Kłębuszkowe zapalenia nerek

Kłębuszkowe zapalenia nerek
Teresa Bączkowska
Klinika Medycyny Transplantacyjnej I Nefrplogii AM w
Warszawie
Kłębuszkowe zapalenia nerek
Zaburzenia odpowiedzi immunologicznej w odpowiedzi na alloantygen I tolerancji
(zaburzenia komórek regulatorowych CD4+CD25+)








A. pierwotne zmiany zapalne indukowane przez czynniki immunologiczne dotyczą
głównie kłębuszków, często wtórnie innyhc elementów nerki, bez zmian w innych
narządach (uwalniane do krążenia antygeny przy jednoczesnej niezdolności do ich
związania I wyeliminowania na drodze fagocytozy I/lub nieprawidłowości dopełniacza
Antygeny bakteryjne (paciorkowce, gronkowce, E. coli)
Antygeny wirusowe (HBV, HCV, HIV, CMV, Coxackie) - zakażnie głównie w okresie
płodowym, noworodkowym
Antygeny pierwotniakowe (Plasmodium falciparum)
Antygeny nowotworowe (rak jelita grubego, sutka, szpiczak mnogi)
Związki chemiczne I farmaceutyczne (NLPZ, penicylamina, sole złota, pamidronian,
heroina, kaptopril)
Nieznane
B. Wtórne
Krwinkomocz - algorytm
postępowania
 Badanie
paskowe I mikroskopowe moczu
 Posiew moczu, kreatynina
 Usg
 Cystoskopia
 Układ krzepnięcia
 Biopsja nerki


Objawy kzn przebiegającego bez zespołu nerczycowego
białkomocz (<3.5 g/dobę)
Krwinkomocz, wałeczki erytrocytarne
Zmniejszenie GFR, obrzęki, nadciśnienie tętnicze
Objawy kzn przebiegające z zespołem nerczycowym
Białkomocz >3.5 g/dobę
Hiperlipidemia, lipiduria
Hipoalbuminemia
CD8+ T Cell
APC
CD4+ T Cell
IL-2
IL-2
Cytokines
IL-4
IFN-g
Antibody-producing B cell
Cytotoxic T Lymphocytes
Activated Macrophages
Induction phase of T cell-mediated immune responses.
FasL
Reactive O2 species
TNF
Proteases
Fas
Perforin
Renal Tubular Cell
Effector phase of T cell-mediated immune responses.
Mechanizmy tworzenia złogów w
kłębuszkach


Krążący w surowicy wolny antygen (wirusowy, pokarmowy) gromadzi się
w błonie podstawnej , a następnie wytworzone z opóźnieniem przeciwciała
docierają do niego I powstają kompleksy in situ, lub antygenem jest
składnik strukturalny kłębuszka
Krążący w surowicy antygen związany z przeciwciałami z wytworzeniem
kompleksów immunologicznych, które nie zostają połączone z receptorem
C3b-R na erytrocytach, a następnie sfagocytowane w układzie
siateczkowo-śródbłonkowo, lecz gromadzą się w kłębuszkach poprze
wiązanie z Fc-R na komórkach mezangium, gdzie indukują zmiany zapalne
(przewlekłe choroby wątroby, zaburzone wiązanie z C3b-R)
Lokalizacja ziarnistych złogów kompleksów
immunologicznych

W mezangium (nefropatia IgA, SLE)

Wzdłuż wewnętrznej, podśródbłonkowej powierzchni ścian kapialr
(SLE, meznagialno-rozplemowe kzn)

Wzdłuż zewnętrznej podnadbłonkowej powierzchni ścian kapilar
(błoniaste kzn)
Uszkodzenie kłębuszka zależy od

Miejsca formowania się depozytu (podnabłonkowe nie są zapalne,
podśródbłonkowe, mezangialne są zapalne)
Dużo komórek napływowych
Średnia ilość komórek napływowych

Ostre uszkodzenie: neutrofile/monocyty, przewlekłe uszkodzenie:
monocyty/makrofagi limfocyty T, aktywowane komórki mezangium również
moga wytwarzać wolene rodniki tlenowe, proteasy, cytokiny

Mechanizmu formowania się depozytu (lokalnie preformowane depozyty
są bardziej nefrogenne, niż preformowane na obwodzie)

Biologicznych właściwości zdeponiowanych kompleksów (przeciwciała
wiąźąće komplement wywołują większe uszkodzenie, niż niewiążące
dopełniacza)

Ilości zdeponowanych przeciwciał
Dopełniacz

Droga klasyczna, zależna od kompleksu, C1q wiąże się z
fragmentem Fc: rozlane proliferacyjne w SLE, krioglobulinemia,
błoniasto-rozplemowe typ 1 (obniżone C3 i C4)

Droga alternatywna, niezależna od kompleksu immunologicznego,
aktywacja C3 wyzwolona przez antygeny polisacharydowe,
polimeryczna IgA,, uszkodzone komórki, endotoksyny: nefropatia
IgA (ale C3 I C4 zazwyczaj N), błoniasto-rozplemowe typ 2,
popaciorkowcowe kzn: C3 obniżone, C4 N

Zależna od lektyny: rola w kzn nieznana
Typy morfologiczne uszkodzenia
kn
Zmiany minimalne
Błoniaste kzn
Mezangialne kzn, mezangialno-rozplemowe
Błoniasto-rozplemowe kzn
FSGN
Zapalenie kłębuszków nerkowych z
półksiężycami
kzn
Zmiany minimalne

