Kliniczne badania leków u osób w starszym wieku

Kliniczne badania leków u osób w starszym wieku
41
Kliniczne badania leków u osób w starszym wieku
KRYSTYNA ORZECHOWSKA-JUZWENKO
Akademia Medyczna we Wrocławiu, Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej, kierownik: dr hab. med. A. Wiela-Hojeńska
Kliniczne badania leków u osób w starszym wieku
Clinical drug trials in elderly persons
Orzechowska-Juzwenko K.
Orzechowska-Juzwenko K.
Akademia Medyczna we Wrocławiu, Katedra i Zakład Farmakologii
Klinicznej
Medical University of Wrocław, Poland, Chair and Department
of Clinical Pharmacology
Osoby w starszym wieku należą do grupy społecznej, która jest największym konsumentem leków. Jednak mimo tego powszechnie
znanego stwierdzenia, baza danych opierająca się na dowodach
dotyczących farmakoterapii starszych pacjentów jest niedostateczna. Osoby te są często wyłączane z wielu klinicznych badań leków,
których celem jest określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania substancji leczniczych. Do przyczyn takiego postępowania
należy zaliczyć związane z wiekiem zmiany różnych czynności organizmu, współistniejące choroby, polekowe powikłania polifarmakoterapii, słabe funkcje poznawcze oraz niezdolność do wyrażenia
świadomej zgody na badanie lub nawet zgon. Prawdopodobne jest
bowiem, że włączeni do badań słabi, starsi pacjenci nie będą zdolni
do ich ukończenia. W kontekście jednak starzenia się ludności wielu
krajów nakazem chwili jest znalezienie nowych sposobów zmierzających do zwiększenia liczby starszych, słabych osób w klinicznych
badaniach leków, co pozwoli na uniknięcie niebezpiecznego ryzyka
farmakoterapii. Do proponowanych sposobów można zaliczyć: minimalizację lub unikanie tradycyjnych kryteriów wyłączenia; włączenie do badań populacyjnych większej liczby osób w starszym wieku;
przedstawienie w sposób prosty, krótki, zrozumiały i dostosowany
do tej szczególnej grupy chorych formularza informacji badaniach i
formularza świadomej zgody na badanie oraz zastosowanie takiego
pomiaru, jak CGA (comprehensive geriatric assessment) w celu wielowymiarowej oceny stanu starszego pacjenta. Wymienione zalecenia mogą zwiększyć obiektywizację wyników klinicznych badań w
odniesieniu do osób w starszym wieku.
Older people belong to the social group who is the largest consumer
of drugs. But despite this commonly known statement, the evidence
base for the pharmacotherapy of older patients is small and insufficient. Elderly persons are often excluded from many clinical drug
trials, which are used to determine the effectiveness and safety of
drugs. The reasons to exclude the elderly patients from randomised
controlled drug trials are: the age-related changes in different body
functions, coexisting morbidities, drug complications connected with
polypharmacotherapy, poor cognitive functions, inability to consent
or even death. Mentioned reasons make more likely that included
old frail patients will be unable to complete the trial. However in the
context of growing old the population of many countries, it is imperative to find new ways in order to enhance participation of older people in clinical drug trials which allow to avoid dangerous risk of pharmacotherapy. The examples of recommended ways are: minimalization or avoidance of traditional exclusion criteria; inclusion larger
sample sizes of the elderly into the population trials, the usage of
short, simple, understandable and adaptable for this special group
of persons, information and consent forms; using a measure, such
as CGA – comprehensive geriatric assessment, for multidimensional evaluation of old patient status. Mentioned recommendations may
enhance the objectivization of clinical research outcomes in the old
age persons.
