ZESPOŁY MIKRODELECJI

Dr n.med. Marzena Wiśniewska
ZESPOŁY MIKRODELECJI
Podział chorób genetycznie uwarunkowanych
Choroby spowodowane aberracjami chromosomowymi
Choroby spowodowane mutacjami pojedynczych genów - jednogenowe
Choroby uwarunkowane wieloczynnikowo
A gdzie mikrodelecje ????
Metody cytogenetyki klasycznej
Rozdzielczość technik prążkowych: w stadium 400 prążków 10Mp
w stadium 550-850 prążków 3-5Mp
pojedynczy prążek chromosomowy zawiera 3- 7,5 Mpz
Fenotyp osoby z niezrównoważoną aberracją chromosomową w zakresie autosomów
Często dystrofia wewnątrzmaciczna
Często nieprawidłowy przebieg ciąży (krwawienie z dróg rodnych, nieprawidłowa ilość płynu owodniowego, wady płodu w badaniu
usg)
Wady wrodzone, w tym wady narządów wewnętrznych, często wady serca
Dysmorfia twarzy, dysplastyczne małżowiny uszne
Upośledzenie umysłowe – nawet przy słabo wyrażonych pozostałych w/wym objawach
Wskazania do badania kariotypu:
Zespół wad wrodzonych współistniejący z opóźnieniem rozwoju / upośledzeniem umysłowym
Podejrzenie zespołu mikrodelecji
Upośledzenie umysłowe
Zaburzenia różnicowania płci
Niepowodzenia rozrodu
Cechy zespołów mikrodelecyjnych:
Szerokie spektrum zmienności objawów
Opóźnienie rozwoju umysłowego
Zaburzenia wzrastania
Dysmorfia twarzoczaszki
Objawy jednej lub wielu chorób jednogenowych
Ciężkie wady wrodzone uniemożliwiające prokreację, najczęściej występowanie sporadyczne
Przyczyną rodzinnego występowania są translokacje
Wielkość delecji < 3 mln par zasad
Zespoły mikrodelecji = zespoły przyległych genów (contiguous gene syndrome)
zmiana dawki genów w utraconym odcinku chromosomu i powstaje monosomia określonego odcinka chromosomu (segmental aneusomy)
– przyczyna wystąpienia cech klinicznych
Postępowanie w przypadku trudności w wykazaniu aberracji chromosomowej przy zastosowaniu
standardowego badania kariotypu:
Analiza większej liczby płytek metafazalnych (poszukiwanie mozaikowatości)
Analiza chromosomów prometafazowych (HRBT)
Badanie kariotypu na podstawie fibroblastów skóry
Metody cytogenetyki molekularnej (FISH, CGH)
Metody cytogenetyczne o wyższej rozdzielczości:

HRBT (ang. high resolution banding technique) – analiza chromosomów prometafazowych

ISH, FISH, M-FISH (hybrydyzacja in situ, ang.fluorescence in situ hybridization; multiplex FISH) – zastosowanie sond
molekularnych

CGH, mCGH, hCGH (ang.comparative genomic hybridization; microarray - CGH) – genomowa hybrydyzacja porównawcza wykorzystanie genomowego DNA
Czułość poszczególnych metod diagnostyki genetycznej:
Standardowe badanie kariotypu (analiza chromosomów metafazowych, prążki GTG) 5-10 milionów par zasad
HRBT (analiza chromosomów prometafazowych, szereg technik prążkowych) 2 miliony par zasad (3-5 razy większe)
FISH (hybrydyzacja in situ do chromosomów metafazowych, jąder interfazowych, włókien z zastosowaniem specyficznych sond
DNA) 1-5 tysięcy par zasad (500 razy większe)
Analiza DNA (PCR, tech. Southerna i in.) 1 para zasad (3000-5000 razy większe)
Rodzicielskie piętno genomowe (genomic imprinting)
Chromosom lub jego część „pamięta” od którego z rodziców pochodzi
Odbywa to się poprzez modyfikacje na poziomie DNA, w rezultacie których dochodzi do zmiany w ekspresji genów chromosomu
ojcowskiego lub matczynego; Związane i prawdopodobnie powodowane przez metylację DNA
Ok. 20% genów człowieka podlega piętnowaniu genomowemu
Jednorodzicielska disomia (uniparental disomy, UPD)
W danej parze chromosomów obydwa chromosomy pochodzą tylko od jednego z rodziców i tym samym brakuje chromosomu
drugiego rodzica
