-28 DERWICH str. 567

Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 3, str. 567–572
PRACA ORYGINALNA – Original Article
KATARZYNA DERWICH1, OLGA ZAJĄC-SPYCHAŁA1, DANUTA JANUSZKIEWICZ-LEWANDOWSKA1, MAŁGORZATA DAWIDOWSKA2, JACEK WACHOWIAK1
Wyniki leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci za pomocą protokołu ALL IC BFM 2002. Badanie jednoośrodkowe
Therapy results of acute lymphoblastic leukemia in children treated according to
the ALL IC BFM 2002 protocol. Single-center study
1
Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej II Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego
w Poznaniu
Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. n. med. Jacek Wachowiak
2
Zakład Genetyki Molekularnej i Klinicznej, Instytut Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu
Kierownik Zakładu: Prof. dr hab. n. med. Michał Witt
STRESZCZENIE
Celem pracy była retrospektywna ocena wyników leczenia ALL u 150 dzieci (70 dziewcząt, 80 chłopców) w wieku
1–18 lat (mediana: 5,1 lat) leczonych wg protokołu ALL IC BFM 2002 w latach 2002–2010 w KOHiTP UM w Poznaniu. Remisję o czasie uzyskało 145(97%) dzieci. Odnotowano 1(1%) zgon wczesny oraz 6(4%) zgonów w ICR.
Wznowa białaczki wystąpiła u 21(14%) pacjentów [szpikowa 11(7,5%); szpikowo-mózgowa 6(4%); mózgowa
2(1,5%); jądrowa – 1(0,5%); mózgowo-jądrowa 1(0,5%)] po 3–71 miesiącach (mediana: 26 miesięcy) od rozpoznania. Prawdopodobieństwo 8-letniego pEFS wyniosło 0,71+0,05, a pRFS 0,78+0,05. Odnotowano niski odsetek zgonów wczesnych oraz wysoki odsetek zgonów z powikłań obecnych wyłącznie w grupie HR. Najczęstszą przyczyną
niepowodzeń leczenia ALL u dzieci pozostają wznowy choroby.
SŁOWA KLUCZOWE: Ostra białaczka limfoblastyczna – Dzieci – Leczenie
SUMMARY
The goal of this data was the retrospective analysis of treatment results in 150 children (70 girls, 80 boys) with newly
recognized ALL and treated according to the ALL IC BFM 2002 protocol between 2002–2010 at the Department of
Pediatric Oncology, Hematology and Transplantology in Poznań. Remission on time was obtained by 145(97%)
children. One (1%) early death was observed. Six (4%) children died in ICR. Relapses of ALL were observed in
21(14%) patients: bone-marrow – 11(7,5%), bone-marrow-central nervous system – 6(4%), central nervous system –
2(1,5%), testis – 1(0,5%), central nervous system-testis – 1(0,5%) from 3 until 71 months since the moment of diagnosis (median time: 26 months). Probability of 8-years EFS was 0,71+0,05, and pRFS – 0,78+0,05. Low incidence of
early deaths was observed. The highest number of deaths in ICR was observed only in HR of patients. The main
cause of failures were relapses.
KEY WORDS: Acute lymphoblastic leukemia – Children – Therapy
Na przestrzeni ostatnich 30 lat osiągnięto znaczący postęp w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej (ang. acute lymphoblastic leukemia, ALL) u dzieci. Dzięki obecnie realizowanym protokołom
terapeutycznym dostosowanym do grup ryzyka oraz leczeniu wspomagającemu, moŜliwe jest trwałe
wyleczenie blisko 75–85% dzieci z rozpoznaną de novo ALL [1, 2]. Jakkolwiek, pomimo wprowadzania nowych leków terapeutycznych oraz ciągłego ulepszania protokołów terapeutycznych u blisko 15–
25% chorych dzieci dochodzi do nawrotu choroby w ciągu pierwszych 5 lat od uzyskania remisji [3].
