buspiron, barbiturany - Zakład Farmakologii i Toksykologii

Anksjolityki (BZD,
buspiron, barbiturany)
Krzysztof Urbanowicz
Przemysław Wojciechowski
GR 3 WWL
Aleksandra Beniuk
Magdalena Rola
GR 4 WWL
Do leków anksjolitycznych
zaliczamy:
Benzodiazepiny (ostre stany lękowe)
Buspiron (skuteczne dla lęku uogólnionego)
Barbiturany
Oraz niewymienione w tej prezentacji:
Hydroksyzyna (skuteczne dla lęku uogólnionego)
Przeciwdepresyjne (w leczeniu przewlekłym)
Neuroleptyki
Podział ze względu na budowę:
3 grupy:
-pochodne 1,4-benzodiazepiny (klonazepam, diazepam,
temazepam, klorazepat, flurazepam, lorazepam, flunitrazepam,
midazolam, oksazepam)
-pochodne 1,5- benzodiazepiny (klobazam)
-pochodne trójpierścieniowe benzodiazepiny inaczej
triazolobenzodiazepiny (alprazolam, triazolam)
Pochodne benzodiazepiny stanowią jednorodną grupę leków od
strony mechanizmu działania.
Z klinicznego punktu widzenia różnią się profilem działań
psychotropowych.
Mechanizm działania
Benzodiazepiny działają
pośrednio przez nasilenie
powinowactwa GABA do
receptorów GABA-A,
zwiększając częstotliwość
otwarcia kanału chlorkowego
Nie są w stanie same pobudzić
receptora GABA-A jest to
agonizm niebezpośredni..
Rycina pochodzi z „Kompendium farmakologii i toksykologii Mutschlera” str. 85
Receptory dla BZD – są to miejsca
wiążania BZD w komplekcie
receptorowym GABA-A, różne od
miejsca wiązania GABA
BDZ1 – receptor neuronalny. Występuje w móżdżku i korze
mózgowej. Prawdopodobnie odpowiedzialne za anksjolityczne i
przeciwdrgawkowe działanie pochodnych benzodiazepiny.
BDZ2 – receptor neuronalny. Występuje w hipokampie,
prążkowiu, korze mózgowej, podwzgórzu i rdzeniu kręgowym.
Odpowiedzialne za działanie uspokajające benzodiazepin.
BDZ3 – receptor obwodowy pozaneuronalny. Występuje w
nadnerczach, śliniankach, jądrach, jajnikach, nerkach i
komórkach glejowych w ośrodkowym układzie nerwowym.
Pełny agonista:
Związek wykazujący zdolność wywoływania
amnezji i ataksji, przy małym lub średnim
stopniu wysycenia receptorów
Częściowy agonista:
Związek niewywołujący atakcji i amnezji,
niehamujący drgawek, aktywny
przeciwlękowo przy dużym stopniu
wysycenia receptorów. Hamuje działanie
sedatywne pełnych agonistów
Antagonista:
Związek antagonizujący wszystkie skutki
działania agonistów receptorowych,
pozbawiony jest własnego działania
Diazepam, triazolam
Bretazenil, imidazenil, abekarnil
Flumazenil
Podział agonistów
receptorów BZD (dla
zainteresowanych)
FAM (full allosteric modulators):
Duża skuteczność i siła wobec większości
podtypów receptorów GABA-A/BDZ
Triazolam, alprazolam
SAM (selective allosteric modulators):
Duża siła i skuteczność wobec niektórych
tylko podtypów receptorów GABA-A/BZD
Zolpidem, zaleplon, abekarnil
PAM (partial allosteric modulators):
Duża siła, mała skuteczność (aktywność
wewnętrzna) wobec wielu podtypów
receptorów GABA-A/BZD
Imidazenil, bretazenil
Zdolność hamowania neuronów przez pochodne benzodiazepiny
jest ograniczona, ponieważ zależy od łatwo wysycającej się
aktywacji receptora GABA-A przez kwas y-aminomasłowy.
Pacjent po przedawkowaniu zaśnie bez depresji ośrodka
oddechowego.
Depresja wystąpi przy zatruciu mieszanym:
BZD + inny depresant (np. barbiturany, alkohol)
Natomiast barbiturany działają niezależnie od GABA przez swoje
miejsce rozpoznawcze, bezpośrednio regulując długość i
częstotliwość otwarć kanału chlorkowego. Może to prowadzić w
stopniu zależnym od dawki do bardzo głębokiego i
długotrwałego hamowania wielu podstawowych funkcji mózgu.
Po przedawkowaniu pacjent zaśnie z depresją ośrodka
oddechowego oraz naczyniowego.