Słowa kluczowe: kliniczne badania leków, osoby w starszym wieku
Key words: clinical drug trials, elderly persons
Pol. Merk. Lek., 2011, XXX, 175, 41
Pol. Merk. Lek., 2011, XXX, 175, 41
Współczesne dane demograficzne i socjologiczne uzasadniają zwiększające się zainteresowanie zdrowotnymi problemami osób w podeszłym wieku. Zjawisko starzenia się ludności w krajach rozwiniętych jest spowodowane jednoczesnym zmniejszaniem się urodzeń i zgonów. Nasze społeczeństwa wkraczają w okres, w którym na zdrowie i jakość przeżycia będą miały znaczny wpływ procesy starzenia. Z powodu dużego nakładu kosztów na opiekę medyczną nad osobami starszymi bardzo istotna jest farmakoterapia. Osoby w
starszym wieku reprezentują grupę społeczną, która jest największym konsumentem leków. Dowodem na to są między
innymi wyniki badań statystycznych prowadzonych w różnych
krajach. W Stanach Zjednoczonych osoby 65-letnie i starsze
stanowią około 13% populacji, lecz spożycie leków w tej grupie wynosi około 30% zażywanych przez wszystkich chorych
leków. Jedna piąta populacji Wielkiej Brytanii powyżej 60. roku
życia jest konsumentem aż 52% wszystkich zażywanych leków [19]. Mimo tych i wielu podobnych obserwacji w dziedzinie randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych daje
się zauważyć paradoksalne zjawisko bardzo częstego wykluczania osób starszych z protokołów badań nad działaniem,
skutecznością i bezpieczeństwem stosowania nowych leków
wprowadzanych do obrotu przez przemysł farmaceutyczny
[3, 17, 19]. Świadczą o tym zaskakujące dane ze światowego piśmiennictwa.
DANE ŚWIADCZĄCE O WYKLUCZANIU
STARSZYCH OSÓB Z BADAŃ KLINICZNYCH
LEKÓW
W 2000 roku spośród 8945 randomizowanych kontrolowanych badań nad lekami zaledwie 3,4% oraz 1,2% spośród
706 metaanaliz dotyczyło osób powyżej 65. roku życia [17].
W ostatnich latach liczba badań u osób powyżej 75. roku
życia była niewielka, a u osób powyżej 85. roku życia nie
zarejestrowano ich prawie wcale. Jest to kluczowa kwestia z
etycznego punktu widzenia – lekarze przepisują leki starszym
pacjentom, lecz nie mają do dyspozycji jednolitej bazy danych o stosowanych przez nich substancjach leczniczych [3].
Jednym z głównych kryteriów, a zarazem celów randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych jest uzyskanie takich wyników, których obiektywizm może pozwolić na ich
uogólnienie w odniesieniu do całej populacji pacjentów obję-
42
tych praktyką kliniczną. Czy jest jednak możliwe osiągnięcie
obiektywizmu wyników, skoro osoby w podeszłym wieku są
zazwyczaj wykluczane z badań klinicznych? Natomiast pacjenci, którzy są włączani do badań, to na ogół osoby młodsze, bardziej odpowiadające ustalonym kryteriom i przeważnie płci męskiej, czyli najczęściej niereprezentujące populacji chorych, z którymi lekarze mają zazwyczaj do czynienia w
praktyce [19].
Szczególnie dotkliwy w procesie dążenia do optymalizacji farmakoterapii staje się niedostatek lub brak obiektywnej
bazy danych w odniesieniu do stanów chorobowych najczęściej występujących wśród osób starszych lub sprawiających
trudności terapeutyczne związane ze starzeniem się organizmu. Warto zwrócić uwagę na to zagadnienie na przykładzie
chorób układu krążenia, układu ruchu, zaburzeń psychicznych, głównie depresji, oraz nowotworów – ze względu na
częstość ich występowania – oraz padaczki z powodu trudności jej leczenia w starszym wieku. Powszechnie znany jest
fakt, że starszy wiek jest najbardziej niebezpiecznym czynnikiem ryzyka śmierci z powodu niewydolności układu krążenia i nadciśnienia tętniczego, co stanowi bardzo istotny problem terapeutyczny. Jednakże wielu autorów z ubolewaniem
zwraca uwagę na niedostateczną liczbę, a nawet brak danych pozwalających na wyciągnięcie konstruktywnych, uogólniających wniosków z badań klinicznych dotyczących postępowania leczniczego w tych chorobach w przypadku starszych pacjentów [2, 5, 19, 24].