568
K. DERWICH i wsp.
Odpowiednio dobrane i zrealizowane leczenie ALL warunkuje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego [2, 4, 5]. Współczesne protokoły terapeutyczne oparte na polichemioterapii składają się z następujących elementów leczenia: indukcji remisji, profilaktyki ośrodkowego układu nerwowego (OUN), konsolidacji, reindukcji oraz leczenia podtrzymującego. Ze względu na dąŜenie do
ciągłej poprawy jakości Ŝycia pacjentów wyleczonych w dzieciństwie z choroby nowotworowej i ograniczenia odległych objawów ubocznych, podejmowane wysiłki terapeutyczne zmierzają do identyfikacji pacjentów z pomyślnymi czynnikami prognostycznymi, u których moŜliwe jest złagodzenie leczenia, jak i wyodrębnienia chorych ze złym rokowaniem, u których leczenie naleŜałoby zintensyfikować
[5, 6]. Na tej strategii leczenia opiera się wprowadzony w 2002 roku przez Polską Pediatryczną Grupę
ds. Leczenia Białaczek i Chłoniaków program terapeutyczny ALL IC BFM 2002.
Celem niniejszej pracy jest przedstawienie jednoośrodkowych wyników i przyczyn niepowodzeń
terapii dzieci z ALL, które na przestrzeni ostatnich 8 lat leczono według protokołu terapeutycznego
ALL IC BFM 20002.
PACJENCI I METODY
W okresie od listopada 2002 roku do października 2010 w Klinice Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej rozpoznano i leczono ostrą białaczkę limfoblastyczną u 150 dzieci (70 dziewczynek i 80 chłopców) w wieku 1–18 lat (mediana: 5,1 lat).
Rozpoznanie ostrej białaczki limfoblastycznej ustalono zarówno w oparciu o ocenę cytologiczną
i cytochemiczną szpiku kostnego, jak i analizę cytofluorymetryczną. Ostrą białaczkę limfoblastyczną
wywodzącą się z prekursorów limfocytów B (ang. B cell precursor, BCP ALL) rozpoznano u 113
(75%) dzieci, z limfocytów T (ang. T cell, T ALL) u 9 (6%), ALL z koekspresją antygenów mieloidalnych stwierdzono u 22 (15%) pacjentów i ostrą białaczkę bifenotypową (ang. biphenotype acute leukemia, BAL) u 6 (4%) dzieci. Badania genetyczne w momencie rozpoznania wykazały obecność translokacji BCR/ABL u 7/140 (5%), MLL/AF4 u 6/95 (6%), TEL/AML1 u 19/108 (18%) przebadanych pacjentów. Wstępne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego stwierdzono na podstawie oceny cytologicznej
płynu mózgowo-rdzeniowego i/lub badania MR głowy i/lub obecności objawów ogniskowych ze strony
OUN u 6 (4%) dzieci.
Pacjentów z ALL leczono za pomocą protokołu terapeutycznego ALL IC BFM 2002 – Rycina 1.
Zgodnie z obowiązującymi kryteriami stratyfikacyjnymi dzieci zakwalifikowano do trzech grup ryzyka:
standardowego (ang. standard risk, SR) – 43 (29%), pośredniego (ang. intermediate risk, IR) – 49
(33%) oraz wysokiego (ang. high risk, HR) – 57 (38%) – Tabela 1.
Profilaktyczną radioterapię OUN (12 Gy) przeprowadzono u wszystkich pacjentów z rozpoznaniem
T ALL oraz u dzieci z grupy wysokiego ryzyka. Napromienianie terapeutyczne OUN (18 Gy) realizowano wyłącznie u pacjentów ze wstępnym zajęciem OUN.
