Mutacje genu desminy

advertisement
Artykuł*
"Development of the European Network in Orphan Cardiovascular Diseases"
„Rozszerzenie Europejskiej Sieci Współpracy ds Sierocych Chorób Kardiologicznych”
Tytuł: Mutacje genu desminy – rzadka przyczyna
uszkodzenia mięśnia sercowego
RCD kod: III-3E
Autor: Jakub Stępniewski
Afiliacja: Klinika Chorób Serca i Naczyń, Krakowski Szpital Specjalistyczny im. Jana Pawła
II.
Data: 25.11.2013
[* Artykuł powinien zostać napisany w języku polskim]
John Paul II Hospital in Kraków
Jagiellonian University, Institute of Cardiology
80 Prądnicka Str., 31-202 Kraków;
tel. +48 (12) 614 33 99; 614 34 88; fax. +48 (12) 614 34 88
e-mail: [email protected]
www.crcd.eu
Wprowadzenie
Miopatia zależna od desminy (desmin – related myopathy, DRM) to genetycznie
uwarunkowana dysfunkcja mięśni szkieletowych oraz mięśnia sercowego spowodowana
mutacją w genie dla desminy (DES) [1]. Fenotyp mutacji DES jest złożony i obejmuje różne
postaci zaburzeń neurologicznych i kardiologicznych [2]. Przebieg DRM jest różny ale w
większości sytuacji nieuchronnie prowadzi do przedwczesnego zgonu [3].
DRM
DRM inaczej zwane desminopatiami (OMIM #601 419) to grupa genetycznie
uwarunkowanych miopatii miofibrylarnych [2]. Są to przewlekłe choroby układu nerowowomięśniowego. Spowodowane są mutacjami genu dla białka desminy (OMIM *125 660).
Desmina to filament pośredni o masie 53 kDa znajdujący się w komórkach mięśniowych,
którego zadaniem jest spinanie mifibrylli z sarkolemmą w rejonie dysków Z. Odgrywa więc
istotną rolę w mechanizmie skurczu komórki mięśniowej [4]. Zidentyfikowano ponad 50
różnych mutacji DES. Większość z nich to mutacje missense, które dziedziczą się
autosomalnie dominująco [5]. Znane są jednak przypadki mutacji de novo oraz dziedziczenia
autosomalnie recesywnego [6]. Defekt jakiejkolwiek z czterech domen desminy powoduje
powstawanie nierozpuszczalnych podbłonowych agregatów białkowych. Prowadzi to
ostatecznie do rozpadu komórek [7]. Obecności podbłonowych skupisk ziarnistości
rozpoznawanych w badaniach immunohistochemicznych lub w mikroskopie elektronowym
stanowi cechę charakterystyczną desminopatii [8].
Dane dotyczące epidemiologii DRM są skąpe. Częstość występowania mutacji desminy w
rodzinach chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową wynosił 2% [9]. Inne dane mówią, iż
mutacje DES dotyczą 11 spośród 35 rodzin z miopatią miofibrylarną [10]. Początek objawów
typowo dotyczy 2-4 dekady życia [3]. Mężczyźni z mutacją DES mogą być nieznacznie
bardziej narażeni na rozwój powikłań kardiologicznych niż kobiety [11]. W obrazie
klinicznym dominują osłabienie mięśni szkieletowych, mięśnia sercowego, zaburzenia
przewodnictwa oraz inne typy arytmii [3]. Zajęcie mięśni szkieletowych typowo dotyczny
dystalnych mięśni kończyn dolnych. Jest to proces powolny i postępujący. W dalszej
kolejności dochodzi do zajęcia mięśni proksymalnych kończyn dolnych i górnych, tułowia,
szyi, mięśni twarzy. W niektórych przypadkach uszkodzeniu ulegają mięśnie oddechowe, co
John Paul II Hospital in Kraków
Jagiellonian University, Institute of Cardiology
80 Prądnicka Str., 31-202 Kraków;
tel. +48 (12) 614 33 99; 614 34 88; fax. +48 (12) 614 34 88
e-mail: [email protected]
www.crcd.eu
może prowadzić do niewydolności oddechowej [12].
W meta-analizie przeprowadzonej przez van Spaendonck‑Zwarts i wsp. [3] objawy zajęcia
układu szkieletowego dotyczyły 74% chorych z rozpoznaną mutacją DES. Osłabienie mięśni
dystalnych było obecne u 27%, proksymalnych u 6%. Równoczesne zajęcie obu regionów
dotyczyło 67% chorych. Podwyższony poziom CK obserwowano u 57% nosicieli mutacji,
wśród których wartości CK były podwyższone mniej niż 4-krotnie u 91%. Pokazuje to
ograniczenia w stosowaniu oznaczeń CK jako testu diagnostycznego desminopatii. 1/3
chorych miała prawidłowy poziom CK. 22% chorych miało tylko objawy neurologiczne,
podobnie 22% miało tylko objawy kardiologiczne. Równoczesne występowanie objawów
neurologicznych i kardiologicznych obserwowano u 50% chorych.
Kardiomiopatię rozpoznawano u połowy pacjentów z objawami kardiologicznymi.
Kardiomiopatia rozstrzeniowa występowała najczęściej (17%), następnie restrykcyjna u 12%,
i przerostowa u 6%. Blisko 60% chorych z mutacją DES miało zaburzenia przewodnictwa
oraz inne postaci arytmii włączając komorowe i nadkomorowe zaburzenia rytmu. Blok
przedsionkowo – komorowy obserwowano u 50% chorych. Przyjmuje się, że jest to ważny
element obrazu klinicznego chorych z desminopatią.
