90% biorców. Odróżnia się postać pierwotną i wtórną zakażenia CMV. Postać pierwotna to zakażenie wirusem dawcy u biorcy, u którego wynik badania serologicznego był ujemny, natomiast wtórna - to reaktywacja CMV u biorcy z dodatnim wynikiem badania serologicznego lub nadkażenie pochodzącym od dawcy szczepem CMV. Choroba CMV (objawy kliniczne replikacji wirusa) występuje u 8% biorców nerki, 29% – wątroby, 25% – serca, 50% – trzustki, 22% – jelita cienkiego i 39% biorców płuco-serca. Największe ryzyko wystąpienia choroby obserwuje się w przebiegu pierwotnej infekcji CMV. Zakażenie rozwija się najczęściej w ciągu 1-4 miesięcy po przeszczepieniu, jeśli pacjent nie otrzymuje profilaktyki anty-CMV. Częstość zakażeń zależy od stanu serologicznego dawcy i biorcy, doboru w zakresie HLA, stosowanej immunosupresji, rodzaju przeszczepionego 4 narządu, rozwoju procesu odrzucania, zakażenia i odpowiedzi zapalnej (stymulacja TNF-α i innych cytokin prozapalnych). Spośród leków immunosupresyjnych najsilniejszy wpływ na reaktywację CMV ma globulina antytymocytarna. Narządy przeszczepione są bardziej wrażliwe na działanie CMV niż narządy własne biorcy, dlatego obserwuje się stany zapalne w przeszczepionej wątrobie, płucach, sercu, trzustce. Uważa się, że CMV uszkadza przeszczep. Proces ostrego odrzucania i zakażenie CMV wzajemnie na siebie oddziałują. Zakażenie CMV może przebiegać bezobjawowo lub jako zespół objawów klinicznych (tzw. choroba CMV) o różnym nasileniu. Choroba CMV przyjmuje postać wiremiczną, czyli zespołu CMV (gorączka, bóle mięśni i stawów, osłabienie, leukopenia, małopłytkowość), lub postać inwazyjną, obejmującą różne układy i narządy: zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego (przełyku, żołądka, jelita cienkiego, grubego) z takimi objawami, jak: dysfagia, nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka, krwawienie, przedziurawienia; zapalenie wątroby - najczęstsza postać u biorców przeszczepu wątroby — z umiarkowanym wzrostem aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP) i fosfatazy zasadowej (alkaline phosphatase — ALP), po upływie 2—4 dni również aminotransferazy alaninowej (alaninę aminotransferase - ALT) i asparaginianowej (aspartate aminotransferase - AST), z niewielkim zwiększeniem stężenia bilirubiny; zapalenie trzustki; śródmiąższowe zapalenie płuc (gorączka, duszność, suchy kaszel, hipoksemia, zmiany śródmiąższowe w obrazie radiologicznym); zapalenie mięśnia sercowego; zapalenie mózgu; zapalenie siatkówki (>6 mies. po przeszczepieniu). Najczęściej występuje zespół CMV, a z postaci narządowych częsta jest postać brzuszna, którą należy różnicować z zatruciem pokarmowym, niepożądanymi działaniami leków (zwłaszcza mykofenolanu mofetylu), chorobą wrzodową. Najgroźniejszy przebieg ma śródmiąższowe zapalenie płuc. Rozpoznanie choroby CMV opiera się na stwierdzeniu objawów klinicznych oraz wykryciu obecności wirusa w narządzie lub wiremii. Zalecanymi metodami diagnostyki i monitorowania wiremii CMV są: oznaczenie antygenemii pp65 lub wykrycie DNA CMV metodą PCR (PCR ilościowy pozwala na monitorowanie leczenia). Oznaczanie przeciwciał 5 anty-CMV wykorzystuje się jedynie do określenia wyjściowego statusu serologicznego dawcy i biorcy. Ze względu na stosowane leczenie immunosupresyjne biorcy mogą nie wytwarzać immunoglobulin w klasie IgM lub proces jest opóźniony, a po ich wytworzeniu czas utrzymywania się przeciwciał IgM jest długi, co utrudnia różnicowanie infekcji aktualnej z przebytą. W terapii choroby CMV lekiem z wyboru jest analog nukleozydowy – gancyklowir. Wskazane jest monitorowanie poziomu wiremii raz w tygodniu i leczenie do zahamowania replikacji CMV i uzyskania dwóch ujemnych wyników. W ciężkich postaciach do gancyklowiru dodaje się hiperimmunoglobulinę anty-CMV lub poliwalentną IgG. W celu zmniejszenia replikacji CMV wskazana jest redukcja leków (dawek) immunosupresyjnych. W przypadkach z leukopenią podaje się czynniki wzrostu granulocytów (G-CSF), należy również intensywnie leczyć nadkażenia bakteryjne i grzybicze. W przypadku oporności CMV na gancyklowir polecany jest foskarnet. Mechanizmy udziału zakażenia CMV w patogenezie przewlekłego odrzucania nie są w pełni poznane. Wirus ten zakaża śródbłonek naczyń i komórki mięśni gładkich, inicjując proces przewlekłego zapalenia. Opisano związek zakażenia CMV u ludzi z przewlekłą nefropatią przeszczepu, zespołem zanikania kanalików żółciowych po transplantacji wątroby, przewlekłym zapaleniem przeszczepu trzustki, waskulopatią przeszczepu serca oraz zarostowym zapaleniem oskrzelików (bronchiolitis obliterans - BOS) u biorców płuca. Efekt immunosupresyjny CMV przejawia się zwiększeniem ryzyka zakażeń grzybiczych, Pnemocystis, a także innymi wirusami. Wirus cytomegalii może być również czynnikiem patogenetycznym mikroangiopatii zakrzepowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego u biorców przeszczepu nerkowego. Jego działanie pośrednie obejmuje także zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe, cukrzycę potransplantacyjną i rozwój potransplantacyjnej choroby limfoproliferacyjnej (posttransplant lymphoproliferative disease — PTLD). Należy podkreślić, że skutki zakażenia CMV nie są związane z wielkością wiremii (która często jest niewielka lub niewykrywalna w osoczu), replikacja zaś zachodzi na poziomie tkanek, wywołując przewlekły stan zapalny. Należy podkreślić, że efekty pośrednie