Wyniki leczenia przedstawiono w postaci krzywych przeŜycia wolnych od niekorzystnych zdarzeń
(ang. probability of event free survival, pEFS) i nawrotów (ang. probalility od relapse free survival,
pRFS) posługując się metodą Kaplan-Meier [7]. Jako niekorzystne zdarzenie uznano zgon wczesny,
zgon w remisji, wznowę choroby, zgon z progresji choroby oraz utratę z obserwacji. Do obliczeń statystycznych wykorzystano test Kruskala-Wallisa dla danych porządkowych niezaleŜnych. Obserwację
zakończono 30 października 2010 roku (od 7 do 100 miesięcy, mediana: 51 miesięcy).
Wyniki leczenia ALL u dzieci
569
Ryc. 1. Protokół terapeutyczny ALL IC BFM 2002
Fig. 1. The ALL IC BFM 2002 protocol.
Tabela 1. Stratyfikacja pacjentów do grup ryzyka wg protokołu ALL IC BFM 2002
Table 1. Patients’ stratification according to the ALL IC BFM 2002 protocol
Standardowe ryzyko (SR)
Pośrednie ryzyko (IR)
Wysokie ryzyko (HR)
<1000 blastów/µl w 8. dobie leczenia (kortykosteroidowraŜliwość)
wiek pacjenta w momencie rozpoznania: > 1 roku i < 6 lat
WBC < 20 000/µl
szpik M1 w 33 dobie
<1000 blastów/µl w 8. dobie leczenia (kortykosteroidowraŜliwość)
wiek pacjenta w momencie rozpoznania: > 6 lat i/lub
WBC > 20 000/µl
szpik M3 w 15 dobie dla SR
szpik M1 w 33 dobie
> 1000 blastów/µl w 8. dobie leczenia (kortykosteroidooporność)
szpik M3 w 15 dobie dla IR
szpik M2 lub M3 w 33 dobie
translokacja t(9;22) [BCR/ABL] i/lub t(4;11) [MLL/AF4]
WYNIKI
Spośród 150 dzieci z rozpoznaną ALL, które poddano analizie, remisję hematologiczną i kliniczną
choroby (I CR) o czasie uzyskało 145 (97%) dzieci, z opóźnieniem 5 (3%) pacjentów. W trakcie indukcji remisji zginął jeden (1%) pacjent z powodu zespołu Waterhouse’a-Friderichsena (zgon wczesny),
natomiast w I remisji choroby powodu powikłań zmarło 6 (4%) pacjentów, wszyscy z grupy wysokiego
ryzyka (1 z powodu posocznicy i 5 z powodu powikłań (MODS) po alloHSCT) (p=0,06). Odnotowano
K. DERWICH i wsp.
570
21 (14%) nawrotów choroby, po 7 w kaŜdej z grup ryzyka, w tym 8 bardzo wczesnych, 6 wczesnych,
7 późnych, które wystąpiły w okresie od 3 do 71 miesięcy (mediana: 26 miesięcy) od rozpoznania choroby. Czas od rozpoznania do pojawienia się wznowy był najkrótszy w grupie wysokiego ryzyka
(p=0,403) i wynosił od 3 do 41 miesięcy (mediana: 13 miesięcy), podczas gdy w grupie SR od 4 do 71
miesięcy (mediana: 26 miesięcy), a w grupie IR od 7 do 70 miesięcy (mediana: 26 miesięcy). Najczęstsze były wznowy szpikowe – 11 (7,5%), następnie szpikowo-mózgowe – 6 (4%) oraz pozaszpikowe – 4
(3%), a wśród nich izolowane wznowy mózgowe – 2 (1,5%), wznowa jądrowa – 1 (0,5%) i mózgowojądrowa – 1 (0,5%). Spośród 21 dzieci z rozpoznanym nawrotem choroby, Ŝyje w II CR zaledwie
8 (38%) chorych, a 13 (62%) dzieci zginęło z powodu progresji (9) i powikłań po HSCT (4). Jednego
pacjenta utracono z obserwacji. Jedno dziecko w I CR zginęło w wypadku komunikacyjnym.
