Sposób wytwarzania związków z atomem azotu w pozycji węzłowej.

POLSKA
RZECZPOSPOLITA
LUDOWA
OPIS PATENTOWY
121924
Patent dodatkowy
do patentu rur
Zgłoszono: 25.04,79
(P. 215146)
Int. Ci8
C07D 471/04
C07D 487/04
Pierwszeństwo
URZĄD
PATENTOWY
PRL
CZYłtLNlA
Zgłoszenie ogłoszono: 01.12.80
Opis patentowy opublikowano: 20.02.1984
Twórca wynalazku
Uprawniony z patentu: Chinolin Gyógyszer ós Vegyśszeti Termśkek
Gyara R.T., Budapeszt (Węgry)
Sposób wytwarzania związków z atomem azotu
w pozycji węzłowej
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬
nia związków z atomem azotu w pozycji węzło¬
chlorowca lub X oznacza atom tlenu, i R4 oznacza
rodnik Ci_4alkilowy, a R5 i R6 oznaczają wolną
wej.
parę elektronów lub X oznacza atom azotu, a R4
oznacza rodnik Ci_4alkilówy, ewentualnie podsta¬
Opisano wytwarzanie pochodnych 9-toarboksy-2-metylo-6,7-8,9-czterowodoiro-4H-pirydo/l,2-a/pirymidyny przez katalityczne uwodornienie odpowie¬
dnich związków nienasyconych (J. Het. Chem. 13,
797, 1976).
Wytwarzane sposobem według wynalazku związ¬
ki są nowe, a przedstawia je ogólny wzór 1, w
którym R oznacza atom wodoru lub rodnik Ci^alkilowy; R1 oznacza atom wodoru lub rodnik Ci—4-alkilowy; R2 oznacza atom wodoru lub rodnik
Ci^alkilowy; R3 oznacza atom wodoru, rodnik
Ci—^alkilowy, rodnik fenylowy, grupę karboksylo¬
wą, ewentualnie w postaci soli metalu alkaliczne¬
go, grupę alkoksykarbonylową o 1—4 atomach
węgla w części alkilowej, grupę karbamylową, cy
janową, —CO—NH—CO—NH—S02—C6H4—CH3 lub
-t/CH^s-COOR14, gdzie s = 1—3, a R14 oznacza
wiony rodnik Ce-10 aryiowy, R5 oznacza atom wo¬
doru lub rodnik Ci_4alkilowy, a R8 oznacza wolną
parę elektronów; lub /b/ gdy R10 z R11 oraz R12
10
elektronów,
15
oznacza
atom wodoru,
rodnik
n = 1, R oznacza atom wodoru, R1 oznacza atom
wodoru lub rodnik Ci-^alkilowy, zwłaszcza mety¬
lowy, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza gru¬
pę
nie chemicznie, to Y oziniaiaza atom tleniu, a R7 i R8
121 924
R4
Ci—^alkilowy albo Ce-ioarylowy, R5 oznacza atom
wodoru albo rodnik Ci—jaltoilowy R7 oznacza rod¬
nik Ci—^alkilowy albo Ce-ioarylowy, R8 oznacza
atom wodoru lub rodnik Ci_4alkilowy, albo R4
i R7 razem tworzą ewentualnie podstawiony rod¬
nik o wzorze —/CH^S— w którym s oznacza licz¬
bę 1, 2, 3 lub 4.
Korzystne są te związki o wzorze 1, w których
20
atom wodoru lub rodnik Ci—^alkilowy; n oznacza
liczbę 0 lub 1; /a/ gdy R13 oznacza atom wodoru,
a R12 z Ru oraiz R9 z R10 stanowią razem wiąza¬
oznaczają wolną parę elektronów, lub Y oznacza
atom azotu, a R7 oznacza rodnik Ci—talkilowy,
ewentualnie podstawiony rodindlk Cs-ioiairylliowy, a
R8 oznacza rodnik Ci_4alkiiowy, w tym przypadku
dodatnio naładowany atom azotu tworzy sól z jo¬
nem haiogenkowym, X/R4, R5, R8/ oznacza atom
z R13 stanowią razem wiązanie chemiczne, X i Y
oznaczają pozbawiony zewnętrznej pary elektro¬
nów atom azotu, R8 i R9 oznaczają wolną parę
25
karboksylową,
metoksylkarbonylową,
etoksy-
karbonylową lub karbamylową.
