białaczki

BIAŁACZKI
Złośliwe choroby nowotworowe wywodzące się z różnych linii rozwojowych układu
krwiotwórczego (limfoidalnej, mieloidalnej)
•
•
Ostre
Przewlekłe
OSTRE:
- ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) 78-86% białaczek wieku dziecięcego
- ostra białaczka nielimfoblastyczna (13-22%)
PRZEWLEKŁE:
- przewlekła białaczka szpikowa (CML)- 1-13%
- przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) < 1%
- przewlekła białaczka mielonocytowa (CMML) – należy do zespołów
mielodysplastycznych
CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA:
- 3,45/100.000 dzieci/rok
(ostra białaczka)
- najczęściej między 2-7 rokiem życia
- chłopcy : dziewczęta –
3:2
najczęstsza przyczyna zgonów po urazach i wypadkach !!!
ETIOLOGIA
1.
Podłoże genetyczne Białaczka często towarzyszy wrodzonym
zaburzeniom chomosomalnym (zespół Downa i Klinefeltera, trisomii 13)
2.
Zakażenia wirusowe (lub odległe jego skutki) – zależność między
wystąpieniem T-ALL a zakażeniem ludzim retrowirusem T-limfotropowym
(HTLV0-1)
3.
Aktywacja kaskady onkogenów przez czynniki środowiskowe:
benzen, toluen, ksylen, barwniki anilinowe, pochodne chlorowe
węglowodanów, promieniowanie jonizujące,
wykazano aktywację
ets – 1, H –ras1, myb, abl u chorych z ALL
erb, fes, abl u chorych z AML.
4.
Zaburzenia sprawności układu odpornościowego (humoralnej i
komórkowej).
5.
Zaburzenia wytwarzania i funkcji czynników wzrostu:
a/ brak czynnika różnicowania się
b/ nadprodukcja czynnika wzrostu
c/ produkcja inhibitorów dla czynników różnicowania
d/ zaburzenia liczby i ekspresji receptorów dla czynników wzrostu
Leukemogeneza polega na genetycznie
uwarunkowanym zahamowaniu dojrzewania komórek
pnia na różnym etapie hematopoezy, podczas ich
różnicowania się do granulocytów, erytrocytów,
limfocytów, monocytów i płytek krwi
OBRAZ KLINICZNY ALL
OSTRA BIAŁACZKA LIMFOBLASTYCZNA
•
Objawy wynikające z wyparcia układu czerwonokrwinkowego ze szpiku
-
bladość powłok skórnych, bóle głowy
męczliwość, osłabienie
potliwość, kołatanie serca
upośledzenie łaknienia
zmiana usposobienia
•
Objawy wynikające z wyparcia układu białokrwinkowego ze szpiku
-
zakażenia oporne na leczenie antybiotykami
zmiany martwicze na śluzówkach
angina wrzodzejąca
•
Objawy wynikające z wyparcia układu płytkotwórczego
-
wybroczyny i wylewy
krwawienia z nosa, dróg rodnych, przewodu pokarmowego
ANGINA WRZODZIEJĄCA
Objawy ogólne:
* utrata wagi
* nie uzasadnione stany gorączkowe
Objawy wynikające z nacieczenia narządów komórkami białaczkowymi
*
*
*
*
bóle kostno- stawowe
powiększenie węzłów chłonnych
bóle brzucha (powiększenie wątroby, śledziony, węzłów chłonnych krezki)
bóle głowy, porażenia nn obwodowych, (+) objawy oponowe (nacieczenia
OUN)
* kaszel, męczliwość (guz śródpiersia)
* powiększenie jąder
BADANIE PRZEDMIOTOWE
* bladość skóry i śluzówek
* szmer skurczowy nad sercem, tachykardia
* powiększenie węzłów chłonnych
* wybroczyny i wylewy na skórze i śluzówkach
* hepatomegalia
* splenomegalia
BADANIE PRZEDMIOTOWE c.d.