Wywierane działanie
Przeciwlękowe (anksjolityczne)
Uspokajające (sedacja)
Nasenne (ale zaburzają strukturę snu – przyspieszają zaśnięcie,
ale skracają REM i wydłużają non-REM powodując, że sen jest
niepełnowartościowy)
Rozluźniające mięśnie (miorelaksacyjne)
Przeciwdrgawkowe
Niepamięć wsteczna (amnestyczne)
Wywierane działanie
1.Działają depresyjnie na układ limbiczno-talamiczny. W wyniku
tego występuje działanie uspokajające, anksjolityczne,
nasenne, przeciwdrgawkowe.
2.Działają hamująco na połączenia wielosynaptyczne w rdzeniu
kręgowym (zwiotczenie mięśni prążkowanych).
Wywierane działanie
3.Powodują zmniejszenie przepływy mózgowego oraz
zmniejszają zużycie tlenu przez tkankę mózgową.
4.Nie działają p/bólowo, ale nieznacznie zmniejszają reakcję na
bodźce bólowe.
Substancja czynna, zastosowanie,
preparat
Nazwa handlowa *
Substancja czynna, zastosowanie,
preparat c.d.
*
* Nazwy handlowe preparatów aktualne na dzień 11-01-2016
Podział ze względu na czas
działania
Krótkodziałające (godz)
-midazolam (1,5-3)
Średnio działające
-alprazolam (do 24)
-lorazepam (12-18)
-nitrazepam (15- do nawet 38)
-oksazepam (12-18)
-temazepam (12-18)
Podział ze względu na czas
działania c.d.
Długodziałające
-Diazepam (>24)
-Klonazepam (>24)
-Klorazepat (>24)
-kwazepam (70-150) (niedostępny w Polsce)
Nazwa
Metabolizm
Alprazolam
Utlenianie
Chlordiazepoksyd
Utlenianie
Klobazam
Utlenianie
Klorazepat
Utlenianie
Diazepam
Utlenianie
Lorazepam
Sprzęganie
Oksazepam
Sprzęganie
Prazepam
Utlenianie
Z punktu widzenia procesów metabolicznych pochodne benzodiazepin
można podzielić na:
 Podlegające procesom utlenienia w wątrobie. W rezultacie powstają
aktywne farmakologicznie pochodne, które są dalej metabolizowane
przed ich wydaleniem z organizmu.
 Niepodlegające metabolizmowi; leki należące do tej grupy są
bezpośrednio sprzęgane z kwasem glukuronowym i wydalane.
Wskazania
Zaburzenia lękowe (ostre/zaostrzone stany lękowe, stosowane
krótko max 2 tygodnie)
Bezsenność (objawowo, nitrazepam, estazolam, stosowane u
pacjentów starszych stosujących je od dawna, należy rozważyć
stopniowe przejście na inny preparat nie BZD)
Przerwanie napadu dragawkowego (BZD działające długo
(klonazepam, diazepam)
Wskazania c.d.
Nadmierna spastyczność mięśni (kiedyś stosowany tetrazepam,
obecnie wycofany)
Leczenie objawów odstawiennych (alkoholowy zespół
odstawienny, inne uzależnienia) – „złoty standard”
Premedykacja przed zabiegami chirurgicznymi i
diagnostycznymi (midazolam, diazepam)
Sedacja z zachowaniem świadomości, sedacja w OIOM
(midazolam)
Przeciwwskazania
Stosowanie długotrwałe
Intoksykacja innymi substancjami działającymi depresyjnie na
OUN (barbiturany, opioidy, alkohol),
Miastenia gravis
Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
Przeciwwskazania CIĄŻA i
LAKTACJA
Nie stosować u kobiet w ciąży – zespół wiotkiego dziecka,
Nadużywanie BZD w ciąży prowadzi do zespołu odstawiennego
u dziecka.
Działania niepożądane
Uczucie senności i zmęczenia
Upośledzenie sprawności psychofizycznej, funkcji intelektualnych i
zaburzenia funkcji poznawczych (zwłaszcza u osób starszych)
Zawroty głowy, zaburzenia widzenia, oczopląs
Ataksja, dyzatria
Obniżenie napięcia mięśniowego, niezborność ruchów, wzrost ryzyka
upadków i złamań (szczególnie osoby starsze)
Reakcje paradoksalne- pobudzenie psychoruchowe, agresja
(szczególnie u dzieci i osób starszych)
Działania niepożądane
Śpiączka (przy intoksykacji)
Tolerancja
Uzależnienie
Zespół z odbicia
Potencjalna depresja ośrodka depresyjnego (np. w intoksykacji
innymi środkami działającymi depresyjnie na ośrodek
oddechowy)
Zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe
Tolerancja
Zjawisko polegające na coraz słabszym działaniu leku w miarę
jego przyjmowania zmuszające do zwiększenia dawki w celu
uzyskania tego samego skutku.