Według wynalazku, związki o wzorze 1 o wyżej
podanym znaczeniu podstawników oraz ich opty¬
cznie czynne antypody i sole otrzymuje się w ta¬
ki sposób, że związek z atomem azotu w pozycji
30
węzłowej o wzorze 2, w którym R, R1, R2, R3, n
mają wyżej podane znaozania, poddaje się reakicji
121 924
z
halogenkiem dwuchlorowcometylenoamoniowym
0 wzorze 3, w którym Hlg oznacza atom chlorow¬
ca, R15 oznacza rodnik Ci_4alkilowy lub ewentual¬
nie podstawiony rodnik C6—ujarylowy, R16 oznacza
rodnik Ci_4-alkilowy, a A oznacza anion, i ewen¬
5
tualnie otrzymany związek o wzorze la, w któ¬
rym R, R1, R2, R3, R15, R16, A i n mają wyżej po¬
dane znaczenia poddaje się reakcjom następczym.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzo¬
rze 2 zawierają czynne atomy wodoru w grupie
metylenowej w położeniu (3 w reakcjach podsta¬
10
wienia elektrofilowego. Część związków o wzorze
1 wykazuje cenną czynność biologiczną, a inne słu¬
żą jako materiały wyjściowe w syntezie związków
baofoigiczniie cizyminyioh. Związki z atomem azotu w
15
pozycji węjzłioiwej o wzorze 1 i ich dalej rozwinięte
pochodne mogą być stosowane w lecznictwie.
Związki o wzorze 1 mogą istnieć w trzech po¬
staciach tautomerycznych,
przedstawionych
na
schemacie 1. Zależnie od natury podstawników,
jedna z tych postaci może przeważać lub w da¬
nych warunkach dwie postacie tautomeryczne mo¬
gą tworzyć mieszaninę równowagową, co można
wykazać spektroskopowe Każda z postaci tauto¬
merycznych może występować jako izomery geo¬
metryczne Z-E. W przykładach za nazwę związ¬
ków przyjęto postacie przeważające.
Wynalazek dotyczy wytwarzania wszelkich mo¬
żliwych izomerów geometrycznych oraz raceniicznych i optycznie czynnych postaci związków o
20
25
30
wzorze 1.
W sposobie według wynalazku związek z ato¬
mem azotu w pozycji węzłowej o wzorze 2 dodaje
się do roztworu halogenku dwuchlorowcomeitylenoamoniowego w obojętnym rozpuszczalniku. Zwią¬
zek o wzorze 2 można dodawać w postaci roztwo¬
ru w obojętnym rozpuszczalniku, a reakcję prze¬
prowadzać przez ogrzewanie mieszaniny.
Powstały związek o wzorze la korzystnie wyod¬
rębnia się przez odparowanie mieszaniny reakcyj¬
nej i krystalizację pozostałości.
Jako obojętny rozpuszczalnik stosować można
węglowodory, korzystnie benzen, toluen lub ksy¬
len lub
40
45
prowadza się w 0—180°C, korzystnie 10—120°C.
Otrzymany związek o wzorze la można przepro¬
wadzić w związek o wzorze 1, działając nań np.
aminą, bez wyodrębniania.
Termin „rodnik Ci^alkilowy" oznacza w niniej¬
szym opisie
50
Związki
o wzorze
1 mogą być formułowane w
drażetki, tabletki, kapsułki, roztwory injekcyjne,
zawiesiny, proszki, czopki lub inne postacie, któ¬
re mogą zawierać konwencjonalne dodatki, jak
czynniki dezintegrujące i nośniki.