Średni wiek zgonu wynosił 49 lat. Przyczyną zgonu najczęściej był zgon nagły, zaostrzenie
niewydolności serca, niewydolność oddechowa, ciężkie zapalenie płuc.
Wnioski
Diagnostyka DRM wymaga wielokierunkowego podejścia. Ocena neurologiczna powinna
obejmować dogłębne badanie fizykalne z analizą stopnia zajęcia mięśni szkieletowych,
poziomu enzymów mięśniowych we krwi oraz oceną histochemiczną i ultrastrukturalną
wycinków mięśni [12]. Współwystępowanie powikłań kardiologicznych tj, kardiomiopatii
oraz bloków przewodnictwa przedsionkowo – komorowego, jest charakterystycznym
elementem obrazu DRM [13]. Jednoznaczną diagnozę można postawić po analizie obecności
mutacji w genie DES metodami diagnostyki molekularnej.
Nie istnieje obecnie leczenie swoiste tej jednostki chorobowej. W leczeniu powikłań
kardiologicznych z powodzeniem stosuje się leki typowe dla niewydolności serca oraz
urządzenia wszczepialne do kontroli rytmu serca. W niektórych przypadkach należy rozważać
przeszczepienie serca.
John Paul II Hospital in Kraków
Jagiellonian University, Institute of Cardiology
80 Prądnicka Str., 31-202 Kraków;
tel. +48 (12) 614 33 99; 614 34 88; fax. +48 (12) 614 34 88
e-mail: [email protected]
www.crcd.eu
Obraz kliniczny DRM jest w większości sytuacji mało charakterystyczny co przysparza
trudności diagnostycznych. Czujność w tym względzie jest konieczna. Ustalenie
odpowiedniej strategii opieki nad tymi chorymi wymaga w każdorazowo współpracy
pomiędzy neurologiem, kardiologiem, patologiem ,genetykiem czy transplantologiem.
Referencje
1. Goebel HH, Bornemann A. Desmin pathology in neuromuscular diseases.Virchows Arch
B Cell Pathol Incl Mol Pathol 1993; 64: 127–135.
2. Kostera‑Pruszczyk A, Pruszczyk P, Kaminska A, et al. Diversity of cardiomyopathy
phenotypes caused by mutations in desmin. Int J Cardiol 2008; 131: 146–147.
3. van Spaendonck‑Zwarts KY, van Hessem L, Jongbloed JDH, et al. Desmin‑related
myopathy. Clin Genet 2011; 80: 354–366.
4. Fuchs E, Weber K. Intermediate filaments: structure, dynamics, function, and disease.
Annu Rev Biochem. 1994; 63: 345.
5. Goldfarb LG, Dalakas MC. Tragedy in a heartbeat: malfunctioning desmin causes skeletal
and cardiac muscle disease. J Clin Invest 2009: 119: 1806–1813.
6. Dagvadorj A, Olive M, Urtizberea JA et al. A series of West European patients with
severe cardiac and skeletal myopathy associated with a de novo R406W mutation in
desmin. J Neurol 2004; 251: 143–149.
7. Dalakas MC, Park KY, Semino‑Mora C, et al. Desmin myopathy, a skeletal myopathy
with cardiomyopathy caused by mutations in the desmin gene. N Engl J Med 2000; 342:
770–80.
8. Goebel HH. Desmin‑related neuromuscular disorders. Muscle Nerve 1995; 18: 1306
1320.
9. Taylor MR, Slavov D, Ku L, et al. Prevalence of desmin mutations in dilated
cardiomyopathy. Circulation 2007; 115: 1244–1251.
10. Olive M, Odgerel Z, Martinez A, et al. Clinical and myopathological evaluation of early
and late‑onset subtypes of myofibrillar myopathy. Neuromuscul Disord 2011; 21: 533
542.
11. Arias M, Pardo J, Blanco‑Arias P, et al. Distinct phenotypic features and gender‑specific
John Paul II Hospital in Kraków
Jagiellonian University, Institute of Cardiology
80 Prądnicka Str., 31-202 Kraków;
tel. +48 (12) 614 33 99; 614 34 88; fax. +48 (12) 614 34 88
e-mail: [email protected]
www.crcd.eu
disease manifestations in a Spanish family with desmin L370P mutation. Neuromuscul
Disord 2006; 16: 498–503.
12. Dagvadorj A, Goudeau B, Hilton‑Jones D et al. Respiratory insufficiency desminopathy
patients caused by introduction of proline residues in desmin c‑terminal alpha‑helical
segment. Muscle Nerve 2003; 27: 669–675.
Arbustini E, Morbini P, Grasso M, et al. Restrictive cardiomyopathy, atrioventricular block
and mild to subclinical myopathy in patients with desmin‑immunoreactive material deposits.
J Am Coll Cardiol. 1998; 31: 645–53.
………………………………………..
Podpis autora**
[** Złożenie podpisu wiąże się z wyrażeniem zgody na publikację artykułu na stronie internetowej
www.crcd.eu]
John Paul II Hospital in Kraków
Jagiellonian University, Institute of Cardiology
80 Prądnicka Str., 31-202 Kraków;
tel. +48 (12) 614 33 99; 614 34 88; fax. +48 (12) 614 34 88
e-mail: [email protected]
www.crcd.eu
Download
Random flashcards
123

2 Cards oauth2_google_0a87d737-559d-4799-9194-d76e8d2e5390

ALICJA

4 Cards oauth2_google_3d22cb2e-d639-45de-a1f9-1584cfd7eea2

Motywacja w zzl

3 Cards ypy

66+6+6+

2 Cards basiek49

Pomiary elektr

2 Cards m.duchnowski

Create flashcards