Uzależnienie
Psychiczne i lub fizyczny stan konieczności przyjmowania
substancji w celu doświadczenia jej wpływu na psychikę, a także
uniknięcia przykrych objawów towarzyszących jej brakowi.
Ujawnia się również szkodliwy wpływ na środka uzależniającego
na osobowość i otoczenie
Uzależnienie BZD
Wg WHO zażywanie leków z tej grupy przez okres dłuższy niż 4
miesiące prowadzi do wytworzenia zależności lekowej. Okres
leczenia nie powinien przekraczać 4 tygodni
(zwłaszcza dotyczy to dużych dawek)
Zespół z odbicia
Nasilenie objawów występujących przed leczeniem np. lęk,
bezsenność (występuje przy nagłym przerwaniu nawet krótkiej
terapii -głównie BZD krótkodziałającymi).
Uzależnienie-objawy odstawienia
Po nagłym odstawieniu mogą wystąpić objawy abstynencyjne:
Działanie przeciw lękowe: lęk, niepokój, dysforia
Działanie uspokajające: pobudzenie
Działanie nasenne: bezsenność, koszmary senne
Działanie przeciw drgawkowe: napady drgawkowe, padaczka
(głównie po klonazepamie)
Inne: bóle i zawroty głowy, potliwość, jadłowstręt
U osób starszych: dezorientacja, zaburzenia świadomości
Interakcje
Alkohol – nasila działanie BZD(nasila wchłanianie i depresyjny
wpływ na OUN – działanie na ten sam receptor). W związku z
tym nie należy stosować u pacjentów pod wpływem alkoholu,
Środki znieczulenia ogólnego,
Leki nasenne,
Leki psychotropowe,
Opioidy,
Leki zwiotczające,
Leki p/drgawkowe,
Leki antyhistaminowe.
Leczenie zatrucia
Flumazenil – swoista odtrutka, konkurencyjny antagonista
receptora benzodiazepinowego (wiąże się do swoistych miejsc
na receptorze GABA A).
Wskazania: zatrucie BZD
Leczenie zatrucia c.d.
Brak poprawy po podaniu Flumazenilu – wyklucza zatrucie BZD
Po podaniu Flumazenilu może wystąpić napad drgawek
W wypadku wystąpienia drgawek po podaniu Flumazenilu
podajemy BARBITURANY.
Zasady bezpiecznego stosowania
BZD
Bezpieczny czas podawania – 2-4 tyg,
Zalecane formy o dłuższym działaniu (mniejsze ryzyko zespołu z
odbicia i objawów odstawiennych
Po zakończeniu leczenia dawkę zmniejszać o ¼ co 2 tygodnie.
RECEPTA RELANIUM - TABLETKI
Rp.
Relanium 0.005
In tabulettis No 10
S. Doraźnie w stanach napadu lęku max 2 tabletki
(Pięćdziesiąt miligramów diazepamu)
RELANIUM RECEPTA – WLEWKA
Przerwanie napadu drgawek
Rp.
Relsed 0,01
In enema No 3
S. W razie napadu drgawek dorośli 2 wlewki doodbytniczo w
razie braku efektu 1 wlewkę powtórzyć po 10 min
(trzydzieści miligramów diazepamu)
Na spanie doraźnie (głownie osoby
starsze przyzwyczajone do danego
leku)- nitrazepam
Rp.
Nitrazepam GSK 0,005
In tabulettis No 20
S. 1x 1 przed snem
(sto miligramów nitrazepamu)
Należy rozważyć przestawienie pacjenta na inne leki nasenne z godnie z zasadami
kończenia terapii BZD.
Na lęk- alprazolam
Rp.
Xanax 0.001
In tabulettis No 10
S. 1x 1 wieczorem
(dziesięć miligramów alprazolamu)
RECEPTA ZATRUCIE
Rp.
Anexate 0,0005/5ml
In ampullis No 5
S. 2 ampułki dożylnie powtórzyć po 20-60 min do maksymalnej
dawki 3 mg.
Uzależnienie-objawy odstawienia
Oraz: nadwrażliwość na bodźce (dźwięki, światło, zapach),
wrażenie poruszania się przedmiotów, zaburzenia pamięci,
omamy, zaburzenia świadomości (splątanie), derealizacja,
depersonalizacja, tachykardia, zlewne poty, biegunki,
jadłowstręt.
Buspiron
Częściowe agonistyczne działanie na receptor 5 HT-1A (hamuje
jego aktywność receptorową)
Rp.
