Hematopatologia

Hematopatologia
nowotwory szpikowe
patologia grasicy
Nowotwory układu krwiotwórczego
WHO 2008 (2016)







1. Nowowtwory mieloproliferacyjne
MPN (CMPD)
2. Zespoły mielodysplastycznomieloproliferacyjne MPD/MDS
3. Zespoły mielodysplastyczne MDS
4. Ostre białaczki szpikowe
AML
5. Chłoniaki NHL, HL
6. Nowotwory mastocytów
7. Nowotwory histiocytów i kk prezentujących
antygeny
Białaczki
ostre szpikowe AML
 (ostre linii limfocyta) limfoblastyczne ALL =
B/T-lymphoblastic leukemia (precursor
lymphocytes)
 przewlekłe szpikowe CML i inne (grupa
MPN)
 przewlekłe linii limfocyta – najczęściej –
CLL/SLL

Diagnostyka hematopatologiczna

Dane kliniczne – dokładne!
_______________________________
Pieczęć jednostki zlecającej badanie
data: ________
SKIEROWANIE DO BADANIA HISTOLOGICZNEGO TREPANOBIOPTATU SZPIKU KOSTNEGO
Dane kliniczne –
dokładne!
nazwisko i imię Pacjenta: _____________________________________ lat: ______
diagnoza:
do ustalenia

wskazania do trepanobiopsji:
poprzednie trepanobiopsje: tak:  (nr-y lub daty:
inne uprzednie badania histologiczne: tak:  (nr-y lub daty:
nie 
nie 
);
);
dane kliniczne:
węzły chłonne:
śledziona
wątroba
przebyte leczenie (w szczególności cytostatyki, sterydy i limfokiny):
schorzenia współistniejące:
inne istotne dane (wywiad):
Ca ventriculi post chemiotherapiam
badania laboratoryjne:
krew obwodowa: Hb =
obraz odsetkowy:
Ht =
E=
cytometria przepływowa:
wykonana
badania cytogenetyczne/ molekularne:

MCV =
L=
nie wykonana 
Plt =
w toku 
istotne znaleziska w rozmazie szpiku kostnego:
AML?
FAG =
białko monoklonalne (poziom /klasa):
inne:
załączony rozmaz szpiku kostnego
Neupogen!

załączony rozmaz krwi obwodowej

_______________________________
__________________
Hematolog odpowiedzialny za przebieg leczenia
podpis/pieczęć kierującego
Ostra białaczka szpikowa - AML



nowotworowa proliferacja hemopoetycznych
komórek prekursorowych prowadząca do
nadmiaru mieloblastów/innych niedojrzałych
komórek szpikowych
czynniki ryzyka: większość pacjentów –
żadne; Down’s syndrome, Bloom’s syndrome,
Fanconi’s anemia, neurofibromatosis, ekspozycja
na benzen, promieniowanie jonizujące, środki
alkilujące, typ II inhibitorów topoizomerazy
objawy: męczliwość, osłabienie (bo anemia),
gorączka, infekcje, skaza, nacieki tkanek
(mielomonocytarna, monocytarna i
monoblastyczna) (gingival hyperplasia, leukemia
cutis); bóle mostka (ekspansja szpiku);
zaburzenia neurologiczne
AML

de novo:
recurrent genetic changes
 NOS


wtórna:
związana z terapią
 związana z mielodysplazją



AML - classification
French-American-British (FAB) classification system - 1976
-2001, M0-M7 (30% blastów jako kryterium)
WHO 2008; 20% blastów w szpiku i/lub krwi obwodowej