zakażenia CMV nie są związane z wielkością wiremii (która często jest niewielka lub niewykrywalna w osoczu), replikacja zaś zachodzi na poziomie tkanek, wywołując przewlekły stan zapalny. Profilaktyka anty-CMV ma na celu obniżenie częstości zakażenia i reaktywacji, zapobieganie objawom klinicznym. Niedostępna jest szczepionka przeciw wirusowi CMV. Najczęściej stosowana jest profilaktyka farmakologiczna. Może ona być uniwersalna, dotycząca wszystkich biorców, albo wybiórcza (nazywana leczeniem wyprzedzającym tzw. 6 „preemptive therapy”) oparta o monitorowanie replikacji CMV. Podkreśla się, że obie metody są porównywalnie skuteczne w zapobieganiu chorobie CMV, natomiast profilaktyka uniwersalna zapobiega wielu efektom pośrednim zakażenia CMV, wpływając korzystnie na przeżywalność pacjenta i przeszczepu. Leczenie wyprzedzające zapobiega natomiast później infekcji CMV. Z leków przeciwwirusowych zastosowanie znalazły: gancyklowir (postać iv), i walgancyklowir (postać doustna) Pacjenci wysokiego ryzyka Dawca+/Biorca- zawsze powinni otrzymać profilaktykę uniwersalną, należy ją włączyć w ciągu 10 dni po transplantacji. Czas podawania profilaktyki powinien być w przedziale od 3 do 6 miesięcy. Decyzja o stosowaniu terapii 3 miesięcznej versus 6-miesięcznej jest indywidualizowana w zależności od wielkości immunosupresji i stosowania indukcji przeciwciałami antylimfocytarnymi. Minimum 6- miesięczna profilaktyka jest zaleca u biorców płuca i jelita cienkiego (stosowana nawet 12 miesięcy). Najczęściej zalecanym lekiem u biorców przeszczepów narządowych jest walgancyklowir; można także we wczesnym okresie pooperacyjnym stosować gancyklowir iv. Biorcy serca, płuca lub jelita cienkiego mogą wymagać skojarzonego stosowania leku przeciwwirusowego i immunoglobuliny anty-CMV. U biorców seropozytywnych nerki, trzustki, wątroby i serca, bez względu na status serologiczny dawcy zaleca się trzymiesięczną profilaktykę lekiem przeciwwirusowym. U biorców płuca i jelita cienkiego oraz indukowanym przeciwciałami antylimfocytarnymi - można zastosować ten sposób postępowania w przedziale od trzech do sześciu 6 miesięcy. Biorcy seronegatywni otrzymujący seronegatywny narząd to grupa niskiego ryzyka choroby CMV. Masywne przetoczenia krwi zwiększają to ryzyko, dlatego też zaleca się CMV negatywne produkty krwi lub pozbawione leukocytów. Jeśli doszło do przetoczeń wielu jednostek krwi - można rozważyć profilaktykę przeciwwirusową. W przypadku wyboru zamiast profilaktyki uniwersalnej metody leczenia wyprzedzającego zaleca się u biorców nerki, trzustki, wątroby serca monitorowanie CMV PCR lub antygenemii raz w tygodniu przez 3 miesiące po transplantacji. Po stwierdzeniu wiremii należy włączyć terapeutyczną dawkę walgancyklowiru (2x900 mg/d) lub gancyklowiru iv i kontynuować terapię do uzyskania przynajmniej jednego, lub dwóch ujemnych wyników wiremii. W związku z zalecaną przez ekspertów profilaktyką anty-CMV modyfikacji uległ naturalny przebieg choroby. Obecnie rozpoznajemy późną chorobą CMV, rozwijającą się po zaprzestaniu profilaktyki, zwłaszcza u biorców seronegatywnych otrzymujących zakażony 7 narząd. Zapobieganie później infekcji CMV może polegać na przedłużeniu profilaktyki lub monitorowaniu wiremii i leczeniu wyprzedzającym. Zakażenie wirusem opryszczki zwykłej Infekcja wirusem opryszczki zwykłej (Herpes simplex virus - HSV) najczęściej jest reaktywacją zakażenia latentnego. Zakażenie pierwotne następuje drogą bezpośredniego kontaktu lub zostaje przeniesione wraz z przeszczepianym narządem. Wirus w formie latentnej pozostaje w czuciowych zwojach nerwowych. Reaktywacja zakażenia HSV w postaci zmian pęcherzykowych i wrzodziejących na skórze i błonach śluzowych jamy ustnej lub narządów płciowych występuje u około 1/3 dorosłych i 8% dzieci, najczęściej w ciągu pierwszego miesiąca po transplantacji. Wirus opryszczki może także powodować zapalenie spojówek i rogówki oka, przełyku, płuc, wątroby i mózgu, a także zmiany uogólnione. Większość przypadków zakażenia HSV przebiega łagodnie, ale opisuje się bolesne owrzodzenia jamy ustnej z wtórnym nadkażeniem grzybiczym lub bakteryjnym. Lekiem z wyboru jest acyklowir, stosowany również w profilaktyce zakażenia HSV przez pierwsze 3— 6 miesięcy po transplantacji. Jeżeli biorca otrzymuje walgancyklowir, to jest on skuteczny w profilaktyce zarówno CMV jak i HSV a także całej grupy wirusów Herpes. Zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) Przeciwciała anty-VZV (Varicella-zoster virus) są wykrywane u około 90% dorosłych biorców. Reaktywacja VZV po transplantacji powoduje wystąpienie półpaśca. U biorcy seronegatywnego pierwotna infekcja VZV rozwija się w postaci ospy wietrznej. Półpasiec występuje w czasie 6 miesięcy po transplantacji u 5-13% dorosłych biorców. Leczeniem z wyboru jest acyklowir, który należy podawać przez 10-14 dni Zakażenie wirusem Epsteina-Barr (EBV) Do zakażenia dochodzi w dzieciństwie, w większości przypadków jest bezobjawowe, u części osób przebiega jako mononukleoza zakaźna. Około 90% osób dorosłych ma w surowicy przeciwciała anty-EBV. Zakażenie utrzymuje się w limfocytach B w formie utajonej. Do transmisji EBV dochodzi z przeszczepionym narządem – w przypadku seronegatywnego 8 biorcy rozwija się pierwotna infekcja EBV. Kliniczna postać niepowikłanego zakażenia EBV to zespół mononukleozy (gorączka, bóle mięśni, gardła, głowy, powiększone szyjne węzły chłonne). Zakażenie