Spamilan 0,005
in tabulettis No 20
S. 3x1 doustnie
Buspiron a BZD
Działanie
Buspiron
BZD
Bezpośredni wpływ na lęk
0
+
Wpływ na pobudzenie
psychotyczne
0
+
Działanie przeciwdrgawkowe
0
+
Wpływ na objawy depresji
+
Alprazolam
Wpływ na napady paniki
0
+
Nasilenie działania SSRI w
zespołach obsesyjnokompulsyjnych
+
0
Nasilenie wpływu alkoholu
0
+
Objawy euforii
(odhamowania)
0
+
Potencjał uzależniający
0
+
Leki nasenne NOWEJ GENRACJI
Leki „Z” łącza się z tym samym receptorem benzodiazepinowym
nie będąc BZD.
Stosować tylko jako leki ułatwiające zasypianie.
LEK
T1/2 (GODZINA)
NAZWA HANDLOWA WSKAZANIA
ZALEPLON
2
MORFEO 0,01
BEZSENNOŚĆ
ZOLPIDEM
1-2
NASEN 0,01
POLSEN 0,01
BEZSENNOŚĆ
ZOPIKLON
5-7
IMOVANE 0,0075
BEZSENNOŚĆ
Zasady stosowania leków „Z”
Leki należy przyjmować w łóżku tuż przed snem (działają szybko
i krótko).
Nie zaburzają sprawności następnego dnia.
Nie stosować przewlekle – także wywołują UZALEŻNIENIE
Mogą wystąpić reakcje paradoksalne (przy większych dawkach
Samnambulizm).
Obecnie zalecana dawka Zolpidemu – 5mg
Wady i Zalety leków „Z”
Zalety:
Bardzo krótki czas działania,
Nie zaburzają faz snu,
Nie zaburzają sprawności następnego dnia.
Wady:
Ryzyko uzależnienia(mniejsze niż przy BZD),
Reakcje paradoksalne.
Recepta leki „Z”
Rp.
Polsen 0.01
In tabulettis No 20
S. 1x 1 przed snem po położeniu się do łóżka
(dwieście miligramów zolpidemu)
Nazwa leku
Całkowity okres
półtrwania [h]
Tmax
Eliminacja
Senność
następnego
dnia
Flurazepam
47-100
30-60
Wolna
Tak
Nitrazepam
30
3
Wolna
Tak
Temazepam
10-20
2-3
Pośrednia
Tak
Triazolam
2-4
2
Szybka
Nie
Zolpiklon
3,5-5,5
1
Szybka
Nie
Zolpidem
1,5-2,4
2,2
Szybka
Nie
Zaleplon
1
1
Szybka
Nie
Barbiturany
Są agonistami rp. GABA A
Utraciły swoje pierwotne znaczenie jako leki nasenne i
uspokajające, gdyż wywołują liczne działania niepożądane
Wyj. Stanowią leki złożone zawierające fenobarbital jako środek
uspokajający tj. Milocardin (krople), Bellergot (tabletki)
Przeciwwskazania: zatrucia substancjami o działaniu depresyjnym
na OUN, wstrząs, ciężkie choroby serca, wątroby, porfiria
Nadal stosowane w tzw. „chirurgii jednego dnia”, do znieczulenia
ogólnego stosowane są następujące barbiturany:
– Metoheksital (obecnie niedostępny w Polsce)
– Tiopental
Fenobarbital stosowany jest jako lek przeciwpadaczkowy
Działania niepożądane
barbituranów
depresja ośrodka oddechowego,
działanie kardiodepresyjne,
indukcja cytochromu P-450,
wykazują niski wskaźnik terapeutyczny,
niemożność wykonania precyzyjnych czynności ruchowych,
ataksja,
koszmary nocne, senność
Tiopental
Anestetyk dożylny (podanie dotętnicze może prowadzić do
ciężkich zaburzeń ukrwienia i uszkodzenia tkanek)
Pacjent zasypia już w trakcie przeprowadzania iniekcji, a utrata
przytomności związana jest z hamowaniem wstępującego
układu siatkowatego
Zmniejszają przepływ mózgowy
Zmniejszają ciśnienie perfuzyjne
Wzrost ryzyka wystąpienia depresji oddechowej
Rzadko dochodzi do wymiotów
Szybkie wybudzenie po zabiegu
Brak działania analgetycznego
Fenobarbital
Najstarszy i najtańszy lek przeciwpadaczkowy
Wiąże się z rec. GABA-A, przedłuża otwarcie kanałów
chlorkowych
Do najczęstszych działań niepożądanych należy senność,
zaburzenia pamięci, trudności w nauce
Interakcje lekowe: diklofenak, ibuprofen, naproksen, piroxicam
zmniejszają działanie fenobarbitalu
Bibliografia
Farmakologia Kostowski
Farmakologia Mutschlera
Materiały Zakładu Farmakiologii i Toksykologii UMED Łódź
Interna Szczeklika 2014/15
Patofizjologia Maśliński
www.mp.pl
www.google.pl
www.wikipedia.org