Etiologia nieznana, limfocyty T wytwarzają rozpuszczalny
czynnik. Który indukuje uszkodzenie

Bez depozytów immunoglobulin, dopełniacza, przebeig z/lub bez
zapalenia tkanki śródmiąższowej

Zlanie wypustek stopowatych podocytów w ME
Błoniaste kzn








Etiologia nieznana (wrodzona: alloprzeciwciała p/ko NEP- neutralna
endopeptydaza- w czasie ciąży; u 6 - ściu dzieci; u zwierząt, Heyman
nephritis: megalina), niskie powinowactwo kompleksów
immunologicznych - dysocjacja kompleksów, a następnie ponowne ich
połącznie w przetrzeni podnabłonkowej
In situ
C5b-C9
Brak komórek zapalnych (depozyty niedostępne dla komórek krążących,
neutrofilów, makrofagów)
Autoprzeciwciało wiążące się z antygenem będącym składnikiem komórki
nabłonkowej kłębuszka
Egzogenny antygen, kationowy ładunek elektryczny, najpierw lokalizacja w
ścianie kapilar poprzez wiązanie się z anionowymi proteoglikanami
siarczanu heparanu w GBM, sialoproteinami (komórki śródbłonka,
nabłonka)
Uszkodzenie błony półprzepuszczalnej  białkomocz
Wtórne do HBV, nowotwory, SLE, leki: NLPZ, sole złota
Mutacje białek błony szczeliny
podocytów





Mutacje NHPS1 - koduje nefrynę, zespół fiński, wrodzony,
autosomalnie, recesywnie, histologicznie przypomina MCD
Mutacje NHPS2 - koduje podocynę, sterydooprony FSGN u dzieci
autosomalnie, recesywnie
Mutacja ACTN4 - koduje cytoplazmatyczne biako podocyta alfaaktyninę 4 - FSGN autosomalny dominujący u dizeci I dorosłych
Mutacja TRPC6 - koduje kanał kationowy na podocytach
Mutacja CD2AP - cytoplazmatyczne białko wiążące, oddziaływuje
na nefrynę/podocynę, krytyczna dla przepuszczalności błony
szczelinowej
Błoniasto-rozplemowe kzn

Typ 1 - idiopatyczne, hipokomplementemia, krioglobulinemia
(HCV), kompleksy podśródbłonkowo, podnabłonkowo

Typ 2 - choroba gęstych depozytów, niezwiązane z HCV,
krioglobulinemią, etiologia nieznana

Typ 3 - postać mieszana
Poinfekcyjne kzn
W większości rozplemowe kzn z odkładaniem się kompleksów
immunologicznych
Patogeneza, patofizjologia
popaciorkowcowe - paciorkowiec z grupy A, antygeny: receptor
plazminowy (dehydrogenaza 3-fosforogliceroaldehydu [GAPDH]),
prekursor egzotoksyny B/zymogen (kationowy) wiąże się z błoną
podstawną in situ
inne bakterie, wirusy, grzyby
 Uszkodzenie kłębuszka jest konsekwencją odpowiedzi zapalnej na
obecność komplesków immunologicznych, które zawierają antygeny
drobnoustrojów w mezangium, w ścianach kapilar
Charakterystyczne cechy
 Okres latencji (1-3 tygodnie po infekcji, hipokomplementemia, głównie C3,
95% samoistna remisja
 Leczenie: prewencja, antybiotyk
Gwałtownie postępujące kzn




Utrata fibryny poprzez ścianę kapilar powoduje ciężkie uszkodzenie
kapilar, obecne półksiężyce (rozplem komórek nabłonka ściennego,
makrofagi)
Związane z anty-GBM (20%) wytworzenie autoprzeciwciał IgG do antygenu,
którym jest łańcuch alfa 3 kolagenu typu 4w błonie podsatwnej kłębuszka.
Linijne złogi. Czynnik etiologiczny nieznany (wirus grypy?), częściej HLA DR
2, B7
Związane z obecnością złogów kompleksów immunologicznych (40%) pierwotne: poinfekcyjne, nefropatia IgA, układowe: SLE, zespół
Schoenlaina-Henocha
Bez depozytów kompleksów immunologicznych (40%) - obecne ANCA: IgG,
rzadziej IgA, IgM: (wiążą się też z śródbłonkiem naczyń) po pobudzeniu
neutrofilów IL-4 , TNF-alfa następuje translokacja ziarnistości
cytoplazmatycznych neutrofilów na powierzchnię neutrofilów: pierwotne,
układowe (mikroskopowe zapalenie naczyń: pANCA - p/ko
mieloperoksydazie, elastazie, laktoferazie, katepsynie; ziarniniak Wegenera:
cANCA - p/ko proteinazie , z. Churg Straussa
Leczenie kzn










Glikokortykosteroidy
Cyklofosfamid
Azatiopryna
Chlorambucil
Inhibitory kalcineuryny (Cycklosporyna A, takrolimus)
Mykofenolan mofetilu, mykofenolan sodu
Przeciwciała monoklonalne humanizowane
Wysokie dawki immunoglobulin
Plazmaferezy
Oleje rybne (kwasy omega 3 tłuszczowe)