EBV jest odpowiedzialne za rozwój potransplantacyjnej choroby limfoproliferacyjnej (post-transplant lymphoproliferative disease – PTLD). PTLD częściej występuje u dzieci niż u dorosłych, zwykle w pierwszym roku po transplantacji. Replikację EBV stwierdza się u 20-30% biorców przeszczepów. W diagnostyce zakażenia EBV stosuje się testy serologiczne – oznaczanie przeciwciał przeciw antygenowi kapsydowemu w klasie IgG i IgM, antygenowi wczesnemu EA w klasie IgM i jądrowemu EBNA lub metodę biologii molekularnej (DNA EBV metodą PCR). W hamowaniu replikacji EBV skuteczne są acyklowir i gancyklowir. Komórki zakażone EBV są wrażliwe na leki przeciwwirusowe tylko w fazie lityczno-replikacyjnej; w fazie onkogenno-latentnej cyklu EBV leki te nie działają. Wysoki poziom replikacji EBV w PBL (peripheral blood lymphocytes) wyprzedza rozwój PTLD, dlatego w grupach biorców dużego ryzyka zalecane jest monitorowanie wiremii i wybiórcze leczenie profilaktyczne (preemptive) gancyklowirem lub acyklowirem. Narastanie wiremii EBV jest wskazaniem do redukcji immunosupresji (o 50%). Leczenie przeciwwirusowe bez ograniczenia immunosupresji nie jest skuteczne w zapobieganiu i leczeniu PTLD. Zakażenie wirusem mięsaka Kaposiego Częstość zakażenia HHV-8 w różnych populacjach wynosi 1-8%, w naszej szerokości geograficznej dotyczy około 1% populacji. Po transplantacji, pod wpływem leczenia immunosupresyjnego, możliwa jest reaktywacja zakażenia latentnego. U około 1-2% biorców dochodzi do transmisji zakażenia HHV-8 z przeszczepionym narządem. U biorców przeszczepu wirus ten jest odpowiedzialny za rozwój nowotworu – mięsaka Kaposiego. W diagnostyce wirusologicznej zakażenia HHV-8 stosuje się badania serologiczne (ELISA, IF) i/lub oznaczanie DNA HHV-8 metodą PCR. Nie ma skutecznego leku hamującego replikację HHV-8. Podejmowane są próby stosowania gancyklowiru, cydofowiru i foskarnetu. Najważniejszym postępowaniem w hamowaniu replikacji HHV8 i leczeniu mięsaka Kaposiego jest redukcja immunosupresji. Zaleca się zamianę dotychczasowych leków immunosupresyjnych na inhibitory mTOR (syrolimus, ewerolimus), które obok działania immunosupresyjnego maja udowodnione działanie przeciwnowotworowe. 9 Zakażenie wirusem Polyoma BK Wirusy Polyoma (BK – związany ze zmianami w nerkach i JC – wywołujący postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię) należą do rodziny Papovaviridae. Do pierwotnego zakażenia BKV dochodzi w dzieciństwie – drogą oddechową, przebieg jest bezobjawowy. U 60-80% osób dorosłych stwierdza się swoiste przeciwciała. Wirus pozostaje w formie latentnej w komórkach nabłonka dróg moczowych. Pod wpływem immunosupresji dochodzi do jego reaktywacji i replikacji BKV w nabłonku, co można potwierdzić, stwierdzając wirurię. Bezobjawowa wiruria występuje u 60% biorców nerki i 50% biorców szpiku. Część pacjentów rozwija wiremię, która koreluje z rozwojem śródmiąższowego zapalenia nerki przeszczepionej (nefropatia BK), które prawie w 50% prowadzi do niewydolności przeszczepu. Częstość występowania nefropatii BK u pacjentów po transplantacji nerki jest oceniana na 5-10%. Nie ma jednoznacznych dowodów na to, że wirus może powodować podobną patologię we własnych nerkach u chorych z obniżoną odpornością. Najważniejszym czynnikiem ryzyka jest intensywna immunosupresja, a szczególnie stosowanie takrolimusu i mykofenolanu mofetylu (MMF). Jedynym objawem nefropatii BK jest pogorszenie czynności przeszczepu. Rozpoznanie nefropatii oparte jest na obrazie histopatologicznym i potwierdzeniu antygenów wirusa w badaniu immunohistochemicznym (wykorzystuje się przeciwciała przeciwko homologicznemu wirusowi małpiemu SV40). Obraz morfologiczny należy różnicować z procesem ostrego odrzucania. Błędne rozpoznanie odrzucania przeszczepu może być powodem zwiększenia dawek leków immunosupresyjnych, co może prowadzić do nasilenia objawów choroby i niewydolności nerki przeszczepionej. Nie leczona nefropatia BK prowadzi do utraty przeszczepu w 50% przypadków. Podstawowy schemat diagnostyki w kierunku zakażenia BKV obejmuje badanie moczu na obecność tzw. decoy cells, czyli złuszczonych komórek nabłonkowych zakażonych wirusem, badanie obecności wirusa we krwi i moczu immunohistochemiczne w kierunku metodą ilościowego PCR oraz barwienie obecności antygenu wirusa w tkance nerki przeszczepionej. W aktualnych schematach wczesnego wykrywania nefropatii BK zaleca się okresowe badanie moczu w kierunku DNA BKV metodą ilościowego PCR przez 1-2 lat po przeszczepieniu. Żaden dostępny lek przeciwwirusowy nie jest skuteczny in vivo wobec wirusa Polyoma BK. Jedyną formą leczenia o udokumentowanej efektywności jest redukcja immunosupresji. Postępowanie takie jest jednak skuteczne jedynie w przypadku wczesnego rozpoznania choroby. Przy braku poprawy po redukcji immunosupresji podejmuje się próby 10 leczenia cydofowirem, leflunomidem i fluorochinolonami. Przebyta nefropatia BK nie jest przeciwwskazaniem do re transplantacji pod warunkiem, że u pacjenta nie stwierdza replikacji wirusa (ujemny PCR dla BKV DNA w surowicy). Zakażenie HIV Wprowadzenie w 1996 roku terapii antyretrowirusowej HAART (highly active antiretroviral therapy) znacznie poprawiło przeżycie chorych zakażonych HIV (human immunodeficiency virus) i umożliwiło przeszczepianie nerek i wątroby także w tej grupie pacjentów. Warunkiem transplantacji jest skuteczna terapia antyretrowirusowa – niewykrywalna wiremia HIV (< 50 kopii/ml przez co najmniej ostatnie 6 miesięcy) i niewystępowanie objawów AIDS. Roczne i dwuletnie przeżycie pacjentów zakażonych HIV po transplantacji nerki jest lepsze niż u pacjentów dializowanych HIV-dodatnich. Immunosupresja u pacjentów leczonych HAART nie powoduje nawrotu replikacji HIV. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) należy do rodziny Papovaviridae. Zakaża keratynocyty. U 85% biorców zakażonych HPV pojawiają się w ciągu 5 lat od przeszczepienia brodawki płaskie i brodawki narządów płciowych (kłykciny kończyste). Są to zmiany nienowotworowe, lecz mogą ulegać transformacji nowotworowej. Stanem przednowotworowym jest brodawkowata dysplazja naskórka (epidermodysplasia verruciformis - EDV). U biorców przeszczepów narządowych HPV jest czynnikiem zwiększającym ryzyko rozwoju raka: szyjki macicy, pęcherza moczowego i okolicy ano-genitalnej (sromu, prącia, odbytu) oraz skóry. Do wirusów onkogennych zalicza się typy 5 i 8 HPV związane z rakami skóry twarzy i szyi oraz typy 16 i 18 występujące w komórkach nabłonka szyjki macicy. Kłykciny kończyste leczy się miejscowo kwasem trójchlorooctowym, podofilotoksyną, 5fluorouracylem, nastrzyknięciami IFN-α. W wyniku leczenia zniszczeniu ulegają zmiany makroskopowe, jednakże nie dochodzi do eradykacji wirusa. Stosuje się także chirurgiczne wycięcie, laseroterapię, krioterapię i elektrokoagulację. Trwają badania nad skutecznością szczepionki u chorych kwalifikowanych do zabiegu transplantacji. Zakażenie wirusami zapalenia wątroby W patogenezie uszkodzenia wątroby u biorców przeszczepów narządowych najważniejszą rolę odgrywają wirusy typu B i C, gdyż są one przyczyną przewlekłego zapalenia, marskości i 11 pierwotnego raka wątroby. Zapalenie wątroby opisuje się także w przebiegu zakażeń HSV, CMV, EBV, jednakże w tych przypadkach nie przechodzi ono w postać przewlekłą. Częstość zakażeń wśród chorych dializowanych w Polsce istotnie się zmniejszyła - do 12% zakażonych HCV i do 2,5% zakażonych HBV, z czym wiąże się znaczne zmniejszenie częstości zakażeń HBV i HCV u biorców przeszczepu nerki. Zakażenie HBV lub HC V u biorcy nie stanowi przeciwwskazania do przeszczepienia nerki. Do takiego zabiegu dyskwalifikuje jedynie marskość wątroby; można wówczas rozważyć jednoczasowe przeszczepienie wątroby i nerki. W przypadku zakażenia HCV u potencjalnych biorców należy podjąć próbę leczenia przeciwwirusowego (IFN klasyczny lub pegylowany; rybawiryna ze względu na efekt hemolityczny nie jest zalecana) w okresie dializ przed transplantacją. Jednak niepowodzenie leczenia nie dyskwalifikuje potencjalnego biorcy, gdyż rokowanie co do przeżycia chorego zakażonego HCV jest lepsze po transplantacji niż przy kontynuacji dializoterapii. Biorcom nerki lub serca HBsAg-pozytywnym należy podawać profilaktycznie analog nukleozydowy lub nukleotydowy (wskazany entekawir lub tenofowir, w praktyce często stosowana jest lamiwudyna, która obarczona jest wysokim ryzykiem rozwoju oporności) od dnia transplantacji, a u biorców z izolowanym dodatnim wynikiem anty-HBc należy monitorować HBV DNA co 3 miesiące i rozpocząć leczenie w razie pojawienia się replikacji. Marskość w przebiegu zakażenia HBV jest uznanym wskazaniem do przeszczepienia wątroby (5-10% transplantacji tego narządu na świecie). Do nawrotu zakażenia HBV u biorców replikujących dochodzi w 90-100% przypadków; u 50-75% biorców, którzy w dniu przeszczepienia są HBV DNA(-), replikacja pojawia się w ciągu 2 miesięcy po transplantacji. Do zakażenia de novo dochodzi u 10% biorców. Ryzyko infekcji HBV w przeszczepionej wątrobie pobranej od dawcy HBsAg(-) i anty-HBc(+) wynosi 50-80%. U biorców wątroby zakażonych HBV zaleca się przewlekłą bierną immunizację polegającą na podawaniu ludzkiej swoistej immunoglobuliny anty-HBV (hepatitis B immune globulin — HBIG). Immunoglobulinę podaje się i.v. w dawce 10000 j.m. w fazie ahepatycznej, następnie i.v. 10000 j.m./d w ciągu pierwszego tygodnia, potem z częstotliwością zapewniającą stężenie anty-HBs w przedziale 100—150 j.m./l (zamiast i.v. można podawać i.m. 2000 j.m. raz na 1-2 mies.). Wraz z HBIG należy stosować przewlekle lamiwudynę (lub inne analogi nukleotydowe bądź nukleozydowe, najlepiej entekawir albo tenofowir)), zmniejsza to bowiem częstość nawrotów do 10%. Zastosowanie HBIG z lamiwudyną zapewnia 5-letnie przeżycie u 80% biorców. Marskość wątroby związana z zakażeniem 12 HCV jest najczęstszą przyczyną przeszczepienia wątroby na świecie. Nawrót infekcji HCV po przeszczepieniu jest bardzo częsty (95%) i zwykle natychmiastowy. Poziom wiremii HCV RNA po przeszczepieniu jest istotnie wyższy, w porównaniu z okresem przed transplantacją. Ostre zapalenie wątroby typu C jest stwierdzane pomiędzy 2. a 5. miesiącem po transplantacji. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby jest rozpoznawane u 50% biorców po 2 latach, u 70% – po 5 latach, a marskość wątroby u 10-40% – po 5 latach. Progresja choroby wątroby w kierunku marskości po transplantacji jest szybsza w porównaniu z ogólną populacją. Czynniki wpływające na przebieg wirusowego zapalenia wątroby C po przeszczepieniu są następujące: wiek dawcy, genotyp HCV, polimorfizm genu dla IL28, liczba epizodów odrzucania, dawka immunosupresji, poziom HCV RNA przed przeszczepieniem i po przeszczepieniu, wiek biorcy, indeks aktywności zapalnej w biopsji w pierwszym roku i koinfekcje z CMV, HIV lub HBV. Zakażenie HCV jest przyczyną zwiększonej chorobowości i śmiertelności oraz utraty przeszczepu po transplantacji wątroby. U biorców HCV(+) z przewlekłym zapaleniem przeszczepionej wątroby częściej obserwuje się występowanie zakażeń grzybiczych, cukrzycy i PTLD. Nie ma skutecznej metody profilaktyki i leczenia zakażenia HCV w przeszczepionej wątrobie. Podejmowane są próby leczenia przed transplantacją, we wczesnym okresie po transplantacji, jak i później, w czasie przewlekłego zapalenia wątroby, potwierdzonego wynikiem badania histopatologicznego. Obecnie standardem terapii jest pegylowany IFN w skojarzeniu z rybawiryną, najczęściej w zredukowanej dawce (200-600 mg), ze względu na objawy uboczne. Opinie dotyczące momentu rozpoczęcia leczenia, kwalifikacji pacjentów do terapii, czasu jej trwania oraz kryteria oceny skuteczności są niejednolite. Tylko nieliczni pacjenci, z przewidywanym dłuższym czasem oczekiwania na przeszczepienie, są leczeni przed transplantacją. Eliminacja HCV RNA przed przeszczepem znacznie poprawia rokowanie po zabiegu, jednak ze względu na złą tolerancję terapii u chorych z zaawansowaną marskością rzadko udaje się ją przeprowadzić zgodnie z zaleceniami (dawka i czas leczenia). Zanik wiremii uzyskuje się u około 20% leczonych. Stosowanie terapii w czasie pierwszych tygodni po transplantacji nie jest zalecane. Tolerancja IFN- rybawiryny jest zła, często występują niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia, ciężkie powikłania infekcyjne i niewydolność nerek. Istnieje również ryzyko rozwoju procesu odrzucania. Często współistnieją wirusowe zapalenie z reakcją immunologiczną/autoimmunologiczną – są one trudne do różnicowania i stwarzają problemy terapeutyczne. Stosowanie we wczesnym 13 okresie wysokich dawek leków immunosupresyjnych może ograniczać skuteczność terapii. Większość autorów uważa, że leczenie należy wdrażać dopiero w przypadku klinicznie i histopatologicznie potwierdzonego wirusowego zapalenia wątroby z postępującym włóknieniem (zazwyczaj po upływie 6 miesięcy po transplantacji). Stosowanie czynników stymulujących erytropoezę i czynników wzrostu GSF znacznie poprawia skuteczność terapii – zanik HCV RNA uzyskano u 25-60% biorców leczonych pegylowanym IFN i rybawiryną. Jedyną metodą leczenia niewydolności przeszczepu wątroby w przebiegu nawrotu zakażeń HBV lub HCV jest retransplantacja. Rokowanie jest gorsze niż po pierwszym przeszczepieniu. Przełomem w terapii HCV są leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym DAA (direct antiviral agents). Inhibitory wirusowej proteazy (boceprevir, telaprevir) już zostały zarejestrowane i znalazły zastosowanie w programach terapii trójlekowej, rybawiryną. są stosowane w skojarzeniu z IFN i Dostępne są także wyniki pierwszych badań klinicznych u biorców wątroby terapii skojarzonej z wysokim odsetkiem SVR sięgającym 78%. Kolejne generacje leków DAA, do których należą inhibitory polimerazy i białek niestrukturalnych HCV są w trakcie badań klinicznych i stwarzają nadzieję terapii skojarzonej bez konieczności stosowania IFN. W 2014 roku w FDA i EMEA został zarejestrowany sofosbuvir (inhibitor polimerazy RNA). Nowe terapie mają szanse dramatycznie poprawić rokowanie chorych zakażonych HCV. Źródłem zakażenia HBV lub HCV może być przeszczepiony narząd. Do rutynowych badań potencjalnego dawcy powinno należeć oznaczanie markerów serologicznych HBV (HBsAg i anty-HBc) oraz HCV (anty-HCV). W zasadzie nie powinno się pobierać do przeszczepienia zakażonych narządów, jednak w niektórych ośrodkach dokonuje się tego z powodu niedoboru narządów. W Polsce dawca HBsAg-seropozytywny jest dyskwalifikowany, natomiast można dokonać przeszczepienia nerki od HCV-negatywnego dawcy biorcy HCV-RNA- pozytywnemu. U biorców nerki ryzyko przeniesienia zakażenia od HBsAg-negatywnego i anty-HBc-pozytywnego dawcy nie przekracza 3%, jednak narząd ten powinien być przeszczepiony biorcy HBsAg-datniemu lub anty-HBs/anty-HBc-pozytywnemu. Zakażenia grzybicze W naszej szerokości geograficznej najczęściej patogenne są grzyby z rodzaju Candida i Aspergillus oraz rzadziej Cryptococcus oraz Pneumocystis. Zakażenie drożdżakami występuje we wczesnym okresie pooperacyjnym i zazwyczaj towarzyszy infekcji bakteryjnej, najczęściej jest endogenne. Aspergillus, Cryptococcus i Pnumocystis są typowymi zakażeniami oportunistycznymi. Zakażenia grzybicze mogą mieć postać kliniczną grzybic 14 powierzchownych skóry i przydatków oraz błon śluzowych lub inwazyjnych grzybic układowych (IFI - invasive fungal infection) charakteryzujących się inwazją naczyniową i rozsiewem krwiopochodnym. Rozpoznanie zakażeń grzybiczych utrudnia ograniczona czułość i swoistość testów diagnostycznych, powszechna obecność grzybów w środowisku, niecharakterystyczny przebieg kliniczny. Rozpoznajemy grzybicę na podstawie: Wykrycia grzybów, zarodników w badaniu histopatologicznym, cytologicznym, preparacie bezpośrednim materiału pobranego drogą aspiracji lub biopsji z normalnie sterylnego miejsca. Jednak często biopsja jest niemożliwa a z kolei ujemny wynik hist-pat nie wyklucza IFI. Dodatniej hodowli materiału pobranego sterylnie (drenaż< 24 h) z normalnie sterylnego miejsca wykazującego kliniczne lub obrazowe nieprawidłowości. Fungemia w przypadkach kandydozy jest obecna u 50% chorych, Aspergillus nigdy nie hoduje się z krwi. Problemem pozostaje różnicowanie rzeczywistego zakażenia z kolonizacją, kontaminacją a także długi czas hodowli. W praktyce w diagnostyce zakażeń grzybiczych wykorzystuje się metody wykrywania antygenów, przeciwciał lub techniki biologii molekularnej (PCR): Mannan- to polischardowy komponent błony komórkowej Candida, uwalniany jest w czasie IFI. Testy antygen/przeciwciała Candida cechuje czułość 80-100% dla Candida albicans i 40-50% dla Candida crusei. Galaktomannan- to polisacharyd błony komórkowej Aspergillus. Uwalniany podczas IFI, obecny w surowicy, BAL-u, płynie CNS. Fałszywie dodatnie (piperacillin/tazobactam, wyniki mogą być Czułość testu wynosi 30-56%. związane amoxicillin-clavulanate), dializą, z antybiotykoterapią innymi infekcjami grzybiczymi. Fałszywie ujemne wyniki- z leczeniem przeciwgrzybiczym, niskim ładunkiem grzyba. 