Acute myeloid leukemias with recurrent genetic
abnormalities: - AML with t(8;21)(q22;q22) (AML1/ETO), AML
with inv(16)(p13q22) or t(16;16)(p13;q22) (CBFβ/MYH11) , Acute
promyelocytic leukemia (AML with t(15;17)(q22;q12)
(PML/RARα) and variants, AML with 11q23 (MLL) abnormalities
Acute myeloid leukemia with multilineage dysplasia
Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome,
therapy related
Acute myeloid leukemia not otherwise categorized: M0-M7
(M3 powyżej), Acute basophilic leukemia, Acute panmyelosis
with myelofibrosis, Myeloid sarcoma
Acute leukemia of ambiguous lineage: Undifferentiated acute
leukemia, Bilineal acute leukemia, Biphenotypic acute leukemia
AML (NOS)
not otherwise categorized



Najczęściej: M2 (mieloidalna/linii neutrofila z
dojrzewaniem), M4 (mielomonocytarna), M1
(mieloidalna/linii neutrofila z minimalnym
dojrzewaniem)
Bardzo rzadkie: M6 (erytroleukemia), M7
(megakarioblastyczna); M7 względnie częsta Down’s syndrome
Acute monoblastic i acute monocytic leukemia
(M5): 10% AML; częste zaburzenia krzepnięcia
(m.in. DIC), organomegalia, limfadenopatia,
gingival hyperplasia, zajęcie CNS i innych
tkanek
AML




50% WBC >10,000, >100,000 u 20%; aleukemic
leukemia – brak blastów we krwi
prognostycznie korzystne: młody wiek, szybka
odpowiedź na terapię, korzystna cytogenetyka –
t(15;17), inv(16), t(8;21)
prognostycznie niekorzystne: <2 lub >60, wysoka
leukocytoza przy diagnozie, MDS-related, mutacje FLT3
leczenie: chemioterapia - wyleczalność 10-30%,
allogeniczny przeszczep szpiku - 45-65%; 5-letnie
przeżycie - 20% dorośli, 50% dzieci






Acute promyelocytic leukemia (APL) with
t(15;17)(q22;q12)
(AML M3)
hipergranularna (częściej) lub mikrogranularna
8% AML, 15% AML u dorosłych
najczęściej 35-40 lat
niska WBC; zwykle DIC, organomegalia bardzo
rzadko
all trans retinoic acid (ATRA) – różnicowanie
promielocytów do neutrofili; przeżycie – świetne,
przy kontroli DIC
microgranular variant – zwykle wysoka
wartość WBC
therapy-related AML
środki alkilujące – po 5-6 latach; często
najpierw MDS
 inhibitory topoizomerazy II i natracykliny –
po 2-3 latach
 często „zła” genetyka (90% nieprawidłowa); często mutacja P53;
złożony kariotyp, monosoma 5 i 7

Myeloid sarcoma (extramedullary myeloid tumor,
granulocytic sarcoma, chloroma)




pozaszpikowy naciek z niedojrzałych komórek
szpikowych
2-8% AML; najczęściej AML M4 lub M5, CML,
PMF, HES, PV; prognoza jak dla odpowiedniej
AML
rzadko – izolowany, bez współistniejącej
choroby szpiku
węzły, podokostnowo, skóra, oczodół, kanał
kręgowy, śródpiersie, jądra, jajniki, itd.
Acute bilineal leukemia
Acute biphenotypic leukemia

Acute bilineal i biphenotypic leukemias – poniżej 4%
AML; zwykle – złe rokowanie

Bilineal – dwie odrębne populacje blastów, szpikowa i
limfoidalna lub – rzadziej - B i T

Biphenotypic – jedna populacja z ekspresją „mieszanki”
liniowych markerów, zwykle – myeloid i B lub Tkomórkowych
Myelodysplastic syndrome (MDS)





klonalny rozrost komórek hemopoezy; nieefektywna
hemopoeza – cytopenia (niezmienna, zwykle z
progresją, powyżej 6 miesięcy; najczęściej – anemia)
25-45% - AML
średni wiek 65 lat; każdy wiek, ale rzadko poniżej 50rż.
50% początkowo – bez objawów
50% - zaburzenia cytogenetyczne (ale - 10% powyżej 65
roku – somatyczne, MDS-charakterystyczne mutacje, a
zdrowi; del 20q, +8 – mogą występować przy
immunologicznych cytopeniach – ITP, AA)
MDS







