Rola chemokiny RANTES w dysfunkcji śródbłonka i zaawansowania

Artykuł*
"Development of the European Network in Orphan Cardiovascular Diseases"
„Rozszerzenie Europejskiej Sieci Współpracy ds Sierocych Chorób Kardiologicznych”
Tytuł: Rola chemokiny RANTES w dysfunkcji śródbłonka i
zaawansowania miażdżycy
Autor: Jakub Podolec MD, PhD
Afiliacja: Zakład Hemodynamiki I Angiokardiografii Instytut Kardiologii Collegium
Medicum, Uniwersytet Jagielloński. KSS im. Jana Pawła II, Krakow, Poland
Data: 29.11.2013
Wprowadzenie
Choroby serca są wiodącą przyczyną zgonów w Europie i stanowią około 50 %
ogólnej liczby zgonów. Choroby sercowo-naczyniowe są najczęstszą przyczyną hospitalizacji
(2557/100000 osób/yrok) [1]. Niezwykle istotnym jest możliwość oceny ryzyka pacjentów z
chorobą niedokrwienną serca. Nowe markery ryzyka sercowo-naczyniowego obejmujące:
homocysteinę, molekuły procesu zapalnego (CRP, interleukiny), układu krzepnięcia (vWF,
fibrinogen) i parametry oceniające funkcję śródbłonka naczyniowego (IMT, calcium score)
potwierdzają możliwość przewidzenia wystąpnienia nagłych zdarzeń sercowo-naczyniowych
[2,3]. Nadal wiele markerów sercowych podlega procesowi badawczemu mającemu na celu
ocenę i zakwalifikowanie pacjentów do różnych grup ryzyka oraz możliwość przewidywania
i bardziej adekwatnenej oceny ryzyka zdarzeń sercowo-mózgowych.
Przegląd literatury
Cytokiny odgrywają ważną role w procesie aktywacji i migracji leukocytów w miejsce
toczącego się procesu zapalnego. Chemokiny – białka zaliczane do grupy cytokin uznaje się
za szczególnie zaangażowane w procesie tworzenia blaszki miażdżycowej. Dowiedziono, że
niektóre chemokiny takie jak: CCL3/MIP1a, CCL5/ RANTES, and CCL18/PARC są aktywne
John Paul II Hospital in Kraków
Jagiellonian University, Institute of Cardiology
80 Prądnicka Str., 31-202 Kraków;
tel. +48 (12) 614 33 99; 614 34 88; fax. +48 (12) 614 34 88
e-mail: [email protected]
www.crcd.eu
w procesie rozwoju blaszki miażdżycowej [4,5,6]. Wśród receptorów CCL5/RANTES można
wyróżnić takie jak: CCR5, CCR1, CCR3, CCR9 i DARC. Powtierdzono występowanie
receptora DARC na poweierzchni śródbłonka. Potwierdzono szczególną korelację pomiędzy
chemokiną RANTES, jak również poziomem CCL18/PARC a CCL3/MIP-1α, a ryzykiem
zgonu u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym [8,13]. Aktywność chemokiny RANTES
wzrasta u pacjentów z zawałem mięśnia serca, szczególnie powikłanym niewydolnością
lewokomorową (FW <35%) [9]. W badaniach na zwierzętach uzyskano pozytywne wyniki w
postaci wystąpienia redukcji zakresu uszkodzenia mięśnia sercowego po zawale mięśnia
serca, jak również zminiejszenia ilości pacjentów cierpiących na przewlekłą niewydoilność
serca po podaniu przeciwciała monoklonalnego antiCCL5 mAb I inhibitorów RANTES.
Efekt ochronny został zaobserwowany w związku z mniejszą migracją leukocytów do miejsca
uszkodzenie miokardium. [10,11]. W badaniu ARIC stwierdzono dodatnią korelację
pomiędzy poziomem RANTES oraz pomiarami IMT [12]. Z kolei Cavusoglu i wsp. w ocenie
pacjentów przechodzących koronarografię wskazali, że poziom RANTES krwi obwodowej
jest niezależnym czynnikiem predykcyjnym śmiertelności u pacjentów ze świeżym zawałem
mięśnia serca, ale bez zawału w wywiadzie. W podgrupie pacjentów z cukrzycą ta korelacja
została również potwierdzona [14]. W badaniach na zwierzętach wysokie stężenie RANTES
zostało stwierdzone w tkance tłuszczowej i potwierdzono jej istotną role w procesie migracji
komórek zapalnych w kierunku miejsca zapalenia. Takie zjawisko potwierdza jej role w
procesie regulacji funkcji śródbłonka [15,16].
Dyskusja
W nawiązaniu do wcześniejszych badań, można stwordzić, że niski poziom RANTES
we krwi obwodowej jest związany z bardziej zaawansowaną miażdżycą tętnic wieńcowych
oraz jest niezależnym czynnikiem predykcyjnym śmiertelności z przyczyn sercowonacyzniowych i zawału mięśnia serfcowego [17, 18]. Z kolei Kraaijeveld i wsp. wskazali, że
wyższe poziomy RANTES były obserwowane u pacjentów z objawową, stabilną dusznicą
bolesną, niż w grupie pozbawionej objawów klinicznych [13].
Wskazano również na
pozytywną korelację poziomów RANTES i objętością blaszki miażdżycowej w zakresie
tętnic szyjnych [19].