1-3D glukan- to polischardowy komponent błony komórkowej wielu grzybów w tym Candida i Aspergillus (nie Mucor i Cryptococcus), uwalniany do krwi w czasie IFI. Czułość testu- 50%-80%, swoistość 80-99%. Fałszywie dodatnie wyniki są związane z materiałami z celulozy, antybiotykoterapią, bawełnianymi bandażami, gazą. Test znalazł zastosowanie także w diagnostyce Pneumocystis ijroveci Antygeny Cryptococcus wykrywane są w surowicy lub płynie mózgowo-rdzeniowym metodami LA (latex agglutination), EIA, LFA (lateral flow assay). Kwasy nukleinowe wykrywane są metodą RT PCR, cechuje je duża 15 czułość i swoistość, jenak testy te nie są powszechnie stosowane z powodu braku standaryzacji, trudności w różnicowaniu kolonizacji i IFI, duże ryzyko kontaminacji. Do dostępnych leków przeciwgrzybicznych należą: amfoterycyna B (jedyny lek grzybobójczy), azole (flukonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol), echinokandyny. Kandydoza Rozwój zakażenia jest zwykle poprzedzony kolonizacją błon śluzowych przewodu pokarmowego. Candida powoduje powierzchowne, ograniczone zapalenie skóry i błon śluzowych (najczęściej jama ustno-gardłowa, zapalenie przełyku oraz zapalenie pochwy i sromu) lub dochodzi do inwazji uogólnionej drogą naczyń krwionośnych. Postacie kliniczne często zależą od rodzaju przeszczepionego narządu i operowanego miejsca, mogą przybierać postać: posocznicy (często odcewnikowej), ropnia w jamie brzusznej, zakażenia układu moczowego, zapalenia zespolenia tchawiczo-oskrzelowego. W leczeniu zakażeń Candida stosuje się flukonazol, itrakonazol, worykonazol, echinokandyny. Aspergiloza Aspergillus jest wszechobecny w środowisku człowieka i w warunkach szpitalnych. Łatwo kolonizuje błony śluzowe górnych dróg oddechowych i zatok. Wrota zakażenia to układ oddechowy, z płuc Aspergillus szerzy się na wszystkie narządy: wątroba, mózg, nerki, serce, osierdzie, przewód pokarmowy, stawy, kości. W Uogólnionej aspergilozie śmiertelność sięga 65%-92%. Lekiem z wyboru jest worykonazol, w ciężkich postaciach stosuje leczenie skojarzone z amfoterycyną lub echinokandyną. Kryptokokoza Cryptococcus neoformans wywołuje zakażenie w odległym okresie po przeszczepieniu narządu, zazwyczaj nerki. Najczęściej rozwija się zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z obecnością zmian ogniskowych w mózgu, a także zapalenie płuc (współistniejące z postacią mózgową w ok. 40% przypadków). Uogólniona postać z ogniskami przerzutowymi w tkankach miękkich i innych narządach występuje rzadko. Skuteczne w leczeniu są flukonazol, itrakoazol, amfoteryczna B. Bardzo istotne w leczeniu IFI jest wczesne rozpoznanie i jak najszybsze wdrożenie terapii. W połowie przypadków leczenie przeciwgrzybiczne włącza się kiedy rozpoznanie IFI jest prawdopodobne a nie potwierdzone. Zawsze należy pamiętać o redukcji immunosupresji. 16 Profilaktyka zakażeń grzybiczych jest zalecana jedynie w grupach ryzyka, powszechne jej stosowanie nie jest rekomendowane ze względu na narastają oporność grzybów na dostępne leki. Pneumocystoza Pneumocystis jiroveci wywołuje zapalenie płuc w ciągu 6 miesięcy po transplantacji u 10% biorców. Jest to zapalenie śródmiąższowe oddechowej. W zapobieganiu i szybko prowadzi do niewydolności i leczeniu infekcji Pneumocystis jiroveci stosuje się trimetoprim z sulfametoksazolem (TMP/SMX). Po transplantacji biorcy narządów powinni otrzymywać trimetoprim/sulfametoksazol przez co najmniej 6 miesięcy. Zakażenia bakteryjne We wczesnym okresie po transplantacji zakażenia bakteryjne związane są z zabiegiem operacyjnym i powikłaniami chirurgicznymi. Źródłem drobnoustrojów są zakażenie przeniesione od dawcy lub normalna flora biorcy. Dawca przebywający w oddziale intensywnej terapii jest narażony na nabywanie drobnoustrojów o znacznej oporności na wiele leków, a w okresie przedzgonnym wysiew drobnoustrojów do krwi jest zjawiskiem powszechnym. Drugie źródło zakażenia – normalna flora biorcy narządu, pochodząca z przewodu pokarmowego i dróg oddechowych może być odmienna od występującej u osób zdrowych z dominacją opornych i potencjalnie patogennych szczepów Gram-ujemnych, gronkowców i enterokoków. Etiologia wczesnych zakażeń po przeszczepieniu narządu nie różni się od innych zakażeń pooperacyjnych wywołanych głównie przez bakterie, a w powikłanej postaci — przez grzyby. Udział poszczególnych grup bakterii może być jednak zróżnicowany w zależności od rodzaju przeszczepionego narządu i postaci klinicznej powikłania. W zakażeniach wewnątrzbrzusznych po przeszczepieniu nerki, trzustki i nerki oraz wątroby dominują pałeczki Gram-ujemne. U chorych otrzymujących w okresie okołooperacyjnym leki