* dodatnie objawy oponowe, porażenie nn obwodowych
* zespół Mikulicza
* powiększenie jąder
* przy guzie śródpiersia – stłumienie odgłosu opukowego
nad płucami
BADANIA DIAGNOSTYCZNE
Podstawa rozpoznania – badanie szpiku kostnego - > 30% blastów
•
Krew obwodowa : * spadek wartości Hb, E, Ht
* L - leukopenia, zakres normy, hyperleukocytoza
* spadek wartości płytek krwi
* rozmaz – obecność blastów
•
•
rtg klatki piersiowej – możliwość guza śródpiersia lub nacieków białaczkowych
rtg kości długich – rozrzedzenie struktury kostnej, głównie w przynasadach,
nacieki w kościach płaskich
przy zajęciu OUN – pleocytoza blastyczna, (+) odczyny Pandy’ego i Nonne –
Apelta
w USG jamy brzusznej – powiększenie wątroby i śledziony
•
•
MIELOGRAM
OBRAZ PRAWIDŁOWEGO SZPIKU KOSTNEGO
OBRAZ SZPIKU W ALL
KRYTERIA ROZPOZNANIA
1. MORFOLOGICZNE: wielkość komórek, zawartość cytoplazmy, kształt jądra,
obecność jąderek
2. CYTOCHEMICZNE:
ALL
+
-
AML
+
PAS
peroksydaza
Sudan czarny (lipidy)
+
esteraza po NaF
+
3. IMMUNOLOGICZNE:
ocena markerów powierzchniowych komórek blastycznych za pomocą
przeciwciał monoklonalnych (>20% komórek wykazuje + reakcję)
ALL - β
- pre β
- wczesne pre β
ALL - T
-pre T
SPECYFICZNE ZMIANY CHROMOSOMOWE W
OSTREJ BIAŁACZCE LIMFOBLASTYCZNEJ
Abberacja
Typowa morfologia
Typowy immunofenotyp
t(1;11) (p32;q23)
L1
pre-B ALL
t(1;19) (q23;p13)
L1
pre-B ALL
t(2;8) (p12;q24)
L3
B-komórkowa ALL
t(4;11) (q21;q23)
L1, L2
prepre-B ALL, mieszany fenotyp
del (9q)
L1, L2
c ALL*
t(8;14) (q24;q11)
L1, L2
T-komórkowa ALL
t(8;14) (q24;q32)
L3
B-komórkowa ALL
t(8;22) (q23;q11)
L3
B-komórkowa ALL
del/t (9p)
L1, L2
T-komórkowa ALL
lub prepre-t ALL
t(9;22) (q34;q11)
L1, L2
prepre-B, cALL
lub prepre-B ALL
t(10;14) (q24;q11)
L1, L2
T-komórkowa ALL
t(11;14) (p13;q11)
L1, L2
non-B, non-T ALL
t(11;19) (q23;p13)
L1, L2
B-komórkowa ALL, mieszany
fenotyp
del/t (12p)
L1, L2
cALL*
prawie haploidalny
L1, L2
B-komórkowa ALL
* common ALL
NIEKORZYSTNE CZYNNIKI
PROGNOSTYCZNE W ALL
* odpowiedź na leczenie:
1. reakcja na prednison w 8 dniu terapii
2. mielogram w 33 dniu leczenia
3. obecność minimalnej choroby resztkowej w szpiku w dniu 33 i
* badanie cytogenetyczne
1. Obecność translokacji - t(9,22) t(4,11)
2. pseudodiploidia
NIEKORZYSTNE CZYNNIKI
PROGNOSTYCZNE W ALL - c.d.
