IMMUNOLOGIA PRZESZCZEPÓW

IMMUNOLOGIA
PRZESZCZEPÓW
Jan Żeromski
Katedra i Zakład Immunologii
Klinicznej A.M. w Poznaniu
OMAWIANE ZAGADNIENIA
Podstawy immunogenetyki
Antygeny zgodności tkankowej i ich rola w
transplantacjach
Rodzaje przeszczepów
Mechanizmy i tempo odrzutu przeszczepu
Zapobieganie odrzutowi
Reakcja przeszczepu p-ko gospodarzowi
(GvH)
GŁÓWNY KOMPLEKS ZGODNOŚCI
TKANKOWEJ (MHC)
Znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 6
Obejmuje 3 regiony: klasę 1a (loci A,B,C),
klasę Ib (loci E,F,G),klasę II (loci DR,DQ,DP)
klasę III (loci genów kodujących C, TNF, HSP)
Geny klas Ia i II są wysoce polimorficzne w
przeciwieństwie do genów klas 1b i III,
Polimorfizm oznacza obecność licznych alleli,
tzn. genów kodujących różne antygeny MHC,
znajdujących się w tym samym locus
ANTYGENY GŁÓWNEGO KOMPLEKSU
ZGODNOŚCI TKANKOWEJ (MHC)
Są to antygeny powierzchniowe, obecne na
wszystkich komórkach (klasa 1a) i na
komórkach układu immunologicznego (kom.
prezentujące antygen-APC, limfocyty B,
aktywowane limfocytyT, monocyty/makrofagi)
(klasa II)
Są celem w reakcji odrzutu
Są dziedziczone od obu rodziców w haplotypach
Ich ekspresja na komórkach jest ko-dominująca
ANTYGENY MAŁEGO KOMPLEKSU
ZGODNOŚCI TKANKOWEJ
Są to substancje grupowe krwi, antygeny
tkankowe i narządowe, stałe składowe komórek i
inne (np. antygen Y mężczyzn)
Również uczestniczą w reakcji odrzutu ale w
mniejszym stopniu
Brak zgodności wielu małych antygenów może
prowadzić do odrzutu, nawet gdy istnieje pełna
zgodność w obrębie antygenów MHC między
dawcą i biorcą
RODZAJE PRZESZCZEPÓW
Autologiczny (autograft) - u tego samego
osobnika: z jednego miejsca na drugie
Izogeniczny (izograft) – w obrębie bliźniąt
jednojajowych
Allogeniczny (allograft lub homograft) – między
różnymi osobnikami tego samego gatunku
Ksenogeniczny (ksenograft) – między
osobnikami różnych gatunków
PRZESZCZEP ALLOGENICZNY-PREZENTACJA
BEZPOŚREDNIA ANTYGENU
Czynne antygeny – molekuły układu MHC
Liczba klonów limfocytów T odpowiadających na
obce cząsteczki MHC jest 100 x większa niż na
inne Ag białkowe
Przyczyna – tylko kombinacje MHC-peptyd są
rozpoznawane przez kom. T a mnogość
peptydów rzutuje na liczbę pobudzonych klonów
kom. T („puste” MHC nie są rozpoznawane)
Prezentacja bezpośrednia – przez APC dawcy
obecne w przeszczepie
PRZESZCZEP ALLOGENICZNY –
PREZENTACJA POŚREDNIA ANTYGENU
Prezentacja pośrednia – przez APC biorcy
APC biorcy mogą wnikać do przeszczepu lub
prezentować alloantygeny uzyskane na drodze
krwi
Jest częstsza niż bezpośrednia, zwłaszcza gdy
w przeszczepie nie ma kom. APC dawcy lub gdy
brak jest w nim antygenów MHC klasy II
Uważa się, że u człowieka prezentacja
pośrednia warunkuje odrzut przewlekły
MECHANIZMY ODRZUTU