Refractory anemia (RA, RARS)
Refractory cytopenia with unilineage dysplasia
(RCUD)
Refractory cytopenia with multilineage dysplasia
(RCMD)
RA with Excess Blasts (RAEB): RAEB-1 - 5-9%
blastów w szpiku/krwi, RAEB-2 - 10-19%
blastów w szpiku/krwi
5q- syndrome
Therapy related MDS
MDS, unclassified
zwykle anemia makrocytarna,
niska/normalna retikulocytoza, różnie –
neutropenia, trombocytopenia
 Średnie przeżycia:

RA -10 lat, RARS - 7 lat
 RCMD - 3 lata; RAEB – 1 rok
 therapy related MDS - 5 miesięcy
 śmierć – AML (tendecja do pojawiania się
nowych mutacji – zatrzymanie dojrzewania –
AML), krwawienia/infekcje

Myeloproliferative neoplasms (MPN) WHO 2008
= CMPD (WHO 2001)

Myeloproliferative neoplasms (MPN)









Chronic myelogenous leukemia
Polycythemia vera
Essential thrombocythemia
Primary myelofibrosis
Chronic neutrophilic leukemia
Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise
categorized; Hypereosinophilic syndrome
Myeloproliferative neoplasms with rearrangement of
PDGR alfa, beta, FGFR
Mast cell disease
MPNs, unclassifiable




MPN
efektywna klonalna mieloproliferacja, związana z
różnymi mutacjami genów kinazy tyrozynowej (bcr-abl)
lub pokrewnych białek – nieprawidłowa transdukcja
sygnałów komórkowych
początkowo – wysoka komórkowość szpiku – wzrost
hemopoezy, wzrost liczby krwinek, pozaszpikowa
hemopoeza, potem – „spent phase” – włóknienie szpiku,
cytopenia
CML częsta progresja do AML; inne - rzadko
znaczące morfologiczne podobieństwo między
jednostkami, a także między nimi i reaktywną
hemopoezą
MPN Molecular




CML - t(9;22)(q34;q11) - Philadelphia
chromosome i/lub traskrypt fuzyjny genów ABL
(9q34) i BCR (22q11) jest wymagany do
diagnozy
JAK2 V617F mutation (gen Janus kinazy 2) – w
większości nie-CML MPN (głównie - PV),
powoduje ciągłą aktywność kinazy tyrozynowej
MPL mutation (thrombopoietin receptor) – ET,
PMF
CALR mutation - PMF
Chronic myelogenous leukemia,
CML






najczęstszy MPN
z pluripotencjalnych komórek pnia, które mogą
różnicować się do linii granulocyta lub limfocyta
powolny początek - anemia, osłabienie, utrata wagi
hepatosplenomegalia, może być limfadenopatia; zawały
śledziony
bez leczenia: chronic phase 3-4 lata; 50% - accelerated
phase, potem blast transformation zwykle 3 lata od
początku (średnie przeżycie – bez leczenia – 3 lata); 70%
AML, 30% ALL
100,000 WBC, z przesunięciem w lewo szeregu
granulocyta, bazofilia, niska FAG, 50% - trombocytoza
Ph- MPN
PV
ET
PMF
JAK2 mutation
>95%
60-65%
60-65%
MPL mutation
5%
5%
5%
CALR mutation
0
20-25%
20-25%
Bez w/w mutacji
0
12%
5%
Transformacja do
ostrej białaczki
3% 10 lat
1% 10 lat
12-31% 10lat
Progresja
włóknienia
15-25%
rzadko
100%
Zakrzepica
5.5
100 pacjentów/rok
1-3
2
Początkowe
leczenie
Żadne, aspiryna
+/-HU
Allo-HST,
chemioterapia
Upusty +/- HU
Polycythemia vera, PV