Ze względu na rodzicielskie piętnowanie genomowe, materiał genetyczny jednego rodzica nie może być zastąpiony materiałem
genetycznym drugiego rodzica
Triploidia 69,XXX lub 69,XXY
jedna z najczęściej występujących aberracji chromosomowych (15%) u płodów poronionych samoistnie w 1 trymestrze ciąży
Ciężkie zaburzenie rozwoju, wczesna śmiertelność
Stwierdzana sporadycznie u żywo urodzonych dzieci z objawami poważnych wad rozwojowych
Odmienne objawy w zależności od pochodzenia dodatkowego materiału – matczynego bądź ojcowskiego
Częstość 2% wszystkich poczęć
Triploidia matczyna (digynic)
Częściej przeżywa do 2 trymestru
Ciężka dystrofia wewnątrzmaciczna (IUGR)
Nieproporcjonalnie duża głowa
Małe, nieprawidłowe łożysko, małowodzie, zaburzenia przepływu łożyskowego
Triploidia ojcowska (diandric)
Odpowiada za ponad 90% przypadków zaśniadów groniastych i 70% triploidii
Dystrofia wewnątrzmaciczna z wadami wrodzonymi (82%) np. wady cewy nerwowej, wady serca, nerek, syndaktylia
Wysoki poziom matczynej hCG (80%)
Duże łożysko, małowodzie, zaburzenia przepływu, zwiększone ryzyko rzucawki
Ryzyko rozwoju choriocarcinoma po zaśniadzie groniastym
Zespół Prader – Willi (PWS)
Częstość występowania 1: 10 000 urodzeń
Przyczyna:
50% mikrodelecja w 15q11-13
20% mikrodelecja wykrywana tylko FISH lub analizą DNA (chromosom z delecją jest zawsze pochodzenia ojcowskiego)
25% matczyna jednorodzicielska disomia
2% mutacje w centrum imprintingu (IC)
% mutacje genu ?
PWACR 15q11-q13 (Prader Willi Angelman Critical Region)
Przyczyną PWS jest brak w krytycznym regionie chromosomu 15 aktywności genów pochodzących od ojca
PWS – objawy w okresie niemowlęcym
W ciąży osłabione ruchy płodu
Obniżenie napięcia mięśniowego
Słaby odruch ssania i połykania
Twarz płaska z uniesioną górną wargą
Hipoplastyczne narządy płciowe zewnętrzne, u chłopców wnętrostwo (100%)
Hipoglikemia
Brak przyrostu masy ciała
Problem z utrzymaniem przy życiu
„Nowy duch”, łaknienie po 6 - 8 miesiącu życia
PWS – objawy do 3 roku życia
Powyżej 1 roku życia narastające łaknienie
Narastająca otyłość
Zaburzenia termoregulacji
PWS – objawy od 3 roku życia
Patologiczne, nadmierne łaknienie
Otyłość
Małe dłonie i stopy
Hipogenitalizm i hipogonadyzm
Wady wzroku
Skolioza, kifoza
Nadmierna, niepohamowana senność w ciągu dnia
Samouszkadzanie, słabe odczuwanie bólu
Hipopigmentacja (jasne blond włosy, niebieskie tęczówki)
Zaawansowana próchnica
Cechy dysmorfii twarzy (migdałowate szpary powiekowe)
PWS – rozwój umysłowy
Większość pacjentów IQ 60 – 70
5% głębokie upośledzenie umysłowe
20% umiarkowane upośledzenie umysłowe
40% IQ w dolnych granicach normy
5% rozwój intelektualny prawidłowy
Zaburzenia zachowania gł. problem
Sporadycznie zdolność samodzielnej egzystencji
Zespół Angelmana (AS)
Częstość 1:20 000 urodzeń
Przyczyna
70% mikrodelecja w 15q11-13, w tym możliwa do wykazania tylko FISH lub analizą DNA (chromosom z mikrodelecją jest zawsze
pochodzenia matczynego)
2% ojcowska jednorodzicielska disomia
25% mutacje genu UBE3A
3% mutacje centrum imprintingu (IC)
Gen UBE3A Ligaza ubiquitynowo-białkowa E3
Gen SNRPN Small ribonucleoprotein Polipeptyde N – najbardziej charakterystyczny gen
Zróżnicowany wzór metylacji alleli matczynych i ojcowskich w regionie PWACR stanowi istotę
testu diagnostycznego
AS - objawy
Opóźnienie rozwoju, zazwyczaj głębokie
Prawie zupełny brak rozwoju mowy
Napady śmiechu nie uzasadnione sytuacją („Happy puppet syndrome”)
Zaburzenia chodu i równowagi (spastyczność, z czasem utrata zdolności chodzenia, wymagana rehabilitacja!)
