Patogeneza zakazenia HIV. J.Juszczyk

Patogeneza zakażenia HIV
Jacek Juszczyk
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych
Akademii Medycznej w Poznaniu
Paradoksy zakażenia HIV
• Indukcja i podtrzymywanie odpowiedzi
komórkowej anty-HIV
• Niezdolność powstrzymania replikacji
• ART nie doprowadza do eradykacji
• ART tylko częściowo przywraca
funkcjonowanie układu odpornościowego
2
Dwie fazy zakażenia HIV
• Ostra: gwałtowne niszczenie limfocytów CD4
i pojawienie się cytotoksyczności anty-HIV
(CD8)
• Przewlekła: aktywacja odporności z powolną
utratą limfocytów CD4
3
Ostra faza zakażenia


•
•
•
Okres ustalania przebiegu zakażenia
„Wysoka” odpowiedź CD8:
Głębsze stłumienie replikacji
Zmninimalizowanie upośledzenia odporności
Zmniejszenie „punktu ustawienia” wiremii
(odwrotna proporcjonalność do postępu
choroby)
4
Komórki dendrytyczne
• Podatność na zakażenie zależna od ekspresji
koreceptorów
• Szczególnie duża ekspresja CCR5 komórek
Langerhansa: ułatwione wiązanie z
pamięciowymi limfocytami CD4
• Adhezyna DC-SIGN: koncentracja wirusa na
powierzchni
5
Wg: J. Stebbing ea.: N Engl J Med. 2004;350:1872
 HIV
CD4
6
Komórki dendrytyczne
•
•
•
•
•
•
Mały stopień zakażenia
Łączenie HIV z synapsami DC
Rekrutacja do pierwotnego miejsca infekcji
Wzmacnianie interakcji DC-T
Nasilanie replikacji w limfocytach CD4
Migracja
• Przenoszenie HIV do węzłów chłonnych
7
Limfocyty CD4: cechy w
zakażeniu HIV
•
•
•
•
•
•
•
Udział różnych subpopulacji
Obwód: tylko 2%
Przewlekła aktywacja
Destrukcja (HIV, apoptoza, zespólnie)
Supresja szpikowa
Inhibicja wyrzutu grasiczego
Zakażenie latentne
8
Limfocyty CD4
• Główne komórki docelowe (gp120+CCR5 i
CXCR4)
• Zakażenie komórek T błon śluzowych od 3-4
dnia (model: SIV)
• Spoczynkowe komórki pamięci: 30-60%
zakażonych w fazie ostrej
9
Limfocyty CD4
• Rekrutacja aktywowanych limfocytów: wzrost
wytwarzania wirusów i rozsiew
• Największa utrata: przewód pokarmowy
• Mechanizm śmierci: apoptoza (także
niezakażone)
• Niedobór IL-2 i IFN-γ
10
Limfocyty CD4
• Brak dostatecznie silnej indukcji odpowiedzi
limfocytów CD8
• Przechodzenie do puli spoczynkowej (t½ 44
mies.)
• Latencja spoczynkowych komórek pamięci
(także podczas ART)
11
„Nowe” subpopulacje
limfocytów CD4
Grasica