Przykład I. Do mieszaniny 16,3 g chlorku
fosgeno-N,N-dwiujmetylloimniondowego
w 50 iml
dwuchlorometanu wkrapla się przy mieszaniu,
23,6
g 3-etoksykarbonylo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidyny w 30 ml
dwuchlorometanu, po czym w ciągu 3 godzin ogrze¬
wa mieszaninę reakcyjną. Pozostałość po oddesty¬
lowaniu rozpuszczalnika przekrystalizowuje się z
eteru. Otrzymuje się 35,2 g wysoce higroskopijnego chlorku 3-etoksykarbanylo-6-metylo-9-[(chloro-N,N-dwumetyloamonio)-metyleno]-4-keto-6,7,8,9sizy się pod zmniejisizonym caśindemiam.
Analiza elementarna:
wartości obliczone dla C15H20N3O3O2: Cljonowy 19,6%,
55
wartości znalezione:
60
Przykład II. Do wodnego roztworu 4,2 g
chlorku
3-etoksykarbanylo-6-metylo-9-/N-fenylo-N^N^diwumeityttofoiiir^^
rowodoru-4H-pirydoi[l,2-a]pirymidyny dodaje
się
Cljonowy 19,4%.
20% wag./obj. roztworu węglanu potasu. Wytrąco¬
ne kryształy odsącza się, przemywa wodą i suszy.
Otrzymuje się 3,4 g (89%) 3-etoksyfcarbonylo-6-metyio -9 -/N-fenylo -N',N'-dwumetyioformamidyno/-
janową, aminokarbonylową, ewentualnie podstawio¬
ną na aminowym atomie azotu rodnikiem Ci—^al-
Kwas
9 -/fenyloaminotiokarbonylo/-6-mety!lo-4-keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]|piirymidynokarbolcsylowy-3 — podany dożylnie posiada
EDso/mola/lcg 9,1.
Jeżeli związki o wozrze 1 stosuje się w lecznic¬
twie, to ich efektywna dawka dzienna wynosi
1—(1500 mg, a podaje się ją jednorazowo iiub po¬
dzieloną na dawki mniejsze, zależnie od dziedziny
-czteroiwofdO]X)-4H-pirydo[l^ (który su-
rodnik alkilowy o łańcuchu prostym
lub rozgałęzionym. Termin ,.ewentualnie podsta¬
wiony rodnik C6—ujarylowy" oznacza rodnik fenylowy lub naftylowy, ewentualnie podstawiony jed¬
nym lub większą liczbą takich samych lub róż¬
nych podstawników wybranych spośród rodników
Ci_4alkilowych, grup Ci^alkoksylowych, aminowej,
wodorotlenowej, karboksylowej i jej pochodnych,
nitrowej i atomów chlorowców. Termin „grupa
Ci_4alkoksylowa" oznacza grupę alkoksylową z
rodnikiem alkilowym o łańcuchu prostym lub roz¬
gałęzionym. Termin „pochodna grupy karboksy¬
lowej" oznacza grupę Ci^alkoksykarbonylową, cy-
ne.
stosowania.
35
chlorowane węglowodory, jak chloroform,
dwuchlorometan, chlorobenzen itp. Reakcję prze¬
kilowym lub Ci_4acylowym, grupę /C^dwualMloaminometyleno/aminową lub karbohydrazydową.
Stosowane jako materiał wyjściowy heterocykli¬
czne związki o wzorze 2 można otrzymywać sposobami według węgierskich opisów patentowych
nr. 156 119, 158 085, 162 384, 162 373 i 166 577 i ho¬
lenderskiego zgłoszenia patentowego nr. 7 212 286,
a stosowane do ich wytwarzania związki o wzo¬
rach 3, 4 i 5 są dostępne w handlu.
Solami związków o wzorze 1 mogą być sole me¬
tali alkalicznych utworzone na grupie karboksylo¬
wej, jak sodowe, potasowe, amonowe, metali ziem
alkalicznych, np. wapnia lub magnezu oraz sole
z aminami, np. z trój etyloaminą.