John Paul II Hospital in Kraków
Jagiellonian University, Institute of Cardiology
80 Prądnicka Str., 31-202 Kraków;
tel. +48 (12) 614 33 99; 614 34 88; fax. +48 (12) 614 34 88
e-mail: [email protected]
www.crcd.eu
Podsumowanie
Wprawdzie dane na temat poziomów RANTES i jej korelacji są rozbieżne, istotn rola
chemokiny RANTES/CCL5 w modulacji procesu miażdżycowego jest potwierdzona.
Ostatnie badania skupiają się na ocenie polimorfizmów genowych i okręśleniu jej roli
predykcyjnej jako czynnika ryzyka choroby niedokrwiennej serca.
Literatura
1.
Graham, I. et al. "European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical
practice: executive summary: Fourth Joint Task Force of the European Society
of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical
Practice (Constituted by representatives of nine societies and by invited experts)." Eur
Heart J, 2007, 28(19): 2375-2414.
2. Podolec P., et al. Podręcznik Polskiego Forum Profilaktyki, tom 1, Kraków, 2007, tom 2,
Kraków 2010.
3. Perk J. et. al European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical
Practice (Version 2012) : The Fifth Joint Task Force of the European Society
of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical
Practice (Constituted by Representatives of Nine Societies and by Invited Experts). Int J
Behav Med. 2012 Oct 24.
4. Wilcox JN, Nelken NA, Coughlin SR, Gordon D, Schall TJ (1994) Local expression of
inflammatory cytokines in human atherosclerotic plaques. J Atheroscler Thromb 1 Suppl
1: S10–13.
5. Reape TJ, Rayner K, Manning CD, Gee AN, Barnette MS, et al. (1999) Expression and
cellular localization of the CC chemokines PARC and ELC in human atherosclerotic
plaques. Am J Pathol 154: 365–374.
6. Hagg DA, Olson FJ, Kjelldahl J, Jernas M, Thelle DS, et al. (2009) Expression of
John Paul II Hospital in Kraków
Jagiellonian University, Institute of Cardiology
80 Prądnicka Str., 31-202 Kraków;
tel. +48 (12) 614 33 99; 614 34 88; fax. +48 (12) 614 34 88
e-mail: [email protected]
www.crcd.eu
chemokine (C-C motif) ligand 18 in human macrophages and atherosclerotic plaques.
Atherosclerosis 204: e15–20.
7. O'Brien, A.D., et al., Chemotaxis of alveolar macrophages in response to signals derived
from alveolar epithelial cells. J Lab Clin Med, 1998. 131(5): p. 417-24.
8. de Jager SC, et.al. Chemokines CCL3/MIP1α, CCL5/RANTES and CCL18/PARC are
Independent Risk Predictors of Short-Term Mortality in Patients with Acute Coronary
Syndromes. PLoS One. 2012;7(9).
9. Parissis, J.T., et al., Serum profiles of C-C chemokines in acute myocardial infarction:
possible implication in postinfarction left ventricular remodeling. J Interferon Cytokine
Res, 2002. 22(2): p. 223-9
10. Montecucco, F., et al., CC chemokine CCL5 plays a central role impacting infarct size
and post-infarction heart failure in mice. Eur Heart J, 2011.
11. Braunersreuther, V., et al., A novel RANTES antagonist prevents progression
of established atherosclerotic lesions in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.
28(6): p. 1090-6.
12. Virani, S.S., et al., Relationship between circulating levels of RANTES (regulated on
activation, normal T-cell expressed, and secreted) and carotid plaque characteristics: the
Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Carotid MRI Study. Eur Heart J, 2011.
32(4): p. 459-68.
13. Kraaijeveld, A.O., et al., CC chemokine ligand-5 (CCL5/RANTES) and CC chemokine
ligand-18 (CCL18/PARC) are specific markers of refractory unstable angina pectoris and
are transiently raised during severe ischemic symptoms. Circulation, 2007. 116(17): p.
1931-41.
14. Cavusoglu, E., et al., Low plasma RANTES levels are an independent predictor
of cardiac mortality in patients referred for coronary angiography. Arterioscler Thromb
John Paul II Hospital in Kraków
Jagiellonian University, Institute of Cardiology
80 Prądnicka Str., 31-202 Kraków;
tel. +48 (12) 614 33 99; 614 34 88; fax. +48 (12) 614 34 88
e-mail: [email protected]
www.crcd.eu
Vasc Biol, 2007. 27(4): p. 929-35.
15. Guzik, T.J., et al., Role of the T cell in the genesis of angiotensin II induced
hypertension and vascular dysfunction. J Exp Med, 2007. 204(10): p. 2449-60.
16. Guzik, T.J., et al., Perivascular adipose tissue as a messenger of the brain-vessel axis:
role in vascular inflammation and dysfunction. J Physiol Pharmacol, 2007. 58(4): p. 591610.
17. Rothenbacher D, et al. Lifetime physical activity patterns and risk of coronary heart
disease. Heart. 2006 Sep;92(9):1319-20.
18. Cavusoglu, E., et al., Low plasma RANTES levels are an independent predictor of
cardiac mortality in patients referred for coronary angiography. Arterioscler Thromb
Vasc Biol, 2007. 27(4): p. 929-35.
19. Herder C, et al. RANTES/CCL5 and risk for coronary events: results from the
MONICA/KORA Augsburg case-cohort, Athero-Express and CARDIoGRAM studies.
PLoS One. 2011;6(12):e25734.
………………………………………..
Author’s signature**
[** Signing the article will mean an agreement for its publication]
John Paul II Hospital in Kraków
Jagiellonian University, Institute of Cardiology
80 Prądnicka Str., 31-202 Kraków;
tel. +48 (12) 614 33 99; 614 34 88; fax. +48 (12) 614 34 88
e-mail: [email protected]
www.crcd.eu