aktywne wobec beztlenowców udział tych bakterii w zakażeniu jest mniejszy, z wyjątkiem powikłań związanych z przetoką jelitową i powtórną operacją. We wczesnym okresie zakażenia częściej występują pałeczki jelitowe z rodzaju Enterobacter, Escherichia coli, a także Klebsiella pneumoniae, natomiast w powikłanej postaci długotrwale leczonego zakażenia: Pseudomonas, Acinetobacter, Serratia i Stenotrophomonas oraz wyselekcjonowane szczepy oporne na podstawowe cefalosporyny, fluorochinolony i aminoglikozydy. Enterokoki (Enterococci), wykrywane zwykle w zakażeniach mieszanych, oraz Staphylococcus aureus oporny na metycylinę (methicillin resistant Staphylococcus 17 aureus - MRSA) izoluje się częściej w zakażeniach będących powikłaniem późnym oraz w przypadku sepsy. U chorych długo dializowanych przed przeszczepieniem istnieje istotnie większe ryzyko występowania enterokoków opornych na wankomycynę (vancomycinresistant Enterococcus — VRE). W zakażeniach układu moczowego występują najczęściej Escherichia coli i inne pałeczki jelitowe o znacznej oporności na antybiotyki. Wczesne zakażenia u biorców przeszczepu serca dotyczą głównie zapalenia płuc; ich etiologia jest podobna jak w przypadku zakażeń wewnątrzbrzusznych. Staphylococcus aureus izoluje się głównie w przebiegu zapalenia śródpiersia, natomiast z krwi: Staphylococcus epidermidis i inne gatunki koagulazoujemne oporne na metycylinę. Bakterie beztlenowe izoluje się rzadko, z wyjątkiem Clostridium difficile w zakażeniach przewodu pokarmowego związanych najczęściej z antybiotykoterapią. Częstość zakażeń w odległym czasie po przeszczepieniu u chorych z dobrą czynnością przeszczepu jest zbliżona do występującej w normalnej populacji, chociaż ich przebieg może być cięższy i rokowanie gorsze. Częściej występują zakażenia wywołane przez oporne na penicylinę paciorkowce z grupy Streptococcus viridanas, gronkowce, w tym szczepy MRSA, oporne na antybiotyki beta laktamowi i enterokoki oporne na penicyliny. Rzadko występują groźne zakażenia centralnego układu nerwowego wywołane przez Listeria monocytogenes i nokardioza układu oddechowego. Zakażenia układu moczowego są najczęściej występującym powikłaniem po przeszczepieniu nerki (35 – 80%). Pogarszająca się czynność nerki, zmniejszenie diurezy i wzrost stężenia kreatyniny mogą być pierwszym objawem zakażenia. Przy zajęciu miąższu nerki występuje wysoka gorączka z dreszczami i bólem brzucha. Wśród czynników ryzyka ważne są nawracające zakażenia przed przeszczepieniem, powikłania urologiczne, utrzymywanie cewnika w pęcherzu i obecność refluksu do wszczepionego moczowodu, uszkodzenie nerki niedokrwienno-reparfuzyjne. U pacjentów z nawracającym zakażeniem częściej opisuje się rozwój przewlekłej dysfunkcji przeszczepu (włóknienie tkanki śródmiąższowej). Wyróżnia się następujące postacie kliniczne zakażeń układu moczowego: Wczesne, występujące w okresie pierwszych 3– 4 miesięcy po transplantacji, są związane z zakażeniem miąższu nerki i przy opóźnionym leczeniu z rozwojem posocznicy. Późne zakażenia w odległym czasie po transplantacji, są wstępujące i ograniczone do błony śluzowej pęcherza. Przewlekła postać zakażenia często rozwijająca się we wczesnym okresie po przeszczepieniu u chorych z upośledzoną czynnością nerki, otrzymujących duże dawki 18 glikokortykosteroidów. Leczenie tej postaci jest trudne i rokowanie dotyczące przeżycia przeszczepu złe. Wskazana jest profilaktyka zakażeń układu moczowego TMP/SMX 480 mg/24 godziny lub 960 mg/48 godzin przez pierwsze 6 miesięcy po transplantacji. Nie zaleca się leczenia bezobjawowej bakteriurii. Profilaktyczne stosowanie antybiotyków w chirurgii transplantacyjnej jest powszechnie przyjętą metodą postępowania, jednakże wybór leku i okres jego podawania są zróżnicowane w poszczególnych ośrodkach. Leczenie zakażeń bakteryjnych powinno być zgodne z otrzymanym wynikiem antybiogramu, do tego czasu stosuje się terapię empiryczną, monitoruje się stan kliniczny pacjenta, stężenia CRP (białko C-reaktywne) i prokalcytoniny. Narastającym problemem w transplantologii są wielolekooporne szczepy bakterii gram ujemnych (MDR- miltidrug resistant) takie jak Klebsiella pnumoniae, Pseudomonas aeruginosa czy Acinetobacter. W tego typu zakażeniach (zwłaszcza opornych na karbapenemy) próbuje się stosować leczenie skojarzone kilkoma antybiotykami w dużych dawkach i przedłużonych wlewach (kolistyna, tigecyklina). Zakażenia gronkowcowe najczęściej występują w ciągu 3 pierwszych miesięcy po transplantacji, stwierdza się wysoki odsetek kolonizacji u czekających na przeszczepienie, zwłaszcza hemodializowanych, około 70% zakażeń gronkowcowych to MRSA, MRSA odpowiada za 15%-38% bakteriemii po transplantacji. Najczęstsze postacie kliniczne to zakażenia miejsca operacyjnego (biorcy wątroby), zapalenia płuc po transplantacji płuca (40%-80%), posocznica. Do czynników ryzyka zaliczamy zabieg operacyjny w ciągu ostatnich 2 tygodni, przedłużający się pobyt w ICU, zakażenie wirusem cytomegalii, obecność ciał obcych (dreny, cewniki), kolonizację przed lub po transplantacji, nowa kolonizacja zwiększa ryzyko infekcji w porównaniu przewlekłą. W leczeniu zakażeń MRSA stosuje się wankomycynę, daptomycynę, linezolid, SMX/TMP, klindamycynę, tigecyklinę, ceftarolinę, telawacynę, rimfapicynę. Enterococcus (najczęściej E. faecium i E. faecalis) oporny na wankomycynę (VRE) powoduję kolonizację biorców przeszczepu w 3,4%- 