Personalizacja leczenia w hematoonkologii dziecięcej

MedTrends 2016 – Europejskie Forum Nowoczesnej Ochrony Zdrowia
Zabrze, 18-19 marca 2016 r.
Personalizacja leczenia w
hematoonkologii dziecięcej
Prof. dr hab. n. med. Tomasz Szczepański
Katedra i Klinika Pediatrii,
Hematologii i Onkologii Dziecięcej
Wydział Lekarski z Oddziałem
Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu
Śląski Uniwersytet Medyczny w
Katowicach
Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL)
najczęstszy nowotwór złośliwy u dzieci
Czas od rozpoznania choroby (lata)
Era I - próby kombinacyjnej chemioterapii
Era IV - znaczna intensyfikacja leczenia
Era II - wprowadzenie profilaktyki w OśUN
Era V - dalsza intensyfikacja leczenia
Era III - ograniczona intensyfikacja leczenia Era VI – terapia oparta na MRD
Heterogenność ALL przy rozpoznaniu choroby
Szczegółowa diagnostyka przy rozpoznaniu
choroby pozwala na wyróżnienie szeregu podtypów
immunologicznych i genetycznych ALL
Ostra białaczka limfoblastyczna z komórek
prekursorowych limfocytów B - typ common-ALL
Aberracje chromosomowe w ALL u dzieci
Pui et al. Blood 2012; 120: 1165-1174
ALL-IC BFM 2002
Stary J et al. J Clin Oncol 2013; 32: 174-184
Translokacja
t(9;22) jako
przykład
aberracji
chromosomowej
typu II
Leczenie ALL z translokacją t(9;22)
z zastosowaniem imatinibu
(protokół EsPhALL)
Poprawa wyników leczenia w Ph+ ALL
Schultz KR et al 2009 (J Clin Oncol;27: 5175 -81)
Klasyfikacja ALL w oparciu o profil genowy
Genes for class distinction (n=271)
327 Diagnostic ALL BM samples
E2A-PBX1 MLL T-ALL
3σ
3
σ
Hyperdiploid >
50
BCR- Novel
ABL
TEL-AML1
Yeoh et al. Cancer Cell 1:133-43, 2002
Podtyp ALL BCR-ABL1-like
Den Boer ML et al Lancet Oncol 2009; 10: 125–134
Nowo-odkryte geny fuzyjne w BCR-ABL1-like ALL
Roberts KG et al., Cancer Cell 2012; 22: 153-166
Nowo-odkryte geny fuzyjne w BCR-ABL1-like ALL
Roberts KG et al., Cancer Cell 2012; 22: 153-166
Lekowrażliwość w Ph-like ALL
Roberts KG et al., N Engl J Med 2014;371:1005-15
Ultraczułe monitorowanie leczenia ALL
Personalizacja leczenia oparte na (wczesnej)
odpowiedzi na leczenie
Grupy ryzyka oparte na MRD
Na podstawie poziomów MRD punktach (TP) 1 i 2
- niskiego ryzyka: MRD- w TP1 i TP2
- pośredniego ryzyka: MRD+ ale <10-3 w TP2
- wysokiego ryzyka: MRD+ ≥10-3
Schemat protokołu leczenia ALL u dzieci z zastosowaniem
informacji uzyskanej z monitorowania MRD
HR 5-10%
Wysokie ryzyko (HRG) 10-15%
5-10%
non-HR
90-95%
45-50% Ryzyko pośrednie (IRG) 45-50%
~40%
Niskie ryzyko (SRG) ~40%
d d
15 33
3 mies. 5 mies. 7 mies.
BM
Diagnoza
Identyfikacja
markerów
12 mies.
24 mies.
36 mies.
Próbki szpiku kostnego (BM)
MRD
RQPCR
Modyfikacja leczenia
MRD
RQPCR
Ocena skuteczności
leczenia
Prognostic value of MRD detection - AEIOP-BFM ALL 2000
PCR-based
Conter V et al 2010 (Blood 115: 3206-3214)
Wartość prognostyczna MRD w badaniu AEIOP-BFM ALL 2000
Conter V et al 2010 (Blood 115: 3206-3214)
Prognostic significance of MRD in relapsed ALL - IRG
C Eckert et al 2013
(J Clin Oncol; 31:2736-2742)
Eksperymentalne metody leczenia ALL
Blinatumomab
Pharmacology & Therapeutics, Vol 136, Issue 3, December 2012, Pages 334–342
Blinatumomab – badania kliniczne
M.S.Topp et al. Journal of Clinical Oncology vol. 29; nr 18 June 20 2011 2493-2498


Podczas stosowania leku
obserwowano zmianę
statusu MRD na negatywny
U jednego z pacjentów
zaobserwowano całkowite
oczyszczenie krwi
obwodowej z komórek
nowotworowych po jednym
dniu stosowania leku
(wyjściowo 23% blastów
we krwi obwodowej)
R Handgretinger et al. Leukemia (2011) 25, 181–184;
CHIMERYCZNE RECEPTORY
ANTYGENOWE
(CARs – CHIMERIC ANTIGEN
RECEPTORS)
Rekombinowane białko na powierzchni
limfocyta cytotoksycznego (CD3+/CD8+),
posiadające zdolność reakcji z wybranym
antygenem komórki nowotworowej,
co prowadzi do immunologicznej aktywacji
limfocyta T poprzez uruchomienie
sygnałowania wewnątrzkomórkowego i
zniszczenia komórki efektorowej
OTRZYMYWANIE CARs
Uzyskanie limfocytów
CD8+ od chorego
drogą limfaferezy
Modyfikacja materiału
genetycznego
limfocytów przy pomocy
wektora
Wektory:
Lentiwirusy
Retrowirusy
Techniki mikroinżynierii
genetycznej
Elektroporacja
mikroiniekcje
Synteza
rekombinowanego
białka CAR
Transkrypcja genu
chimerycznego
Gen kodujący
chimeryczny receptor
antygenowy (CAR)
Pojedynczy łańcuch
oparty na budowie
przeciwciał
monoklonalnych
reagujący z
receptorami
komórek
efektorowych
Inkorporacja z
genomem limfocyta
chorego
WYBÓR CELU DLA CARs
Jednym z najlepiej poznanych i
udokumentowanych punktów uchwytu
komórki efektorowej jest antygen CD19
(występuje na powierzchni komórek
białaczki BCP-ALL, chłoniaków Bkomórkowych, B-CLL, prawidłowych
limfocytów B, nie występuje na
komórkach macierzystych)
Zmodyfikowane genetycznie limfocyty
posiadające anty CD19 – CTL019
Eksperymentalne
metody leczenia
ALL
CHIMERYCZNE
RECEPTORY
ANTYGENOWE
(CARs)
STRATEGIA STOSOWANIA CTL019
KORZYŚCI ZASTOSOWANIA CTL019
•
•
•
•
•
•
uzyskanie remisji w przypadku wznowy ALL, w
tym również po HSCT
uzyskanie remisji w nawrotowej postaci BCP-ALL
element terapii celowanej
możliwość kontrolowania działań niepożądanych
eliminacja efektu GvHD oraz down-regulations
(ominięcie układu HLA w inicjowaniu reakcji)
możliwość sklonowania przeciwciała przeciw
dowolnie wybranym antygenom
Dziękuję za uwagę!!!