W badaniu TAIM, prowadzonym w celu oceny wpływu leków hipotensyjnych na jakość życia, za próg wiekowy wykluczający z badanń przyjęto przekroczony 65. rok życia, chociaż wiadomo o przewadze występowania nadciśnienia w
grupie wiekowej powyżej tego progu [23]. Innym przykładem
może być analiza 214 badań klinicznych dotyczących farmakologicznego leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego, z
której wynika, że w 60% tych obserwacji wykluczono pacjentów w wieku powyżej 65 lat, chociaż również wiadomo, że
największy odsetek zachorowań i zgonów z powodu zawału
mięśnia sercowego stwierdza się po przekroczeniu tego wieku
[9, 10]. W wielu badaniach nad skutecznością i bezpieczeństwem Aspiryny, stosowanej powszechnie w populacji osób
starszych w celu zapobiegania zaburzeniom mózgowo-naczyniowym i sercowo-naczyniowym, nie uwzględniono analizy ryzyko–korzyść w grupie starszych pacjentów. W pierwszych pięciu obserwacjach działania tego leku, mającego zapobiegać wymienionym zaburzeniom, zaledwie 12% badanych liczyło 70 lat lub więcej [11, 19]. W 15 badaniach,
którymi objęto 31 683 osoby, a które dotyczyły działania statyn zmniejszających stężenie cholesterolu i zapobiegających
ryzyku zawału mięśnia sercowego, w ogóle nie włączono do
badań osób powyżej 75. roku życia [1, 19].
Niesteroidowe leki przeciwzapalne są powszechnie używanymi przez osoby starsze substancjami leczniczymi z powodu dokuczliwych i przewlekłych stanów chorobowych narządu ruchu. W większości badań oceniających skuteczność
i bezpieczeństwo stosowania tych leków tylko 2,1% pacjentów liczyło 65 i więcej lat, a mniej niż 0,1% miała więcej niż
75 lat [20].
Jedną z najczęściej atakujących ludzi w podeszłym wieku chorób jest depresja, która występuje aż w 26% tej populacji. Jednak wiele badań dotyczących farmakoterapii tej choroby prowadzono u osób w wieku między 55. a 65. rokiem
życia [22].
Nowotwór jest chorobą, która nieproporcjonalnie do ogółu ludności świata atakuje osoby w starszym wieku. W Stanach Zjednoczonych między 2002 a 2006 rokiem 54,7% świeżo rozpoznanych nowotworów i 69,7% wszystkich zgonów z
ich powodu dotknęło chorych 65-letnich lub starszych [7].
Mimo wielu danych statystycznych świadczących o tym, że
odsetek zachorowań na nowotwory oraz odsetek zgonów z
tego powodu jest największy wśród chorych po 65. roku życia, te grupy pacjentów w randomizowanych kontrolowanych
badaniach klinicznych poświęconych zagadnieniu chemiote-
K. Orzechowska-Juzwenko
rapii nowotworów są ciągle reprezentowane w niewielkim
stopniu [2, 7, 8]. Na przykład, analiza przypadków chorych
na raka piersi w aspekcie doboru do protokołu badań klinicznych wykazała, że najczęstszym kryterium wykluczenia (w
34% przypadków) był zaawansowany wiek [13]. W świetle
tych faktów wielu autorów uważa, że ludzie starsi są często
niedostatecznie leczeni w porównaniu z młodszymi pacjentami z powodu braku wystarczająco obiektywnej bazy danych na ich temat. W ostatnich latach podejmowane są próby
zmiany tej sytuacji. Zajmuje się tym nowo powstała dyscyplina – geriatryczna onkologia, której jednym z narzędzi obiektywizacji danych jest wstępny screening pacjentów do badań,
opierający się na tzw. wszechstronnym oszacowaniu geriatrycznym – CGA (comprehensive geriatric assessment), co
zostanie omówione w dalszej części artykułu [4, 7, 12, 21].