Ostatecznie Ŝyje 128 (85%) pacjentów w okresie od 6 do 99 miesięcy (mediana: 49 miesięcy), odpowiednio w I CR pozostaje 120 (80%) chorych, a w II CR – 8 (5%) pacjentów. Krzywa 8-letniego
pEFS wynosi 0,71+0,05, natomiast krzywa 8-letniego pRFS odpowiednio 0,78+0,05 – Rycina 2. Wyniki pEFS i pRFS oraz rozkład niekorzystnych zdarzeń w poszczególnych grupach ryzyka przedstawiono
w Tabeli 2. Nie wykazano istotności statystycznej w odniesieniu do częstości wystąpienia niekorzystnych zdarzeń oraz wyników leczenia w poszczególnych grupach ryzyka.
pEFS
Complete
Censored
1,0
prawdopodobieństwo przeŜycia (p)
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
20
40
60
80
Czas (miesiące)
Ryc. 2. Krzywa 8-letniego przeŜycia wolnego od niekorzystnych zdarzeń, pEFS=0,71+0,05.
Fig. 2. Probability of 8-years event free survival, pEFS=0,71+0,05
100
Wyniki leczenia ALL u dzieci
571
Tabela 2. Niekorzystne zdarzenia u dzieci z ALL
Table 2. Adverse events in children with ALL
Ogółem
Pacjenci (K:M)
150 (70:80)
zgony z progresji
1
zgony z powikłań
6
wznowy
21
szpikowe
11
szpikowo-mózgowe
6
mózgowe
2
mózgowo-jądrowe
1
jądrowe
1
zgony po wznowie
13
zgony inne
1
utrata z obserwacji
1
I CR
120
II CR
8
śyje (ogółem)
128
8-letnie pEFS
0,71+0,05
8-letnie pRFS
0,78+0,05
* – zgon w wypadku komunikacyjnym
SR
43 (21:22)
1
0
7
5
1
1
0
0
3
0
0
36
4
40
0,69+0,11
0,69+0,11
IR
49 (24:25)
0
0
7
2
4
0
1
0
4
1*
0
41
3
44
0,79+0,07
0,79+0,07
HR
57 (24:33)
0
6
7
4
1
1
0
1
6
0
1
43
1
44
0,73+0,06
0,86+0,05
p
–
0,289
0,006
0,849
0,112
0,358
–
–
0,112
–
0,839
0,136
DYSKUSJA
Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci pozwala uzyskać wieloletnią, trwała remisję
choroby u większości pacjentów. Odsetek uzyskanych remisji o czasie (97%) jest bardzo wysoki
w analizowanej grupie chorych i koresponduje z wynikami innych autorów [3, 8]. Na wyniki leczenia
składa się niski odsetek zgonów wczesnych (zaledwie 1%) w analizowanym materiale, który jest porównywalny z wynikami uzyskanymi przez inne grupy badawcze: 1% w BFM-90 i 0.4% w DanaFarber Cancer Institute Study 85-01 [9, 10]. Zwraca uwagę wysoki (znamienny statystycznie) odsetek
4% zgonów w ICR, które miały miejsce wyłącznie w grupie dzieci wysokiego ryzyka i w większości
spowodowane były powikłaniami potransplantacyjnymi, co kaŜe się zastanowić nad zawęŜeniem wskazań do allo-HSCT w ICR w tej grupie dzieci.
Wznowy pozostają nadal najczęstszą przyczyną niepowodzeń leczenia ALL. Odsetek nawrotów
w analizowanej grupie wyniósł 14% i był niŜszy aniŜeli uzyskany przez inne ośrodki [11, 12]. Zwraca
uwagę taki sam odsetek wznów we wszystkich grupach ryzyka, pomimo, Ŝe spodziewany byłby wyŜszy
przede wszystkim w grupie HR. Wysoki odsetek (16,7%) wznów w grupie SR wskazuje na pilną konieczność dalszej optymalizacji leczenia tych chorych w oparciu o stratyfikację według nowych czynników prognostycznych, takich jak monitorowanie minimalnej choroby resztkowej. Mimo braku znamienności statystycznej zarysowała się tendencja częstszego występowania wznów bardzo wczesnych
i wczesnych w grupie wysokiego ryzyka w porównaniu z grupą ryzyka standardowego i pośredniego.