* wiek dziecka
< 1 roku i > 10 lat
* płeć
męska
* organomegalia
* pozaszpikowe umiejscowienie choroby
(OUN, śródpiersie, ślinianki)
* wstępna leukocytoza
> 100 000/mm2
* morfologia blastów
L3 i L2
* immunofenotyp
B- ALL, T-ALL
RÓŻNICOWANIE
*
Zespół mielodysplastyczny
*
Zespół mieloproliferacyjny
*
Anemia aplastyczna – ubogokomórkowy szpik, względna limfocytoza
*
Przerzuty guzów litych do szpiku:
neuroblastoma, rhabdomyosarcoma – inna morfologia i cytochemia komórek
*
Nieziarniczy chłoniak złośliwy
(B-NHL, T-NHL)
*
Ziarnica złośliwa
*
Histocytoza komórek Langerhansa
c.d. RÓŻNICOWANIE
* Choroby tkanki łącznej (ch. reumatyczna, toczeń trzewny, rzs.)
gorączka, bóle kończyn OB.
* Zakażenia
bakteryjne (posocznica, zapalenie kości)
wirusowe (mononukleoza, cytomegalia, limfocytoza)
pierwotniakowe (toksoplazmoza)
LECZENIE
•
•
INDUKCJA remisji
KONSOLIDACJA remisji
•
PODTRZYMYWANIE remisji
(wzmocnienie remisji, profilaktyczne
napromienianie czaszki w grupie wysokiego
ryzyka)
Kryteria remisji całkowitej:
-
bogatokomórkowy szpik z liczbą blastów < 5%
prawidłowy obraz krwi obwodowej
brak objawów klinicznych choroby
Megachemioterapia z następowym przeszczepem szpiku kostnego
-
allogeniczny (HLA- identyczny spokrewniony dawca)
haploidentyczny (spokrewniony, częściowo zgodny dawca)
HLA niespokrewniony, zgodny dawca
WSKAZANIA DO ALLOGENICZNEGO SCT W
PROGRAMIE ALLIC BMF 2002
WSKAZANIA
MFD* SCT
NR D 33
+
+ T-ALL
+
+ pro B-ALL
+
+ WBC > 100000/L
+
+ t(9;22) or BCR/ABL
+
+ t(4;11) or MLL/AF4
+
PGR
+ (9;22) or BCR/ABL
+
HR
+ M3 d 15
+
PPR
Legenda:
* MFD zgodny dawca rodzinny
** MUD zgodny dawca niespokrewniony
MUD** SCT
+
+
OSTRA BIAŁACZKA SZPIKOWA (AML)
-
początek gwałtowny
nacieki białaczkowe pozagałkowe -> wytrzeszcz gałki ocznej
nasilona skaza krwotoczna (szczególnie w promielocytarnej), DIC
nacieki na skórze, OUN, kościach
DIAGNOSTYKA
- szpik – obecność mieloblastów > 30%
- Krew obwodowa :¯Hb, :¯E, ¯Ht
Lk:
¯N
¯ płytek krwi
rozmaz: blasty, młode formy
-
rtg klatki piersiowej – rzadko nacieki białaczkowe
rtg kości długich – rozrzedzenie struktury kostnej
przy zajęciu OUN: pleocytoza blastyczna (+), odczyn Pandy’ego i Nonne-Apelta
USG jamy brzusznej: powiekszenie wątroby i śledziony
ABERRACJE CHROMOSOMOWE W AML
Aberracje
t(8;21) (q22;q22)
t(15;17) (q22;q22)
t/del(11) (q23)
inv/del (16) (q22)
t(9;22) (q34;q11)
t(6;9) (p21-p23;q34)
inv(3) (q21;q26)
t(8;16) (p11;p13)
t/del (12) (p11-13)
+4
-5/del (5q)
-7/del (7q)
Typ białaczki
M2
M3, M3v
M5, M4
M4 z eozynofilią (M4Eo)
M1, M2
M2 lub M4 z bazofilią
M1, M2, M4, M7 z trombocytozą
M5 z fagocytozą
M4 lub M2 z eozynofilią
M4, M2
Wtórna ANLL
Wtórna ANLL
Ostra białaczka nielimfoblastyczna. Klasyfikacja
FAB (morfologia, cytochemia), badania
immunofenotypowe i cytogenetyczne
FAB
MO
M1
M2
M3
M4
t.eoz*
Typ ANLL
MPO
/SB CAE
maksymalnie
niezróżnicowana
bez cech
różnicowania
z cechami
różnicowania
promielocytowa
mielomonocytowa
M52** monocytowa
M5b***
M6
erytroleukemia
M7
megakariocytowa
MPO
SB
CAE
NSE
NSE+NAF
POO EL-MI
-
NSE
NSE+
NAF
PPO
EL-MI
Markery
immunologiczne
-
-
-
-
-
HLA-DR, CD33
+
-
-
-
-
Hla-DR, CD13, CD33
+
+
-
-
-
+
+
-
-
-
HLA-DR, CD13, CD33,
CD15, CD34
Cd13, CD33, CD15
+
+
+
-
HLA-DR, CD13
CD14, CD15, CD33
-
-
-
-
+
-
-
całkow
całkow.