55%, rzadziej objawowe zakażenie ( 411%), infekcja najczęściej rozwija się w pierwszym miesiącu po transplantacji i jest typowym zakażeniem wewnątrzszpitalnym, czynniki ryzyka to kontakt z pacjentami lub personelem, u których stwierdza się kolonizację VRE, stosowanie antybiotyków (glikopeptydy, cefalosporyny II i III generacji), pobyt w oddziale intensywnej opieki, sonda 19 do żywienia, dializy po transplantacji, zakażenie C.difficile, CMV, HCV. Rozpoznajemy VRE jeśli MIC dla wankomycyny >32 μg/mL. Nosicieli VRE należy izolować, nie wdraża się leczenia, trapię stosuje się tylko w objawowej infekcji (linezolid, daptomycyna, tigecyklina) , kolonizacja VRE nie jest przeciwwskazaniem do transplantacji i nie ma zaleceń do stosowania profilaktyki antybiotykowej okołooperacyjnej dla nosicielstwa VRE. Narastającym problemem oddziałów szpitalnych jest zakażenie Clostridium difficile (CDI). Jest to pałeczka Gram+, beztlenowa, wytwarzająca zarodniki i produkująca egzotoksyny (A i B). Nosicielstwo stwierdza się u 3% ogółu populacji oraz u 35% pacjentów hospitalizowanych, CDI odpowiada za 10-25% biegunek związanych z antybiotykami, 75% zapaleń jelita grubego związanego ze stosowaniem antybiotyków, 90% przypadków rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego. Zachorowalność na CDI u pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych wynosi: 3-7% po przeszczepieniu wątroby, 3,5-16% po przeszczepieniu nerki, 1,5-7,8% po przeszczepieniu nerki i trzustki, 15% po przeszczepieniu serca, 7-31% po przeszczepieniu płuc; nieuformowanego stolca, nie znajdującego CDI rozpoznajemy w przypadku jednego uzasadnienia w żadnej innej przyczynie, występującego w tym samym czasie, co pozytywny wynik testu na toksynę CD. Do rozwoju choroby związanej z zakażeniem CD dochodzi na skutek zaburzenia prawidłowej flory jelitowej, najczęściej na skutek antybiotykoterapii. Do antybiotyków o największym ryzyku rozwoju CDI zaliczmy klindamycynę, cefalosporyny, ampicylinę i amoksycylinę, fluorochinolony. Diagnostykę CDI należy przeprowadzać tylko u objawowego chorego, pobierać biegunkowy stolec. W praktyce nie wykorzystuje się hodowli beztlenowej ale test cytotoksyczności komórek i testy immunoenzymatyczne wykrywające toksyny CD. Przebieg kliniczny łagodny do średnio ciężkiego charakteryzuje się łagodną biegunką, bólem brzucha o niewielkim nasileniu, nie towarzyszą objawy ogólnoustrojowe; ciężki charakteryzuje się występowaniem obfitej biegunki (15-20 wypróżnień / 24h), silnych bólów brzucha, gorączki (>38,5st.C), leukocytozy (>15 G/L), elewacji CRP oraz innych objawów ogólnoustrojowych; ciężki powikłany to objawy jak wyżej plus powikłania pod postacią niedrożności jelit, toksycznego rozdęcia okrężnicy, wstrząsu septycznego. Leczenie obejmuje zaprzestanie stosowania antybiotykoterapii, ewentualnie zmiana na antybiotyk o mniejszym spektrum lub antybiotyk z grupy mniejszego ryzyka wywołania CDI, antybiotykoterapie skierowaną przeciw C. difficile, leczenie chirurgiczne (kolectomia). 20 Zalecana terapia to metronidazol doustnie 3x500 mg, wankomycyna doustnie w dawkach 4x125 mg-4x500 mg, w ciężkich postaciach metronidazol iv 3x 500 mg. Nowym skutecznym lekiem jest fidaksomycyna. W przypadku nawrotów można rozważyć rifaximin. Częstym powikłaniem u biorców przeszczepów są zapalenia płuc, w pierwszy miesiącu po transplantacji patogenem są bakterie Gram-ujemne (E.coli, P.aeruginosa, K.pneumoniae) i Staph. Aureus, zakażenia oportunistyczne w okresie 1-6 miesięcy po transplantacji wywołują Legionella sp, Nocardia sp., Mycoplasma, Chlamydia. Późne zapalenia płuc wywołują Pneumococcus, H.influenzae. Typowym zakażeniem oportunistycznym jest toksoplazmoza, może mieć miejsce reaktywacja, zwłaszcza u biorcy serca lub transmisja od seropozytywnego dawcy. Bez profilaktyki 50% seronegatywnych biorców serca rozwija objawowe zakażenie pierwotne, 20% biorców wątroby, <1% biorców nerki. Objawy kliniczne to zapalenie mięśnia sercowego, osierdzia, zapalenie płuc, zapalenie opon m-r i mózgu, zapalenie błony naczyniowej oka. Infekcja najczęściej rozwija się w ciągu 2 miesięcy po transplantacji. W leczeniu podawane schematy zawierają pyrimetamina+sulfadiazyna+ ac.folicum lub klindamycyna+pyrimetamina+ac.folicum, w profilaktyce stosowany jest SMX/TMP. Gruźlica Częstość występowania gruźlicy u biorców narzadów wynosi od 1-4%. Zazwyczaj ma miejsce reaktywacja, rzadziej zakażenie pierwotne lub przeniesione od dawcy. Gruźlica rozwija się w pierwszym roku po transplantacji, lokalizacja płucna występuje w 50% przypadków, w 20% dotyczy przewodu pokarmowego, w 30% postać jest rozsiana. Terapia powinna być czterolekowa (RIF, EMB, PZA, INH) ze względu na częste występowanie szczepów wielolekoopornych. Należy pamiętać o interakcjach leków przeciwprątkowych z CNI. U osób kwalifikowanych do transplantacji z wywiadem gruźlicy lub kontaktu należy wykonać test Quantiferon TB (dowód na kontakt z prątkiem gruźlicy), który nie różnicuje zakażenia latentnego od czynnej gruźlicy ale wynik dodatni testu może być wskazaniem do 9-cio miesięcznej terapii. Próba tuberkulinowa (śródskórna) ze względu na obniżoną odpowiedź komórkową wypada ujemnie i nie jest przydatna w diagnostyce gruźlicy. U biorców narządów opisywane są także zakażenia mykobakteriami (płuca, skóra, kości), które są oporne na klasyczne leki przeciwprątkowe, a wrażliwe na fluorochinolony, makrolidy czy cefalosporyny. 21
