Hematopatologia

Hematopatologia
Układ czerwonokrwinkowy

Anemia



Z utraty krwi: ostra, przewlekła
Spadek produkcji: defekt dojrzewania (megaloblastyczna,
niedobór żelaza, MDS), zaburzenia proliferacji (defekt komórek
pnia, wyparcie hemopoezy, anemia chorób przewlekłych)
Hemolityczna:



zaburzenia struktury krwinek – hemoglobinopatie (thalassemia,
anemia sierpowata), nieprawidłowości błony (wrodzona sferocytoza,
eliptocytoza), nieprawidłowości enzymatyczne (niedobór
dehydrogenzy glukozo-6-fosforanowej), PNH (defekty cząstek
łączących się z fosfatydyloinozytolem – genetyczny defekt nabyty)
Czynniki zewnętrzne – AIHA (ciepłe i zimne p/ciała),
mikroangiopatyczna (m.in. HUS), pasożytnicze (malaria, babesioza)
Erytrocytoza
Anemia
= spadek Hb
 Normo-/mikro-/makrocytarna
 Normo-/hipo-/hiperchromiczna

Anemia makrocytarna


Noworodki, alkoholizm, niedobór kw. foliowego,
B12, choroby wątroby, niedoczynność tarczycy,
MDS, AA, HCL, ostre białaczki, leki:
cyklofosfamid, metotreksat, antywirusowe,
hipoglikemiczne (metformina), p/drgawkowe
(fenytoina), p/zapalne (sulfasalazyna)
Megaloblastyczna (B12) MCV zwykle powyżej
115; pancytopenia; 10 dni od leczenia – wzrost
Hb; do normy – 8 tygodni; możliwe zaburzenia
neurologiczne; wzrost ryzyka raka żołądka i NET
żołądka (anemia złośliwa)
Anemia mikrocytarna


Niedobór Fe, thalassemia, choroby przewlekłe,
anemia sideroblastyczna, niedobór Cu, zatrucie
Zn
Z niedoboru Fe – I miejsce na świecie –
najczęściej: kobiety (wiek rozrodczy i w ciąży),
wcześniaki; słaba korelacja między objawami a
poziomem Hb (inne enzymy z Fe); wczesny
możliwy objaw – pica – patologiczne „smaki” (na
niejadalne); wzrost Hb po 2 tygodniach, norma
po 2 miesiącach; u starszych – kał na krew
utajoną, gastro-/kolonoskopia
Anemia sierpowata
Przewlekła anemia hemolityczna + okluzja
mikrokrążenia – polimeryzacja
odtlenowanej Hb S;
 Większa wrażliwość na infekcję
parwowirusem B19 – kryza aplastyczna;
 Zawały śledziony, martwice kości, ryzyko
udaru, dysfunkcja nerek, żółtaczka,
kamica żółciowa; rak rdzeniasty nerki

Thalassemia
Hipochromiczna, mikrocytarna anemia;
spadek produkcji łańcuchów globiny alfa
lub beta
 Deformacje szkieletu,
hepatosplenomegalia, wtórna
hemochromatoza

AIHA


Ciepłe – IgG (37oC); częściej; pierwotna
(idiopatyczna), wtórna – choroby
autoimmunologiczne, limfoproliferacje, leki;
splenomegalia (eliminacja w śledzionie); każdy
wiek, K:M = 2:1;
Zimne – IgM aglutyniny; pierwotna – przewlekła,
głównie kobiety w starszym wieku; wtórna –
głównie limfoproliferacje – m.in.
makroglobulinemia Waldenstroema; infekcje –
Mycoplasma pneumoniae, mononukleoza –
zwykle samoistnie zanika w ciągu kilka tygodni;
rzadko organomegalia
Erytrocytoza
Spadek objętości osocza (względna)
 Wzrost masy erytrocytów – policytemia:

Pierwotna: rodzinna, PV
 Wtórna: choroby serca/płuc, duża wysokość
n.p.m.; obniżone uwalnianie tlenu z Hb
(wrodzone warianty o wysokim
powinowactwie do tlenu, karboksy-Hb u
palaczy); ektopowa produkcja EPO