-
-
+
niecałkow.
+
CD13. CD33,
CD14, CD15
CD34
CD13, CD33, glikoforyna A
CD41, CD61, czynbik VIII
-
= mieloperoksydaza
= sudan czarny B
= specyficzna esteraza chlorooctanu AS-D naftolu
= niespecyficzna esteraza α-naftylu
= niespecyficzna esteraza hamowana fluorkiem sodu
= płytkowa peroksydaza w mikroskopie elektronowym
* (t.eoz) = M4 z eozynofilią
** M5a >80% monoblastów
*** M5b<80% monoblastów reszta promonocyty i monocyty
Kariotyp
t(8;21)
t(15;17)
-------iv (16)
del (16)
t(9;11)
--------
inv. (3)
LECZENIE
1/ Indukcja remisji
2/ Konsolidacja z profilaktycznym napromienianiem czaszki
3/ Podtrzymywanie remisji
Wskazania do megachemioterapii z następowym
przeszczepem komórek macierzystych
- druga remisja AML
- Pierwsza remisja AMLt M4 , M5 , M6 , M7 ,
PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA SZPIKOWA
(CML)
Postępująca choroba nowotworowa charakteryzująca się
klonalnym wzrostem wielopotencjalnej komórki macierzystej
szpiku i następową proliferacją krwinek białych
Translokacja t(9;22) - przeniesienie protookogenu C-ABL (chromosom
9)
na chromosom 22 w pobliże genu BCR - powstaje gen hybrydowy
BCR-ABL - produkcja białka p-210 o aktywności kinazy tyrozynowej
OBJAWY KLINICZNE
faza przewlekła
* często bezobjawowy początek
* osłabienie, spadek łaknienia, chudnięcie, bóle brzucha, bóle
kostne
* powiększenie śledziony, później wątroby, brak powiększenia
węzłów chłonnych
* krew obwodowa: hiperleukocytoza > 50 tys, obecność
granulocytów na różnych etapach rozwoju, szybsze dojrzewanie jadra
niż cytoplazmy, mniejszy odsetek limfocytów, wzrost płytek (nawet
>1.000.000)
* szpik bogatokomórkowy, hiperplazja granulocytów
* we krwi brak histaminy, znaczne obniżenie fosfatazy
alkalicznej w granulocytach, wzrost witaminy B 12
-
Faza zaostrzenia (akceleracji):
* wzrost leukocytozy, przełom blastyczny, pogorszenie stanu ogólnego –
niedokrwistość, małopłytkowość, wzrost fosfatazy alkalicznej w granulocytach
-
Faza blastyczna
* wzrost liczby blastów we krwi i szpiku > 20%
* wzrost liczby promielocytów we krwi > 30% i szpiku >50%
* nacieczenie blastyczne narządów pozaszpikowych
LECZENIE:
-
Przeszczep komórek hematopoetycznych (MFD, MUD)
Hydroksymocznik, busulfan
Interferon
Glivec (Imatinib)