Małogłowie, hipopigmentacja
Duża nadpobudliwość ruchowa (wysuwanie języka, ruchy żucia)
Zaburzenia snu – nie śpią w nocy tylko w dzień
Drgawki, nieprawidłowy zapis eeg
Zespół mikrodelecji 22q11.2 - CATCH 22
C – cardiac defect
A – abnormal facies
T – thymic hypoplasia
C – cleft palate
H - hypocalcemia
22 – mikrodelecja 22q11
Inne nazwy: zespół DiGeorge (DGS.), velocardiofacial (VCFS), Shprintzen
Delecja 22(q11) odpowiedzialna jest za 5% wad serca u noworodków i 30% przypadków wspólnego pnia tętniczego i tetralogii
Fallota
U dzieci z izolowaną wadą serca dotyczącą stożka i pnia naczyniowego, delecję 22 stwierdza się w ok.10-29% przypadków
Zespół DiGeorge (DGS)
aplazja lub hipoplazja grasicy i przytarczyc
hipokalcemia w okresie noworodkowym
defekt odporności komórkowej
charakterystyczna dysmorfia twarzy
wrodzona wada serca
przewlekłe bóle kończyn
Zespół DiGeorge
prawostronny łuk aorty
wspólny pień tętniczy (TAC)
odejście obu tętnic z prawej komory (DORV)
przełożenie wielkich pni tętniczych (TGA)
z. Fallota (TOF)
wada serca występuje u 97% chorych z DGS
Zespół podniebienno – sercowo - twarzowy (VCFS)
rozszczep podniebienia
niewydolność podniebienno-krtaniowa
wrodzona wada serca (VSD, ASD, PDA, TOF) u 85% pacjentów
upośledzenie umysłowe, trudności w nauce
niedoczynność tarczycy
dysmorfia twarzy
Zespół wad stożka i pnia naczyniowego oraz dysmorfia twarzy (conotruncal anomaly face
syndrome, CTAFS)
wrodzone wady serca (TOF, przełożenie wielkich naczyń i inne)
nieznaczna dysmorfia twarzy
Przyczyna: mikrodelecja 22q11.2
DGS
83-88%
VCFS
68-81%
CTAFS
84%
W 12% rodzin delecja 22q11 stwierdzana jest u jednego z rodziców, nie podejrzewanego
o chorobę przed wykonaniem badania - ryzyko wysokie jak w dziedziczeniu AD - 50%
Zespół Langer – Giedion del8q24
Trichorhinophalangeal syndrome type I (z. włosowo-nosowo-paliczkowy)
delecja 8q24.12
gruszkowaty nos
niskorosłość
rzadkie, wolno rosnące, cienkie włosy
wygięte palce dłoni
stożkowaty wygląd nasad kości
Trichorhinophalangeal syndrome type II
delecja 8q24.11-24.13
objawy jak w typie I (gen TRP) + upośledzenie umysłowe
liczne wyrośla kostne (gen EXT1)
tendencja do złamań kości
nadmierna ruchomość stawowa
nadmiernie rozciągliwa skóra
Zespół Rubinstein-Taybi del16p13
Niedobór wzrostu
Szerokie kciuki i paluchy
Antymongoidalny układ szpar powiekowych
Niedorozwój szczęki z wąskim podniebieniem
Upośledzenie umysłowe (IQ 50)
Małogłowie
Hirsutyzm
Wrodzone wady serca (30%), wady nerek
Częstość 1:300 000 – 1: 750 000
Przegroda nosa schodzi poniżej skrzydełek nosa
Twarze „brzydną z wiekiem”
25% ma mikrodelecje i brak białka CREBBP (gen CBP)
Zespół Miller – Dieker del17p13
Mikrodelecja obejmuje gen LIS1 - lissencephalia (smooth brain), w 12% rodzinna translokacja
Głębokie upośledzenie umysłowe
Padaczka
Niedobór wzrostu
Wysokie czoło z charakterystycznym marszczeniem, krótki zadarty nos, wystająca górna warga
Wady serca (65%), układu moczowego, kończyn, przykurcze stawowe
Zespół Smith-Magenis del17p11
Niedobór wzrostu, czasem otyłość
Upośledzenie umysłowe (IQ 40-55), opóźniony rozwój mowy,
hipotonia w okresie niemowlęcym
Samodestrukcja, agresja,
Wkładanie ciał obcych
Wydawanie dziwnych dźwięków narastające z wiekiem
Niedosłuch (częste zapalenia ucha środkowego)
Dysmorfia twarzy: szeroka płaska twarz, zwężenie skroni
Tiki ok. 100 dziennie
Chód Chaplina
Odwrócenie rytmu snu (leczenie melatoniną)
Rozpoznanie po 3 roku życia
Zespół Williamsa del7q11
Częstość 1:10 000 urodzeń
Delecja obejmuje gen elastyny ELN – ewen. zwężenia prawie każdej tętnicy
80% wrodzona wada serca:
75% zwężenie nadzastawkowe aorty
25% zwężenie nadzastawkowe t. płucnej
Niski wzrost
Hiperkalcemia (15%)
Charakterystyczna twarz: „twarz elfa”: obrzęknięte powieki, wydatne wargi, mały nos z uniesionymi nozdrzami, obwisłe policzki,
długa rynienka podnosowa, zmarszczka nakątna, obniżona nasada nosa
Upośledzenie umysłowe
Niezwykły sposób bycia (przyjacielska gaduła)
Zaburzenia koordynacji ruchowej (zwłaszcza przy zmianie nawierzchni)
Zespół Wolf-Hirschhorn del4p16
Znaczne upośledzenie umysłowe i fizyczne
Hipotonia, drgawki
Mnogie wady rozwojowe
Charakterystyczna twarz: szeroka i płaska nasada nosa, hiperteloryzm, epikantus, rybie usta
Wady środkowej linii ciała: rozszczepy, spodziectwo
Małogłowie
Zespół WAGR del11p13
W – Wilms tumor
A – aniridia (brak tęczówki)
G – genitourinary anomalies
R – mental retardation
30% pacjentów z aniridią ma guz Wilmsa i 50% pacjentów z WAGR ma guz Wilmsa
Konieczny nadzór do 8 roku życia w celu ewentualnego wykrycia guza Wilmsa
Utrata obu alleli genu WT1 (gen supresorowy) prowadzi do powstania nowotworu
Delecja obejmuje gen PAX6 powodujący aniridię
Zespół Alagille’a del20p12
Skąpość wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych – przedłużająca się żółtaczka, marskość
Niezwykły wygląd twarzy: wydatne czoło, głęboko osadzone oczy, długi nos ze spłaszczonym czubkiem, wystająca broda
Wady układu krążenia (obwodowe zwężenie tętnicy płucnej 90%)
Wady kręgosłupa (kręgi motyle)
Wady wzroku (embryotoxon posterior czyli uwydatnienie linii Schwalbego)
Mutacje genu JAG1 o plejotropowym działaniu
Jedyny zespół spowodowany brakiem ligandu DSL (pierwotne przekaźniki informacji wiązane specyficznie przez transbłonowe
receptory należace do tzw receptorów Notch)
Zespół Beckwith-Wiedemann dup11p15
EMG syndrome = exophtalmos-macroglossia-gigantism
Przyczyna:
15% dziedz. autosomalne dominujące (matka przekazuje)
2-3% duplikacja 11p15 pochodzenia ojcowskiego,
translokacje lub inwersje pochodzenia matczynego
20% ojcowska jednorodzicielska disomia
Zaburzenia równowagi między genami pobudzającymi wzrost a genami hamującymi w regionie 11p15 (m.in. IGF2 na
chromosomie ojcowskim stymuluje wzrost a H19 na chromosomie matczynym jest supresorem ojcowskiego IGF2)
BWS – objawy
Gigantyzm (masa ur.5kg)
Hipoglikemia po urodzeniu
Duży język
Przepuklina pępkowa i inne wady powłok brzusznych
Połowiczy przerost ciała
Powiększenie narządów wewnętrznych
Bruzdy na płatkach usznych
Naczyniaki twarzy, rumień
UWAGA !
Pacjenci z UPD11 pat stanowią grupę chorych szczególnie narażoną wystąpieniem nowotworów gł. poch. embrionalnego
Ryzyko wynosi 50% w porównaniu do 7,5% dla pozostałych pacjentów z BWS
Największe ryzyko w wieku 5 - 8 roku życia
Konieczność kontrolnego usg i AFP co 3-4 miesiące
Zespół Kabuki make-up dup8p23 (Niikawa-Kuroki)
Upośledzenie umysłowe (IQ 60, 12% IQ >80)
Dysmorfia twarzy:
długie wąskie szpary powiekowe, wywinięcie dolnej powieki, epikantus, łukowate brwi, duże odstające małżowiny uszne
Wady układu kostnego: skolioza, wady żeber, palców
Sterczące poduszeczki palcowe (96%)
Rozszczep podniebienia, wrodzona wada serca (50%), wady zębów, nawracające zapalenia ucha środkowego
Przedwczesne powiększenie sutków
Nadmierna wiotkość stawowa
Niskorosłość
Gen MLL2
del1p36
Hipotonia, padaczka
Małogłowie, opóźnienie rozwoju psychoruchowego
Charakterystyczna twarz: proste brwi, głębiej osadzone gałki oczne, niedorozwój środka twarzy
Duże problemy szkolne
Kardiomiopatia
del17q21
małowodzie
mikrosomia
VSD, FoA
opóźnienie rozwoju psychoruchowego
zez
brak ciała modzelowatego