Obwód (RTEs, recent thymic emigrant)
CD45RA+ CD45RO (naïve)
+ Antygen

Komórki pamięci CD45RA- CD45RO+
centralnej CCR+, efektorowej CCR12
Inne „nowe” subpopulacje
limfocytów CD4
• Th CXCR5 (węzły: grudki chłonne, indukcja
limfocytów B)
• Treg CD4+CD25+: obwód 5-10% limfocytów:
 hamowanie odpowiedzi limfocytów CD4
 indukcja tolerancji
13
Fenotypowe zróżnicowanie
limfocytów CD4
•
•
•
•
Pamięciowe centralne: IL-2
Pamięciowe efektorowe: IFN-
Stymulowane antygenem: IL-2 i IFN-
Zakażenie bez postępu choroby:
zrównoważone proporcje
• Zakażenie z postępem choroby: efektorowe,
IFN-
14
ART a wzrost liczby
limfocytów CD4
 Faza szybka: redystrybucja z węzłów
chłonnych
• wpierw CD45RO+ (pamięci)
• potem CD45RA+ („naive)
 Faza wolna
• Brak powrotu do wartości normalnych
15
ART a limfocyty CD4: dlaczego brak
pełnej odbudowy ?
• Nie wiadomo
• Sugestie:
 nadal destrukcja tkankowa
 zakażenie tymocytów
 aktywacja komórek CD38+ bardzo wrażliwych na
apoptozę
 brak repopulacji tkanki jelitowej proporcja [proporcje
CD4 : CD8 nadal zaburzone]
16
Limfocyty CD8
• Swoiste: od 2-3 tyg.
• Korelacja ze zmniejszaniem wiremii (mimo
zmniejszenia ekspresji MHC-I przez HIV-Nef)
• Punkt ustawienia wiremii (średnio 104 - 105 )
• Brak różnic fenotypowych: z zakażeniem
niepostępującym i postępującym
17
Limfocyty CD8
• Zaburzenia dojrzewania (różnicowania)
• Upośledzenie proliferacji (wyższa u
zakażonych bez postępu choroby)
• Niedobór wytwarzania IL-2 w zakażeniu
postępujacym (większe u zakażonych bez
postępu choroby)
• Zmniejszenie potencjału cytolitycznego
18
Powstawanie mutantów
• Replikacja HIV jest wypadkową:
 niszczenia wirusa
 powstawania opornych mutantów
• Mutanty:
 „ucieczka” przez zmianę epitopów (w każdym
miejscu genomu każdego dnia)
 lepiej przystosowane do przeżycia i letalne
19
Cytotoksyczność a mutanty
2 typy cytotoksyczności, 2 konsekwencje
 efektywna przeciw regionom konerwatywnym
HIV  mutant (gorzej przystosowany)
 nieefektywna przeciw regionom
niekonerwatywnym HIV  mutant (wysoko
replikatywny)
20
Latencja
• Podstawowy mechanizm przetrwania
zakażenia
• Rezerwuary komórkowe i tkankowe
• Nie ulega likwidacji podczas ART
• Może być źródłem „przechowywanych”
wariantów HIV lekoopornych
21
HIV: zintegrowany, nieproduktywny, chroniony
Replikacja
Odrębna ewolucja
22
Wg: Ch M Haggarty ea: Curr Opin HIV AIDS 2006; 1: 62
23
Latencja u optymalnie leczonych
ARV
• Wiremia 1-50 kopii/ml
• Brak ewolucji w kierunku oporności na leki
• Brak wyłomu wiremii
24
Makrofagi
• Są zakażane produktywnie
• Mała ekspresja cząstek CD4
• Duża ekspresja syndekamu (proteoglikan)
adsorbującego HIV via gp120
• Zakażanie komórek mikrogleju
(makrofagopochodny)
25
Komórki NK
• Zakażenie zależne od ekspresji cząstek CD4
• Ważny rezerwuar zakażenia w węzłach
chłonnych, także podczas ART
26
Immunopatologia HIV w
warunkach ART
• Oddziaływanie przez zmniejszenie wiremii
• Niedostateczna repopulacja komórkami
immunokompetentnymi w błonach śluzowych
• Odbudowanie proliferacji i wytwarzania IL-2
przez limfocyty CD4
27
Immunopatologia HIV w
warunkach ART
• Indukcja aktywności limfocytów
cytotoksycznych
• Braki wpływu na pulę „rezerwową”
zakażonych komórek (w tym pamięci)
• Gorsza odpowiedź: mało limfocytów CD4
bezpośrednio po zakażeniu
28
IRIS
(immune reconstruction inflammatory
syndrome; zespół odbudowy odporności)
• Występuje także bez  liczby limfocytów
CD4 (także inny czynnik rekonstrukcji ?)
• 10-25% leczonych ART.
• Warunki:
 długość okresu zakażenia
 stopień odbudowy oporności
29
IRIS
• Nawet już po pierwszych dniach terapii
• Pacjenci z CD4 < 50: najczęściej po 8
tygodniach
• Pacjenci z IRIS
 lepsza odpowiedź wirusologiczna
 większy przyrost liczby limfocytów CD4
(obserwacja dwuletnia)
30
IRIS
Kryteria duże
•
•
•
•
Rozpoznanie AIDS wg kryterium < 200 limfocytów CD4
ART: zmniejszenie wiremii,  liczby CD4
Nietypowe objawy zakażenia oportunistycznego
Objawy inne niż poprzednie zakażenia oportunistyczne
lub związane z lekami
31
IRIS
Kryteria małe
 wzrost liczby CD4
 pojawienie się odpowiedzi na antygeny
przypominajace
 samoistne ustąpienie objawów bez swoistego
leczenia
32
IRIS
• Atypowość
 zapalenia miejscowe (także ziarniniaki)
 objawy od miernych po ciężkie
 około 20 patogenów
33
IRIS
• Zakażenia gruźlicze




wznowa (płuca, inne narządy)
Limfadenopatia
ropnie śledziony
zapalenia kości i stawów
Najczęściej po około 6 tygodniach ART
34
IRIS (poza tbc)
• CMV (vitritis, uveitis, cataracta)
• Kryptokokoza OUN
• Przewlekła leukoencefalopatia
wieloogniskowa
• HCV:  ALT, przyspieszenie włóknienia
wątrobowego
35
Perspektywy immunoterapii
• Stosowanie IL-2 wydłuża czas półtrwania
limfocytów CXD4 nawet do 3 lat versus 8
tygodni
• Powoduje wzrost liczby limfocytów CD4 (typu
naïve i pamięciowych, lecz nie efektorowych
oraz limfocytów CD8 typu naïve
• Także w badaniach: IL-7 i szczepionka
terapeutyczna
36
Podsumowanie
• W zakażeniu HIV dochodzi do przewlekłej
aktywacji układu odpornościowego
• Ostatecznie powstaje stan krańcowej
dysregulacji homeostazy immunologicznej
• Mimo postępów, nie znamy wielu
mechanizmów patogenetycznych zakażenia
37
Podsumowanie
• ART doprowadza do częściowej odbudowy
odporności
• Nie doprowadza do eradykacji wirusa
• U części pacjentów ART powoduje wtórne
objawy wynikające z rekonstrukcji
immunologicznej
38