Zależą od stopnia niezgodności genetycznej
między dawcą i biorcą
Kluczową rolę odgrywają limfocyty T
Pod względem molekularnym reakcja odrzutu
jest wynikiem interakcji receptora dla antygenu
(TCR) i MHC
Molekuły MHC przeszczepu i gospodarza
prezentują różne peptydy, co indukuje
odpowiedź immunologiczną
Limfocyty T mogą rozpoznawać i reagować
bezpośrednio z obcymi molekułami MHC
SZYBKOŚĆ ODRZUTU PRZESZCZEPU
Odrzut nadostry – przeciwciała przeciw
antygenom HLA i subst.grupowym ABO krwi
(godziny-dni)
Odrzut ostry – limfocyty T (dni-tygodnie)
Odrzut przewlekły – różne czynniki jak:
kompleksy immunologiczne, zarastanie naczyń,
włóknienie (miesiące-lata)
SPOSOBY DZIAŁANIA PRZECIWCIAŁ W
REAKCJI ODRZUTU PRZESZCZEPU
Przez uszkodzenie śródbłonków naczyniowych
w wyniku aktywacji dopełniacza (C)
Przez indukcję reakcji ADCC
Przez nasilenie odczynu zapalnego wskutek
uwolnienia składowych C (C3a i C5a –
anafilatoksyny)
Przez aktywację układu krzepnięcia
CZYNNIKI WARUNKUJĄCE LOSY
PRZESZCZEPU
Stopień niezgodności antygenowej dawcy
i biorcy
Nasilenie odpowiedzi immunologicznej
biorcy przeciw przeszczepowi
Stan biologiczny przeszczepu
Terapia immunosupresyjna
Choroba podstawowa biorcy
ODRZUT PRZEWLEKŁY JEST
CZĘSTSZY KIEDY:
Pacjent miał uprzednio epizody ostrego
odrzutu
Liczba zgodnych antygenów HLA jest
niska
Pacjent otrzymał za małą dawkę
immunosupresji
Biorca ma nadciśnienie
Biorca pali dużo papierosów i/lub ma
hiperlipidemię
Czas przechowywania przeszczepu był
zbyt długi
Istnieje zakażenie wirusem cytomegalii
REAKCJA PRZESZCZEPU PRZECIW
GOSPODARZOWI (GRAFT VS. HOST – GVH)
Jest powikłaniem przeszczepów szpiku
Jest spowodowana obecnością
alloreaktywnych limfocytów T w grafcie
Można jej uniknąć przez staranny dobór
dawcy, usunięcie dojrzałych limfocytów
T z przeszczepu i immunosupresję
Manifestuje się przez znaczny wzrost
różnych cytokin w surowicy pacjenta
(IFN-, TNF, IL-1, IL-2, IL-4)
PERSPEKTYWY PRZESZCZEPÓW
KSENOGENICZNYCH
Główne zalety to dostępność narządów
Małpy są pozornie najlepszymi dawcami
dla człowieka ale istnieje ryzyko
transferu retrowirusów w przeszczepie
Świnie są obecnie przedmiotem
intensywnych badań ze względu na
podobną wielkość narządów i
erytrocytów
Główny problem to obecność u
człowieka przeciwciał naturalnych p-ko
antygenom zwierzęcym powodujących
odrzucanie nadostre
PŁÓD W MACICY MATKI TO
PRZESZCZEP ALLOGENICZNY
Przyczyna – obce antygeny MHC ojca
Brak odrzutu: a) brak antygenów MHC klasy I i II
na komórkach trofoblastu, 2)immunosupresja
hormonalna, 3)bariery fizyczne
Duże różnice genetyczne między matką a
płodem są korzystne dla płodu (większa liczba
alleli MHC to lepsza obrona przed
drobnoustrojami – większe możliwości ich
rozpoznawania przez układ odpornościowy)
Dziękuję za uwagę