Nowe związki o wzorze 1 można stosować prze¬
de wszystkim jako farmaceutyczne produkty przej¬
ściowe. Można je przeprowadzać w pochodne pirydo[l,2-a] pirymidyny podstawione w położeniu
9 grupą hydrazonową, działając solami arylodwuazoniowymi i otrzymując produkty końcowe wy¬
kazujące czynność farmaceutyczną, np. przeciwalergiczną. Niektóre spośród związków o wzorze 1
wykazują czynność PG-aintagonistyczną, przeciw¬
bólową, przeciwmiażdżycową, uspokajającą i in-
65
-4-keto- l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymi-
121 924
6
Ci^jalkilowy; R3 oznacza atom wodoru, rodnik
Ci^alkilowy, rodnik fenylowy, grupę karboksylo¬
wą, ewentualnie w postaci soli metalu alkaliczne¬
dyny, która po przekrystalizowaniu z etanolu top¬
nieje w 193—195°C.
Analiza elementarna:
go, grupę alkoksykarbonylową o 1—4 atomach wę¬
wartości obliczone dla C21H26N4O3:
C 65,98°/©,
H 6,81%,
N 14,65%;
C 65,89%, H 6,79%,
N 14,69%.
5
wartości znalezione:
Przykład III. Do mieszaniny 22,1 g chlor¬
ku fos(geno-iN-irnetylo-N-feinylo-iimoinioiwego w 50
ml diwuiohloroinietanju wtorapla się 23,6 g 3-ei)x)-
-^/CHji/s—COOR14, gdzie s = 1—3, a R14 oznacza
atom wodoru lub rodnik Ci^alkilowy; n oznacza
liczbę 0 lub 1, /a/ gdy R13 oznacza atom wodoru,
10
ksykarbonylo-6-metylo-4keto-6,7,8,9-czterowodoro-
-4H-pirydo[l,2-a]pirymidyny w 30 ml dwuchlorometanu, po czym w ciągu 3 godzin utrzymuje mie¬
szaninę reakcyjną we wrzeniu. Oddestylowuje się
rozpuszczalnik, a pozostałość przekrystalizowuje z
15
eteru. Otrzymuje się 41,2 g wysoce higroskopijnego chlorku 3-etoksykaronylo-6-metylo-9[{chloro-N->mety(lo-NK£enylo-amoinio)imetyleno]-4-kieto-6,7,8,9nc»teirofwodo[ro-4H-piky^ który su¬
a R12 z R11 oraz R9 z R10 stanowią razem wiąza¬
nie chemiczne, to Y oznacza atom tlenu a R7 i R8
oznaczają wolną parę elektronów, lub Y oznacza
atom azotu, R7 oznacza rodnik Ci^alkilowy, ewen¬
tualnie podstawiony rodnik C6—ioaryiowy, a R8 oznacza rodnik Ci^ałkiłowy, w tym przypadku do¬
datnio naładowany atom azotu tworzy sól z jo¬
nem haliogenikowym, X (R4, R5, R6) oznacza atom
chlorowca lub
szy się pod aminiejiszoinyim ciśnieniem. 2o
Analiza elementarna:
wartości obliczone dla C20H23N3O3CI2.*
Cljonowy 8,36%;
wartości znalezione:
Cljonowy 8,45%.
25
Przykład IV. Na 2 g 6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/1,3 - a/pirymidyny
działa
się chlorkiem fosgeno-N,N-dwumetyloimoniowym.
X oznacza atom tlenu i R4 oznacza
rodnik Ci^alkilowy, a R5 i R6 oznaczają wolną
parę elektronów lub X oznacza aitom azotu, a R4
oznacza rodnik Ci_4alkilowy, ewentualnie podsta¬
wiony rodnik C6—ioaryiowy, R5 oznacza atom wo¬
doru lub rodnik Ci^alkilowy, a R8 oznacza wolną
parę elektronów; lub /b/ gdy R10 z R11 oraz R12
z R13 stanowią razem wiązanie chemiczne, X i Y
oznaczają pozbawiony zewnętrznej pary elektro¬
Otrzymuje się wysoce higroskopijny chlorek 6-me-
tyilo-9-[<chloro-N,N-dwumetylo-amonio)metyleno]-4keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo-[l,2-alpirymidyny, który suszy się pod zmniejszonym ciśnie¬
gla w części alkilowej, grupę karbamylową, cyja¬
nową, —CO—NH—CO—NH—SO2—C6H4—CH3 lub
30
niem.