Istnieje wiele powodów, by prowadzić randomizowane
kontrolowane badania nad działaniem leków przeciwpadaczkowych z udziałem osób w podeszłym wieku. Jednym z niepodważalnych powodów jest fakt, że reakcja starszych pacjentów na leki przeciwpadaczkowe różni się znacznie od
reakcji młodszych chorych. Odpowiedzi na leki osób w starszym wieku nie można przewidzieć na podstawie badań młodszych pacjentów. Stężenie leku przeciwpadaczkowego niezbędne do terapeutycznego oddziaływania w przypadku młodszej osoby może być groźne dla życia chorych w starszym
wieku. Niektóre niepożądane działania, takie jak zaburzenia
percepcji czy powikłania hematologiczne, ujawniają się w
znacznie większym stopniu u ludzi starszych niż u młodszych.
Działanie kardiotoksyczne, niemające znaczenia klinicznego u młodszych pacjentów po dożylnym podaniu fenytoiny
lub karbamazepiny, może być groźne dla osób w podeszłym
wieku [14, 15, 18]. Dodatkowym powodem są obserwacje
wskazujące na zwiększanie się liczby zachorowań na padaczkę wraz z wiekiem [14].
Jak wynika z przedstawionych danych z piśmiennictwa,
powszechne jest wykluczanie z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych osób w podeszłym wieku. Jest to
zjawisko trudne do usprawiedliwienia w konfrontacji ze znacznie większym, w porównaniu z młodszymi pacjentami, zapotrzebowaniem na skuteczne i bezpieczne leczenie farmakologiczne osób starszych jako głównych konsumentów leków.
Nie może być usprawiedliwionym działaniem systematyczne
odnoszenie wyników uzyskanych u młodych dorosłych do
starszych pacjentów. Jednak za postępowaniem trudnym do
usprawiedliwienia kryją się często liczne przyczyny stwarzające problemy metodyczne, na które należy zwrócić uwagę.
PRZYCZYNY UTRUDNIAJĄCE PROWADZENIE
BADAŃ KLINICZNYCH LEKÓW U OSÓB
STARSZYCH
Biologiczne różnice dotyczące czynności między organizmem starym a młodszym dojrzałym mają duży wpływ na
decyzje dotyczące farmakoterapii. W starszym wieku zmniejsza się wydolność wątroby i nerek, głównych narządów odpowiedzialnych za eliminację leków z organizmu. W związku z tym metabolizm leków w wątrobie i wydalanie ich przez
nerki ulegają upośledzeniu. Ze słabszą perfuzją tkanek u
ludzi starszych wiąże się gorszy transport leków do narządów docelowych. Ponadto słabną w tym wieku zdolności
adaptacyjne i autoregulacyjne, mniejsza jest ruchliwość i
wydolność manualna, a także gorszy wzrok, słuch i funkcje
poznawcze. W następstwie opisanych zmian reakcja starszych chorych na leki jest zazwyczaj silniejsza w porównaniu z młodszymi. Ponadto zwiększa się częstość oraz nasilenie działań niepożądanych.
Do przykładów najczęściej występujących u starszych
osób niepożądanych działań i powikłań polekowych należy
zaliczyć:
– podciśnienie ortostatyczne podczas stosowania leków hipotensyjnych;
Kliniczne badania leków u osób w starszym wieku
– zaburzenia elektrolitowe, odwodnienie i hipowolemię po
stosowaniu leków moczopędnych;
– ryzyko krwawień na skutek nasilonego działania leków hamujących krzepnięcie (pochodne kumaryny);
– znacznego stopnia hipoglikemię podczas zażywania zwykłych dawek leków przeciwcukrzycowych;
– zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności przewodu pokarmowego, zwłaszcza choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy, po stosowaniu niesteroidowych
leków przeciwzapalnych.