klonalny rozrost nowotworowy multipotencjalnych
komórek pnia
średnio 60 lat, rzadko u dzieci
zwykle niewielka hepatosplenomegalia
zaczerwienienie twarzy, sinica, nadciśnienie,
zawroty, bóle głowy, dolegliwości brzuszne,
świąd/owrzodzenia skóry – histamina z bazofilii;
wtórna dna
25% powikłania zakrzepowe (udar, zawał serca,
zakrzepica żył kończyn dolnych, Budd-Chiari)
prognoza: faza schyłkowa - 15% po 10 years
AML - 2% przy upustach; 15% przy
chemioterapii
ryzyko zakrzepicy – 5,5 (na 100 pajentów/rok)
Essential thrombocythemia, ET




średni - 65-75 lat, każdy wiek; 2/3 K
zwykle tylko płytki; >450,000
zakrzepica i krwawienia; ryzyko zakrzepicy – 1-3
(na 100 pacjentów/rok)
indolentna, przeżycie - norma
Primary myelofibrosis, PMF
(2008, wcześniej – CIMF)





średnio 60 lat, rzadko u dzieci
klonalny defekt komórek pnia, zachowane
dojrzewanie, progresywne włóknienie szpiku,
pozaszpikowa hemopoeza; masywna
splenomegalia (nawet 4kg)
anemia, inne cytopenie, objawy B, dna, infekcje,
zakrzepica, krwawienia; ryzyko zakrzepicy – 2
(na 100 pacjentów/rok)
włóknienie – z nowotworowych megakariocytów
- PDGF, bFGF, TGF beta i inne cytokiny
5% - AML
patologia grasicy
myasthenia gravis






65% - rozrost grasicy
25% - „normalna” grasica
10% - thymoma
ryzyko grasiczaka – mężczyźni z pierwszymi
objawami MG po 50r.ż.
u 30-45% pacjentów z grasiczakiem –
jednocześnie lub miesiące/lata po usunięciu
leczenie - usunięcie grasicy (nawet, gdy nie ma
grasiczaka)
torbiele grasicy:
-jednokomorowe (zwykle
wrodzone)
-wielokomorowe (zwykle
nabyte)
do 18cm
górno-przednie
śródpiersie
grasiczaki
najczęstsze pierwotne nowotwory
przedniego śródpiersia
 49-62r.ż.
 rzadko – ektopowe – tylne śródpiersie,
wnęka płuca, szyja, opłucna, tarczyca
 80% otorebkowane, reszta – naciekanie
 wszystkie mogą być inwazyjne

klasyfikacja WHO



A: nabłonkowy, wrzecionowatokomórkowy, rdzenny;
monomorficzne komórki (wrzecionowate/owalne) bez
atypii, mało/brak limfocytów; dobre rokowanie
AB: mieszany; obszary jak A + obszary z liczniejszymi
limfocytami
B: przypomina grasicę płodu/niemowlaka




B1 bogaty w limfocyty
B2 korowy
B3 niewielka atypia, mało limfocytów
C: thymic carcinoma
Inne nowotwory grasiy
rak
 chłoniak
 potworniak

Układ czerwonokrwinkowy

anemia



z utraty krwi: ostra, przewlekła
spadek produkcji: defekt dojrzewania (megaloblastyczna,
niedobór żelaza, MDS), zaburzenia proliferacji (defekt komórek
pnia, wyparcie hemopoezy, anemia chorób przewlekłych)
hemolityczna:



zaburzenia struktury krwinek – hemoglobinopatie (thalassemia,
anemia sierpowata), nieprawidłowości błony (wrodzona sferocytoza,
eliptocytoza), nieprawidłowości enzymatyczne (niedobór
dehydrogenzy glukozo-6-fosforanowej), PNH (defekty cząstek
łączących się z fosfatydyloinozytolem – genetyczny defekt nabyty)
Czynniki zewnętrzne – AIHA (ciepłe i zimne p/ciała),
mikroangiopatyczna (m.in. HUS), pasożytnicze (malaria, babesioza)
erytrocytoza („poliglobulia„)
Anemia
= spadek Hb
 normo-/mikro-/makrocytarna
 normo-/hipo-/hiperchromiczna