Leukocytoza/leukopenia
Leukocytoza reaktywna – limfocytarna
przy infekcjach wirusowych; reakcje
białaczkowe; poliklonalna limfocytoza u
palaczek (HLA-DR7);
 Leukopenia – polekowa, przy chorobach
autoimmunologicznych

Płytki

Trombocytoza (możliwe – powikłania
krwotoczne, zakrzepowe lub – bezobjawowo):


Reaktywna – niedobór żelaza, nowotwory, zapalenia,
infekcje, po splenektomii, po odstawieniu leków
mielosupresyjnych
Nowotworowe – TE, PV, PMF, CML (może być w
pewnych postaciach AML – inv3)

Trombocytopenia – ITP, DIC, indukowana
heparyną, zakrzepowe (TTP, HUS)

Skazy osoczowe, naczyniowe (główne cechy;
hemofilia A i B)
Nowotwory układu
krwiotwórczego







1. Przewlekłe choroby
mieloproliferacyjne=nowotwory
mieloproliferacyjne
CMPD (MPN)
2. choroby (nowotwory) mielodysplastycznomieloproliferacyjne
MDS/MPN
3. Zespoły mielodysplastyczne MDS
4. Ostre białaczki szpikowe
AML
5. Chłoniaki NHL, HL
6. Nowotwory mastocytów
7. Nowotwory histiocytów i kk prezentujących
antygeny
zapadalność na 100 000 osób/ rok
16
ALL
14
12
CLL/SLL
10
8
szpiczak
6
CML
4
2
0
MPN
MDS
AML
NHL
HL
Białaczki
AML
 ALL = B/T lymphoblastic leukemia
(precursor lymphocytes)
 CML (grupa MPN)
 Przewlekłe linii limfocyta – najczęściej –
CLL

Diagnostyka hematopatologiczna
Dane kliniczne – dokładne!
 Materiał – aspiraty – rozmazy, FC;
materiał histopatologiczny: węzeł,
trepanobiopsja, śledziona, wycinki;
 Metody – histopatologia (+IHC), cytologia,
FC, molekularne

BAC w porównaniu z pełną oceną
histologiczną:
75%:
prawidłowe rozróżnienie chłoniak / odczyn
49%
% prawidłowo sklasyfikowanych chłoniaków
Diagn Cytopathol 1999, 22:336-41
(Univ. Utah, Univ. Pennsylvania, Univ. Washington)
wywiad
objawy "B"
inne systemowe
organomegalia
morfologia
historia
leki
nowotwory
Zagadnienie biopsji śledziony
splenomegalia
norma:
13 cm w osi długiej
< 250 g (zwykle ok. 150 g)
niewielka splenomegalia:
palpacja daje wyniki negatywne w 30%-40%
przyczyny:
1. rozrost/ przerost z powodu nadczynności
rozpad krwinek, zjawiska odpornościowe, autoimmunizacja
2. przekrwienie bierne
3. choroba naciekowa
npl, choroba spichrzeniowa, amyloidoza
MASYWNA splenomegalia
> 1000 g lub > 8 cm poniżej łuku żebrowego
w praktyce lista ograniczona do:
przewlekłe choroby mieloproliferacyjne*:
CML
PMF
PV
chłoniaki nieziarnicze, w tym zwłaszcza*:
białaczka włochatokomórkowa
przewlekła białaczka limfocytarna
choroba Gauchera*
sarkoidoza
autoimmunizacyjna anemia hemolityczna
rozlana naczyniakowatość śledziony
Ostra białaczka szpikowa - AML