Oprócz wymienionych zaburzeń czynności starszego organizmu i związanych z tym powikłań polekowych można
wskazać na heterogenność populacji czy polifarmakoterapię,
utrudniające prowadzenie badań u osób w tym wieku. Włączenie starszych, słabych osobników do badań nad lekami
czyni bardziej prawdopodobnym fakt, że nie będą oni zdolni
dotrwać do końcowego etapu obserwacji nie tylko z powodu
niepożądanych działań leków, lecz również ze względu na
współistniejące choroby, niezdolność do wyrażenia świadomej zgody na udział w badaniach czy też na brak compliance, czyli niestosowanie się do zaleceń lekarza, a nawet z
powodu zgonu [18, 19].
PROPONOWANE SPOSOBY POKONYWANIA
TRUDNOŚCI W PROWADZENIU KLINICZNYCH
BADAŃ LEKÓW U STARSZYCH OSÓB
Proponowane są sposoby pokonywania opisanych trudności. Ze względu na nasilający się proces starzenia społeczeństw staje się to potrzebą chwili. Jednomyślna opinia (consensus report) na temat planowania randomizowanych kontrolowanych badań u starszych, słabych osób powinna zawierać zalecenia dotyczące unikania lub minimalizowania tradycyjnych kryteriów wyłączania (takich jak współistniejące
choroby i gorsze funkcje poznawcze). Stosowanie tych kryteriów uniemożliwia często uogólnianie wyników, ponieważ
w przypadku starszych pacjentów chorujących na wiele współistniejących chorób może dochodzić do odmiennych relacji
korzyść–ryzyko w odniesieniu do proponowanej terapeutycznej interwencji. Stratyfikacja badań populacyjnych, polegająca na włączeniu do protokołów badań większej, odpowiednio dużej liczby osób w podeszłym wieku, może przyczynić
się w odniesieniu do nich do wyciągania cennych, właściwych wniosków [(6, 19].
Ludzie starsi należą do grupy osób ranliwych (tzw. vulnerable persons), nie zawsze zdolnych do udzielania świadomej zgody na badania nie tylko z powodu zaburzeń funkcji
poznawczych, lecz także ze względu na zależności od innych osób, a nawet na obawę przed odmową uczestnictwa
w proponowanym badaniu. W celu ułatwienia zrozumienia
informacji o badaniu oraz uzyskania dobrze zrozumianej i
świadomej zgody zaleca się, aby dokumenty zawierające informacje o badaniach i formularz świadomej zgody były napisane językiem prostym, w sposób jasny, zwarty, rzeczowy,
by były zredagowane na poziomie szkolnym, z użyciem czcionek odpowiedniej wielkości. Należy posługiwać się testami
na zrozumienie, by sprawdzić, czy pacjent dobrze zrozumiał
informacje, które mu przekazano. Do informacji pisemnych
należy dołączyć ustne i ewentualnie projekcje na kasetach
wideo. Należy pozwolić osobie poddawanej doświadczeniom
na zatrzymanie przez jakiś czas formularzy, zanim podpisze
ona zgodę na udział w badaniu. W komisji etyki zatwierdzającej badanie powinien zasiadać stale lub okazjonalnie specjalista z dziedziny geriatrii [2].
Kolejnym krokiem w dziedzinie obiektywizacji danych uzyskiwanych w badaniach klinicznych jest stosowanie pomiarów pozwalających na wielowymiarową ocenę stanu starszych
pacjentów. Do tego celu służy używany obecnie formularz
wszechstronnego geriatrycznego oszacowania (comprehensive geriatric assessment – CGA). Formularz ten zawiera elementy charakterystyki osób starszych, pozwalające na oce-
43
nę: ich aktywności w życiu codziennym, obiektywnej wydolności fizycznej, stanu świadomości psychicznej, funkcji poznawczych, depresji, współistniejących chorób, reakcji na wielolekową terapię, stanu odżywienia i warunków socjalnych.