WaŜnym elementem terapeutycznym w leczeniu ALL u dzieci jest profilaktyka OUN. W protokole
ALL IC BFM 2002 ograniczono wskazania do radioterapii OUN do grupy wysokiego ryzyka, białaczki
T komórkowej i pacjentów ze wstępnym zajęciem OUN, co pozwoliło zmniejszyć nawroty mózgowe
do blisko 6%, ale w dalszym ciągu są to drugie, po wznowach szpikowych, nawroty co do częstości
występowania. Rodzaj stosowanej profilaktyki OUN w zaleŜności od grupy ryzyka nie wpłynął na częstość występowania nawrotów mózgowych.
572
K. DERWICH i wsp.
Uzyskane wyniki leczenia w postaci 8-letniego pEFS i RFS są wysokie i porównywalne z innymi
grupami badawczymi: niemiecka BFM (10-letni EFS=78%), POG (10-letni EFS=73,2%), duńska DFCI
(10-letni EFS=80,5%) [10, 13, 14].
Podsumowując, przedstawione wyniki terapeutyczne u blisko 150 chorych z ALL, których leczono
protokołem ALL IC BFM 2002 okazały się zadawalające, a program bezpieczny dla pacjentów. Co do
oceny odległych objawów ubocznych wymagany jest dłuŜszy okres obserwacji.
Praca wykonana w ramach grantu badawczego N N407 311 839
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Pieters R, Carroll WL. Biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Clin N Am 2008; 55: 1-20.
Pui CH, Jeha S. New therapeutic strategies for the treatment of acute lymphoblastic leukemia. Nature/Drug Discov 2007;
6: 149-165.
Schrappe M. Risk-adapted stratification and treatment of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Radiat Prot Dosimetry
2008; 132: 130-133.
Conter V, Valsecchi MG, Sivestri D, Campbell M. Pulses of vincristine and dexamethason in addition to intensive chemotherapy for children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukaemia: a multicenter randomise trial. Lancet 2007;
369: 123-31.
Moricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al. Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the
trial ALL-BFM 95. Blood 2008; 111(9): 4477-89.
Jonsson P, Hoglund P, Wiebe T et al. Methotrexate concentrations in cerebrospinal fluid and serum, and the risk of central
nervous system relapse in children with acute lymphoblastic leukaemia. Anti Cancer Drug 2007; 18: 941-948.
Kaplan EL, Meier P. Non-parametric estimation from incomplete observation. Am Stat Assoc J 1958; 53: 457-480.
Pui CH, Campana D, Pei D et al. Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J
Med 2009; 371: 1030-43.
Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD et al. Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced
use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study
Group. Blood 2000; 95: 3310-3322.
Silverman LB, Stevenson KE, O’Brien JE et al. Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium
protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1985-2000). Leukemia 2010; 24: 320-324.
Pui CH, Robison LL, Look AT. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1030-43.
Clarke M, Gaynon P, Hann I et al. CNS-directed therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: childhood ALL
Collaborative Group overview of 43 randomized trials. J Clin Oncol 2003; 21: 1798-809.
Salzer WL, Devidas M, Carroll WL et al. Long-term results of the pediatric oncology group studies for childhood acute
lymphoblastic leukemia 1984-2001: a report from the children's oncology group. Leukemia 2010; 24: 355-370.
Möricke A, Zimmermann M, Reiter A et al. Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic
leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia 2010; 24: 265-284.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r.
Adres Autora:
Dr n. med. Katarzyna Derwich
Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej II Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego
im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
ul. Szpitalna 27/33
61-657 Poznań
Tel/fax: 61 8474356
E-mail: [email protected]