Nowotworowa proliferacja hemopoetycznych
komórek prekursorowych prowadząca do
nadmiaru mieloblastów/innych niedojrzałych
komórek szpikowych
Czynniki ryzyka: większość pacjentów –
żadne; Down’s syndrome, Bloom’s syndrome,
Fanconi’s anemia, neurofibromatosis,
ekspozycja na benzen, promieniowanie
jonizujące, środki alkilujące, typ II inhibitorów
topoizomerazy
Objawy: męczliwość, osłabienie (bo anemia),
gorączka, infekcje, skaza, nacieki tkanek
(mielomonocytarna, monocytarna i
monoblastyczna)(gingival hyperplasia, leukemia
cutis); bóle mostka (ekspansja szpiku);
zaburzenia neurologiczne
AML




50% WBC >10,000, >100,000 u 20%; aleukemic
leukemia – brak blastów we krwi
Prognostycznie korzystne: młody wiek, szybka
odpowiedź na terapię, korzystna cytogenetyka
Prognostycznie niekorzystne: <2 lub >60, wysoka
leukocytoza przy diagnozie, MDS-related, mutacje FLT3
Leczenie: Chemioterapia - wyleczalność 10-30%,
allogeniczny przeszczep szpiku - 45-65%; 5-letnie
przeżycie - 20% dorośli, 50% dzieci
AML - classification


French-American-British (FAB) classification system - 1976 2001, M0-M7 (30% blastów jako kryterium);
WHO2008





Acute myeloid leukemias with recurrent genetic
abnormalities: Acute promyelocytic leukemia (AML with
t(15;17)(q22;q12) (PML/RARα)
Acute myeloid leukemia with multilineage dysplasia
Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome,
therapy related
Acute myeloid leukemia not otherwise categorized: M0-M7
(M3 powyżej), Acute basophilic leukemia, Acute panmyelosis
with myelofibrosis, Myeloid sarcoma
Acute leukemia of ambiguous lineage: Undifferentiated acute
leukemia, Bilineal acute leukemia, Biphenotypic acute leukemia
AML not otherwise categorized
Najczęściej: M2, M4, M1
 Bardzo rzadkie M6, M7; M7 częsta Down’s syndrome
 Acute monoblastic i acute monocytic
leukemia (M5): 10% AML; częste
zaburzenia krzępnięcia (m.in. DIC),
organomegalia, limfadenopatia, gingival
hyperplasia, zajęcie CNS i innych tkanek

Acute promyelocytic leukemia (APL) with
t(15;17)(q22;q12)
(AML M3)






Hipergranularna (częściej) lub mikrogranularna
8% AML, 15% AML u dorosłych
Najczęściej 35-40 lat
Niska WBC; zwykle DIC, organomegalia bardzo
rzadko;
All trans retinoic acid (ATRA) – różnicowanie
promielocytów do neutrofili; przeżycie – świetne,
przy kontroli DIC;
Microgranular variant – zwykle wysoka
wartość WBC
Myeloid sarcoma (extramedullary myeloid tumor,
granulocytic sarcoma, chloroma)




Pozaszpikowy naciek z niedojrzałych komórek
szpikowych
2-8% AML; najczęściej AML M4 lub M5, CML,
PMF, HES, PV; prognoza jak dla odpowiedniej
AML
Rzadko – izolowany, bez współistniejącej
choroby szpiku
Węzły, podokostnowo, skóra, oczodół, kanał
kręgowy, śródpiersie, jądra, jajniki
ALL - classification
WHO classification of Acute Lymphoblastic Leukemia

B-lymphoblastic leukemia / lymphoblastic lymphoma, NOS







- ALL with t(9;22)(q34;q11) (BCR-ABL-Philadelphia chromosome)
- ALL with t(v;11q23) (MLL rearranged)
- ALL with t(1;19)(q23;p13) (PBX-E2A)
- ALL with t(12;21)(p13;q22) (TEL-AML1)
- Hyperdiploid >50
- Hypodiploid
T-lymphoblastic leukemia / lymphoma
B lymphoblastic leukemia (B-ALL) /
lymphoblastic lymphoma (B-LBL)
Zwykle dzieci
 B ALL – pancytopenia, nagły początek
objawów, bóle kostne,
hepatosplenomegalia, objawy CSN
(zajęcie opon), powiększenie jąder
 B-lymphoblastic lymphoma – zwykle –
guzki skórne, zajęcie kości lub węzłów,
BEZ zajęcia szpiku