Oprócz znaczenia klinicznego, CGA może służyć jako ważne narzędzie pozwalające na lepszą klasyfikację starszych
pacjentów w procesie włączania ich do badań klinicznych oraz
na jednoznaczne porównanie uzyskanych wyników z wynikami badań prowadzonych w bardziej homogennej populacji
pacjentów [4, 16, 21].
Należy mieć nadzieję, że stosowanie w praktyce zaproponowanych sposobów obiektywizacji wyników badań klinicznych przez włączenie do nich osób w podeszłym wieku pozwoli na zwiększenie skuteczności i bezpieczeństwa farmakologicznego leczenia chorych w tej grupie wiekowej.
PODSUMOWANIE
W celu pokonania trudności etycznych oraz metodologicznych związanych z prowadzeniem klinicznych badań leków
u starszych osób oraz z niedostatkiem obiektywnych danych
o farmakoterapii w tej grupie pacjentów – proponowane są
obecnie różne sposoby, których zastosowanie jest konieczne ze względu na nasilający się proces starzenia populacji
wielu krajów. Należą do nich: unikanie lub minimalizacja tradycyjnych kryteriów wyłączenia; stratyfikacja badań populacyjnych polegająca na włączaniu do protokołów odpowiednio dużej liczby osób w podeszłym wieku; właściwe przedstawianie starszym pacjentom informacji o badaniu oraz
przygotowanie formularza świadomej zgody w sposób jasny, zrozumiały, dostosowany do tej szczególnej grupy chorych; a także prowadzenie pomiarów dotyczących wielowymiarowej oceny stanu starszych pacjentów.
Do tego celu służy stosowany obecnie formularz wszechstronnego geriatrycznego oszacowania (comprehensive geriatric assessment – CGA), pozwalający, podobnie jak inne
propozycje, na większą obiektywizację wyników klinicznych
badań leków u osób w starszym wieku.
PIŚMIENNICTWO
1. Bandyopadhay S., Bayer A.J., O'Mahony M.S.: Age and gender bias in
statin trials. QJM, 2001, 94, 127-132.
2. Berdeu D., Herve C., Fourcade J.: Essais therapeutiques chez le sujet
âgé:particularités éthiques et metodologiques. Rev. Med. Interne, 2000,
21, 614-622.
3. Berlinger C.: Ethics Related to Drug Therapy in the Elderly. Dig. Dis.,
2008, 26, 28-31.
4. Brunello A., Sandri R., Exterman M.: Multidimensional, geriatric evaluation for older patients as a critical and research tool. Cancer Treat. Rev.,
2009, 35, 487-492.
5. Chang J.W., Nayar M.: A review of heart failure management in the elderly population. A. J. Geriatr. Pharmacother., 2009, 7, 233-249.
6. Ferruci L., Guralnik J.M., Studenski S.i wsp.: Designing randomized, controlled trials aimed at preventing of delaying functional decline and disability in frail, older persons: a consensus report. J. Am. Geriatr. Soc.,
2004, 52, 625-634.
7. Gillison J.L., Chatta G.S.: Cancer chemotherapy in the Elderly Patient.
Oncology, 2010, 24, 76-85.
8. Given B., Given C.W.: Older Adults and Cancer Treatment. Cancer, supplement 2008, 113, 3505-3511.
9. Goldberg R.J., Gore J.M., Gurwitz J.H.: The impact of age on the incidence and prognosis of initial acute myocardial infarction: the Worcester
Heart Attack Study. Am. Heart. J., 1989, 117, 543-549.
