IMMUNOLOGIA PRZESZCZEPÓW
advertisement
IMMUNOLOGIA PRZESZCZEPÓW Czynniki immunologiczne wpływające na losy przeszczepionego narządu ANTYGENY GŁÓWNEGO KOMPLEKSU ZGODNOŚCI TKANKOWEJ (MHC) Są to antygeny powierzchniowe, obecne na wszystkich komórkach (klasa I) i na komórkach układu immunologicznego (kom. prezentujące antygen-APC, limfocyty B, aktywow. limfocytyT, monocyty/makrofagi) – klasa II Są celem w reakcji odrzutu Są dziedziczone od obu rodziców w haplotypach Ich ekspresja na komórkach jest ko-dominująca DZIEDZICZENIE ANTYGENÓW HLA ANTYGENY GRUPOWE KRWI ABO Występują: • na erytrocytach • na komórkach śródbłonka naczyń Grupa krwi Przeciwciała A B anty B anty A AB 0 brak anty A lub anty B SŁABE ANTYGENY ZGODNOŚCI TKANKOWEJ Są to antygeny grupowe krwi nie zaliczane do układu ABO i antygeny związane z chromosomem płciowym Również uczestniczą w reakcji odrzutu ale w mniejszym stopniu Brak zgodności wielu słabych antygenów może prowadzić do odrzutu, nawet gdy istnieje pełna zgodność w obrębie antygenów MHC między dawcą i biorcą RODZAJE PRZESZCZEPÓW Autologiczny (autograft) - u tego samego osobnika: z jednego miejsca na drugie Izogeniczny (izograft) – w obrębie bliźniąt jednojajowych Allogeniczny (allograft lub homograft) – między różnymi osobnikami tego samego gatunku Ksenogeniczny (ksenograft) – między osobnikami różnych gatunków MECHANIZMY ODRZUTU Różnice genetyczne między dawcą i biorcą sprawiają, że układ odpornościowy biorcy rozpoznaje antygeny przeszczepu jako obce i uruchamia reakcję dążącą do jego zniszczenia W przebiegu odpowiedzi na antygeny przeszczepu wyróżnia się: Fazę indukcji odpowiedzi Fazę efektorową Faza indukcji odpowiedzi prezentacja i rozpoznawanie obcych antygenów Prezentacja bezpośrednia indukcja odpowiedzi biorcy przez APC dawcy Prezentacja pośrednia indukcja odpowiedzi biorcy przez APC biorcy Faza efektorowa uruchomienie swoistych i nieswoistych mechanizmów odpowidzi na przeszczep Odrzucanie nadostre w ciągu kilku godzin po waskularyzacji graftu przyczyny: przeciwciała przeciw cząsteczkom MHC i antygenom AB0 obecnym na śródbłonku naczyń miejsce zmian: naczynia włosowate, małe tętniczki obraz: wykrzepianie krwi wewnątrz naczyń, nacieki z neutrofilów, rozległa martwica krwotoczna tkanek Odrzucanie ostre przyśpieszone • w ciągu 24h po przeszczepieniu • zmiany morfologiczne przypominają o. nadostre, ale zajmują tętnice Odrzucenie ostre • w ciągu kilku dni do kilu miesięcy po przeszczepieniu • obraz: nacieki komórek jednojądrzastych (limfocyty, makrofagi) zlokalizowane w tkankach Odrzucanie przewlekłe • nie wcześniej niż po roku • obraz: przebudowa naczyń tętniczych średniego kalibru rozplem błony wewnętrznej tętnic zmniejszenie światła naczyń niedokrwienie miąższu przeszczepionego narządu włóknienie CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE WPŁYWAJĄCE NA LOSY PRZESZCZEPIONEGO NARZĄDU Zgodność tkankowa Uczulenie antygenami HLA • crossmatch • antibody screening PRA (panel reactive antibody) – miara uczulenia biorocy antygenami HLA Terapia immunosupresyjna I. Przeciwciała Globuliny antylimfocytarna i antytymocytarna, anty-CD3 Mechanizm działania: -Limfoliza zależna od dopełniacza -Opsonizacja -Modyfikacja TCR (anergia) Mab anty IL-2R (Daklizumab, Simulect) Humanizowane lub chimeryczne Selektywność Mab anty CD20 (Rituksimab) Leczenie potrasplantacyjnych zespołów limfoproliferacyjnych Mab anty TNFa (Infliximab) chimera mysio-ludzka II. Kortykosteroidy (Prednizon, metyloprednizolon) - zmiany w dystrybucji leukocytów: spadek liczby kom. jednojądrzastych, eoz. i bazo, wzrost g. oboj. w krążeniu - hamowanie produkcji cytokin III Cyklofosfamid - lek alkilujący, powoduje zmiany strukturalne kwasów nukleinowych prowadząc do apoptozy - działa na komórki proliferujące - powoduje limfopenię, granulocytopenię, supresję funkcji limf. T i B IV Azatiopryna - hamuje syntezę kwasów nukleinowych i białka - działa na komórki dzielące się V Mykofenolan mofetilu - hamuje syntezę guanozyny co powoduje zahamowanie odpowiedzi proliferacyjnej limfocytów T i B - hamuje glikozylację cz. adhezyjnych, zmniejsza napływ limfocytów i monocytów do miejsc objętych procesem zapalnym - z cyklosporyną i steroidami wchodzi w sklad trójskładnikowego schematu immunosupresyjnego leczenian potransplantacyjnego, które jest uważane za optymalne VI Rapamycyna (Sirolimus) - Blokuje receptor dla IL-2, hamuje przejście komórek do fazy S cyklu - Podaje się łącznie z CsA co pozwala na odstawienie steroidów VII Inhibitory kalcyneuryny (Takrolimus FK-506) - K. odgrywa istotną rolę w aktywacji limfocytów T silniejsze działanie niż CsA - może stymulować regenarację hepatocytów VIII Cyklosporyna - działa wybiórczo na Th1 - stosowana głównie w leczeniu ostrego odrzucania - działania uboczne: nefrotokszczność, nadciśnienie, zab. gospodarki lipidowej PERSPEKTYWY PRZESZCZEPÓW KSENOGENICZNYCH Główne zalety to dostępność narządów Małpy są pozornie najlepszymi dawcami dla człowieka ale istnieje ryzyko transferu retrowirusów w przeszczepie Świnie są obecnie przedmiotem intensywnych badań ze względu na podobną wielkość narządów i erytrocytów Główny problem to obecność u człowieka przeciwciał naturalnych p-ko antygenom zwierzęcym powodujących odrzucanie nadostre Typowanie molekularne - I A biotin-labeled primer is annealed to the 5’-3’ DNA strand and a second non-labeled primer is annealed to the complementary DNA strand. This is followed by primer extension and denaturation, yielding a labeled and a non-labeled primer product that are complementary to eachother. Typowanie molekularne - 2 Completed sequence reactions. DDNs are labeled as A*, C*, G*, T*. Fluorescent compound is labeled as **. (Adapted from Wetzsteon PJ, 1997). Typowanie molekularne - 3 Figure 3. Fragments visualized as gel bands from each of the solid-phase reactions. (Adapted from Wetzsteon PJ, 1997). Typowanie molekularne - 4 Computer-generated sequence based on the different gel bands from each of the solid-phase reactions. (Adapted from Wetzsteon PJ, 1997).