Najlepsza prognoza: 2-10 lat, early preB
phenotype, hyperdiploidia, t(12;21)
Zła prognoza: < 2 lat, >10 lat, t(9;22), CD10lub ekspresja antygenów mieloidalnych (np.
MPO)
B ALL with t(9;22)(q34;q11) - z fuzyjnym
transkryptem bcr-abl (Philadelphia
chromosome); 30% dorosłych ALL, 4% dzieci ale - 80% niemowląt; poza niemowlętami –
zwykle w starszym wieku, wyższa WBC,
częściej organomegalia i zajęcie CSN, złe
rokowanie
T lymphoblastic leukemia / lymphoma (TALL/LBL)





Nastolatki, młodzi mężczyźni (starsi niż BALL/LBL)
T ALL 15% dziecięcych i 20-25% dorosłych ALL
T LBL - 85-95% LBL, zwykle – guz śródpiersia
bez/z minimalnym zajęciem szpiku
Zajęcie CNS częściej niż B
T-ALL 25% lub więcej komórek szpiku lub – nie
ma „guza”
Wyleczalność 60%; wcześniejsze wznowy i
gorsze rokowanie niż B ALL
Acute bilineal leukemia
Acute biphenotypic leukemia

Acute bilineal i biphenotypic leukemias – poniżej 4%
AML; zwykle – złe rokowanie

Bilineal – dwie odrębne populacje blastów, szpikowa i
limfoidalna lub – rzadziej - B i T

Biphenotypic – jedna populacja z ekspresją „mieszanki”
liniowych markerów, zwykle – myeloid i B lub Tkomórkowych
Myelodysplastic syndrome (MDS)




Klonalny rozrost komórek hemopoezy; nieefektywna
hemopoeza – cytopenia (najczęściej – anemia)
25-45% - (AML)
Średni wiek 65 lat; każdy, ale rzadko poniżej 50rż.
50% początkowo – bez objawów
MDS







Refractory anemia (RA, RARS)
Refractory cytopenia with unilineage dysplasia
(RCUD)
Refractory cytopenia with multilineage dysplasia
(RCMD)
RA with Excess Blasts (RAEB): type 1 has 5-9%
blasts in blood/marrow, type 2 has 10-19%
blasts in blood/marrow
5q- syndrome
Therapy related MDS
MDS, unclassified
Zwykle anemia makrocytarna,
niska/normalna retikulocytoza, różnie –
neutropenia, trombocytopenia
 Średnie przeżycia:

RA -10 lat, RARS - 7 lat;
 RCMD - 3 lata; RAEB – 1 rok;
 therapy related MDS - 5 miesięcy;
 Śmierć – AML, krwawienia/infekcje

Myeloproliferative neoplasms (MPN) WHO 2008
= CMPD (WHO 2001)

Myeloproliferative neoplasms (MPN)









Chronic myelogenous leukemia
Polycythemia vera
Essential thrombocythemia
Primary myelofibrosis
Chronic neutrophilic leukemia
Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise
categorized; Hypereosinophilic syndrome
Myeloproliferative neoplasms with rearrangement of
PDGR alfa, beta, FGFR
Mast cell disease
MPNs, unclassifiable
MPN




Efektywna klonalna mieloproliferacja, związana z
różnymi mutacjami genów kinazy tyrozynowej (bcr-abl)
lub pokrewnych białek – nieprawidłowa transdukcja
sygnałów komórkowych
Początkowo – wysoka komórkowość szpiku – wzrost
hemopoezy, wzrost liczby krwinek, pozaszpikowa
hemopoeza, potem – „spent phase” – włóknienie szpiku,
cytopenia
CML częsta progresja do AML; inne - rzadko
Znaczące morfologiczne podobieństwo między
jednostkami, a także między nimi i reaktywną
hemopoezą
MPN Molecular