10. Gurwitz J.H., Col N.F., Avorn J.: The exclusion of the elderly and women from clinical trials in acute myocardial infarction. JAMA, 1992, 268,
1417-1422.
11. Hayden M., Pignone M., Philips C., Mulrow C.: Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: a summary of the evidence for the U.S.
Preventive Services Task Force. Ann. Intern. Med., 2002, 136, 161-167.
12. Honecker F., Bokemeyer C.: Register und Studien Aktivitäten in der Geriatrischen Onkologie. Onkologie, 2009, 32, supl.3, 14-18.
13. Kotwall C.A., Mahoney L.J., Myers R.E., Decoste L.: Reason for nonentry in randomized clinical trials for breast cancer: a single institutional
study. J. Surg. Oncol., 1992, 50, 125-129.
14. Leppik I.E.: Antiepileptic drug trials in the elderly. Reviews/Epilepsy Research, 2006, 68, 45-48.
44
K. Orzechowska-Juzwenko
15. Leppik J.E., Brodie M.J. Saetre E.R. i wsp.: Outcome research: Clinical
trials in the elderly. Epilepsy Res., 2006, 68, 71-76.
16. Lin L., Hahn S.M.: Combined modality therapy in the elderly population.
Curr. Treat. Options Oncol., 2009, 10, 195-204.
17. Nair B.R.: Evidence based medicine for older people: available, accessible, acceptable, adaptable? Aust. J. Ageing, 2002, 21, 58-60.
18. Orzechowska-Juzwenko K.: Farmakoterapia osób w starszym wieku. W:
Farmakologia kliniczna. Znaczenie w praktyce medycznej. OrzechowskaJuzwenko K. (red.). Górnicki Wydawnictwo Medyczne, Wrocław 2006,
134-144.
19. Rehman H.U.: Under-representation of the elderly in clinical trials. Europ. J. Internal. Med., 2005, 16, 385-386.
20. Rochon P.A., Berger P.B., Gordon M.: The evolution of clinical trials: inclusion and representation. GMAJ, 1998, 159, 1373-1374.
21. Rodin M.B., Mohile S.G.: A practical Approach to Geriatric Assessment
in Oncology. J. Clin. Oncol., 2007, 25, 1936-1944.
22. Rothblum E.D., Sholomshas A.J., Berry C., Prusoff B.A.: Issues in clinical trials with depressed elderly. J. Am. Geriatr. Soc., 1982, 30, 694-699.
23. Wassertheil-Smoller S., Blaufox M.D., Oberman A. i wsp.: Effect of antihypertensives on sexual function and quality of life: the THAIM study.
Ann. Intern. Med., 1991, 114, 613-620.
24. Zeglin M.A., Pacos J., Bisognano J.D.: Hypertension in the very elderly:
Brief review of management. Card. J., 2009, 16, 379-385.
Otrzymano 4 listopada 2010 r.
Adres: Krystyna Orzechowska-Juzwenko, Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej, Akademia Medyczna, 50-345 Wrocław, ul. Bujwida 44, tel. 71 784 17 68,
faks 71 328 61 70, e-mail: [email protected]
Konferencja Naukowo-Szkoleniowa
„Racjonalna antybiotykoterapia”
pod patronatem
Komisji Chorób Układu Oddechowego
Komitetu Patofizjologii Klinicznej
Polskiej Akademii Nauk
Ryn, 19–21 maja 2011 r.
Tematy wiodące:
• Problemy współczesnej antybiotykoterapii
• Antybiotykoterapia w zakażeniach układu oddechowego
• Antybiotykoterapia w stanach zagrożenia życia
• Antybiotykoterapia w pediatrii i innych specjalnościach
• Antybiotykoterapia w epidemiach XXI wieku
• Kierunki badań nad antybiotykami
Zgłoszenia: Medpress, 00-112 Warszawa, ul. Bagno 7 m.69
www.medpress.com.pl, tel./fax 22 624 25 20, 22 711 40 21
e-mail: [email protected]