Analiza elementarna:
wartości obliczone dla CiaH^NjOCiU: 35
Cljonowy 12,22%,
wartości znalezione:
Cljonowy 12,10%.
nów atom azotu, R8 i R9 oznaczają wolną parę
elektronów, R4 oznacza, atom wodoru, rodnik
Ci^alkilowy albo C6-ioarylowy, R5 oznacza atom
wodoru, albo rodnik C^alkilowy, R7 oznacza rod¬
nik Ci_4-alkilowy albo C6-ioarylowy, R8 oznacza
atom wodoru lub rodnik C1_4alkilowy, albo R4
i R7 razem tworzą ewentualnie podstawiony rod¬
nik o wzorze —i/CHa/s—, w którym s oznacza licz¬
bę 1, 2, 3 lub 4 oraz optycznie czynnych antypo¬
dów i soli tych związków, znamienny tym, że na
związek
z atomem azotu w
pozycji węzłowej
o
wzorze 2, w którym R, R1, R2, R3 i n mają wyżej
podane znaczenia, działa się halogenkiem dwuchloirowcometylenoamoniowym o wzorze 3, w któ¬
rym Hflig oznacza atom chlorowcia, R15 oznacza ro¬
dnik Ct-^alkilowy lub ewentualnie podstawiony ro¬
Przykład V. Na 3-cyjano-6-metylo-4-keto- 6,7,8,9-cztero wodoro-4H-piry do [ 1,2-alpirymidynę
działa się chlorkiem fosgenp-N,N-dwumetyloimoniowym. Otrzymuje się wysoce higroskopijny
chlorek
3-cyjano-6-metylo-9- [(chloro-N,N-dwumetylo-amomo)oiietyie!no]-4Hketo^
dnik Ce—ioaryiowy, R16 oznacza rodnik Ci—#alkilowy,
a A
oznacza anion, i otrzymany związek
o
-4H-pirydo [ 1,2 -alpiry midyny.
wzorze 1 przeprowadza w farmaceutycznie dopu¬
Analiza elementarna;
wartości obliczone dla C13H16N4OO2:
tualnie rozdziela otrzymany racemat na optyczne
wartości znalezione:
szczalną
Cljonowy 10,70%,
Cljonowy 10,52%.
sól albo z tej soli uwalnia i/albo
ewen¬
antypody.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że
50
na
halogenek
dwuchlorowcometylenoamoniowy
o
wzorze 3, w którym R15, R19, Hlg i A mają zna¬
czenia podane w zastrz. 1 działa się związkiem z
Zastrzeżenia patentowe
atomem
1. Sposób wytwarzania związków z atomem azo¬
tu w pozycji węzłowej, o ogólnym wzorze 1, w
którym R oznacza atom wodoru lub rodnik Ci-^al-
55
-alkilowy;
180°C.
atom wodoru
lub
rodnik
pozycji węzłowej
o wzorze
2,
3. Sposób według zastrz. 1 i 2, znamienny tym,
reakcję prowadzi się w temperaturze 0 do
że
oznacza
w
jętnego rozpuszczalnika.
kilowy; R1 oznacza atom wodoru lub rodnik Ci^R2
azotu
w którym R, R1, R2, R3, n i przerywana linia ma¬
ją znaczenia podane w zastrz. 1, w obecności obo¬
121 924
-R
15
.©
Hig,
/
-R
C
,16
W
rfją$tcV
R
o
WZÓR
R1-
[2i2i;
N
^R'
^NY^R3
R
O
WZÓR
2
J5
R Hlg
WZÓR
3
Drukarnia Narodowa, Zakład Nr 6, 389/83
Cena 100 zł