CML - t(9;22)(q34;q11)-Philadelphia
chromosome i/lub traskrypt fuzyjny genów ABL
(9q34) i BCR (22q11) jest wymagalny do
diagnozy;
JAK2 V617F mutation (gen Janus kinazy 2) – w
większości nie-CML MPN (głównie - PV),
powoduje ciągłą aktywność kinazy
tyrozynowej; c-Mpl mutation (thrombopoietin
receptor) – TE, PMF
Chronic myelogenous leukemia
(CML)






Najczęstszy MPN
Z pluripotencjalnych komórek pnia, które mogą
różnicować się do linii granulocyta lub limfocyta
Powolny początek - anemia, osłabienie, utrata wagi
Hepatosplenomegalia, może być limfadenopatia; zawały
śledziony
Bez leczenia: chronic phase 3-4 lata; 50% - accelerated
phase, potem blast transformation zwykle 3 lata od
początku (średnie przeżycie – bez leczenia – 3 lata);
70% AML, 30% ALL
100,000 WBC, z przesunięciem w lewo szeregu
granulocyta, bazofilia, niska FAG, 50% - trombocytoza
Polycythemia vera







Klonalny rozrost nowotworowy
multipotencjalnych komórek pnia
Średnio 60 lat, rzadko u dzieci
Zwykle niewielka hepatosplenomegalia
Zaczerwienienie twarzy, sinica, nadciśnienie,
zawroty, bóle głowy, dolegliwości brzuszne,
świąd/owrzodzenia skóry – histamina z
bazofili; wtórna dna
25% powikłania zakrzepowe (udar, zawał
serca, zakrzepica żył kończyn dolnych,
Budd-Chiari)
Prognoza: faza schyłkowa - 15% po 10 years,
AML - 2% przy upustach; 15% przy
chemioterapii
Essential thrombocythemia




Średni - 65-75 lat, każdy wiek; 2/3 K
Zwykle tylko płytki; >450,000
Zakrzepica i krwawienia
Indolentna, przeżycie - norma
Primary myelofibrosis, PMF
(2008, wcześniej – CIMF)






Średnio 60 lat, rzadko u dzieci
Klonalny defekt komórek pnia, zachowane
dojrzewanie, progresywne włóknienie szpiku,
pozaszpikowa hemopoeza; masywna
splenomegalia (nawet 4kg)
anemia, inne cytopenie, objawy B, dna, infekcje,
zakrzepica, krwawienia
Włóknienie – z nowotworowych megakariocytów
- PDGF, bFGF, TGF beta i inne cytokiny
5% - AML
Przeżycie 3.5-5lat
patologia grasicy
myasthenia gravis






65% - rozrost grasicy
25% - „normalna” grasica
10% - thymoma
ryzyko grasiczaka – mężczyźni z pierwszymi
objawami MG po 50r.ż.
u 30-45% pacjentów z grasiczakiem –
jednocześnie lub miesiące/lata po usunięciu
leczenie usunięcie grasicy (nawet, gdy nie ma
grasiczaka)
torbiele grasicy:
-jednokomorowe (zwykle
wrodzone)
-wielokomorowe (zwykle
nabyte)
do 18cm
górno-przednie
śródpiersie
grasiczaki
najczęstsze pierwotne nowotwory
przedniego śródpiersia
 49-62r.ż.
 rzadko – ektopowe – tylne śródpiersie,
wnęka płuca, szyja, opłucna, tarczyca
 80% otorebkowane, reszta – naciekanie
 wszystkie mogą być inwazyjne

klasyfikacja WHO



A: nabłonkowy, wrzecionowatokomórkowy, rdzenny;
monomorficzne komórki (wrzecionowate/owalne) bez
atypii, mało/brak limfocytów; dobre rokowanie
AB: mieszany; obszary jak A + obszary z liczniejszymi
limfocytami
B: przypomina grasicę płodu/niemowlaka




B1 bogaty w limfocyty
B2 korowy
B3 niewielka atypia, mało limfocytów
C: thymic carcinoma