Anemia makrocytarna


noworodki, alkoholizm, niedobór kw. foliowego,
B12, choroby wątroby, niedoczynność tarczycy,
MDS, AA, HCL, ostre białaczki, leki:
cyklofosfamid, metotreksat, antywirusowe,
hipoglikemiczne (metformina), p/drgawkowe
(fenytoina), p/zapalne (sulfasalazyna)
megaloblastyczna (B12) MCV zwykle powyżej
115; pancytopenia; 10 dni od leczenia – wzrost
Hb; do normy – 8 tygodni; możliwe zaburzenia
neurologiczne; wzrost ryzyka raka żołądka i NET
żołądka (anemia złośliwa)
Anemia mikrocytarna


niedobór Fe, thalassemia, choroby przewlekłe,
anemia sideroblastyczna, niedobór Cu, zatrucie
Zn
z niedoboru Fe – I miejsce na świecie –
najczęściej: kobiety (wiek rozrodczy i w ciąży),
wcześniaki; słaba korelacja między objawami a
poziomem Hb (inne enzymy z Fe); wczesny
możliwy objaw – pica – patologiczne „smaki” (na
niejadalne); wzrost Hb po 2 tygodniach, norma
po 2 miesiącach; u starszych – kał na krew
utajoną, gastro-/kolonoskopia
Anemia sierpowata
przewlekła anemia hemolityczna + okluzja
mikrokrążenia – polimeryzacja
odtlenowanej HB S
 większa wrażliwość na infekcję
parwowirusem B19 – kryza aplastyczna
 zawały śledziony, martwice kości, ryzyko
udaru, dysfunkcja nerek, żółtaczka,
kamica żółciowa

Thalassemia
hipochromiczna, mikrocytarna anemia;
spadek produkcji łańcuchów globiny alfa
lub beta
 deformacje szkieletu,
hepatosplenomegalia, wtórna
hemochromatoza

AIHA


ciepłe – IgG (37oC); częściej; pierwotna
(idiopatyczna), wtórna – choroby
autoimmunologiczne, limfoproliferacje, leki;
splenomegalia (eliminacja w śledzionie); każdy
wiek, K:M = 2:1
zimne – IgM aglutyniny; pierwotna – przewlekła,
głównie kobiety w starszym wieku; wtórna –
głównie limfoproliferacje – m.in.
makroglobulinemia Waldenstroema; infekcje –
Mycoplasma pneumoniae, mononukleoza –
zwykle samoistnie zanika w ciągu kilka tygodni;
rzadko organomegalia
Erytrocytoza
spadek objętości osocza (względna)
 wzrost masy erytrocytów – policytemia:

pierwotna: rodzinna, PV
 wtórna: choroby serca/płuc, duża wysokość
n.p.m.; obniżone uwalnianie tlenu z Hb
(wrodzone warianty o wysokim
powinowactwie do tlenu, karboksyHb u
palaczy); ektopowa produkcja EPO

Leukocytoza/leukopenia
leukocytoza reaktywna – limfocytarna przy
infekcjach wirusowych; reakcje
białaczkowe; poliklonalna limfocytoza u
palaczek (HLA-DR7)
 leukopenia – polekowa, przy chorobach
autoimmunologicznych

Płytki

trombocytoza (możliwe – powikłania krwotoczne,
zakrzepowe lub – bezobjawowo):


reaktywna – niedobór żelaza, nowotwory, zapalenia,
infekcje, po splenektomii, po odstawieniu leków
mielosupresyjnych
nowotworowa – ET, PV, PMF, CML (może być w
pewnych postaciach AML – inv3)

trombocytopenia – ITP, DIC, indukowana
heparyną, zakrzepowe (TTP, HUS)

skazy osoczowe, naczyniowe (główne cechy;
hemofilia A i B)
MAS
(macrophage activation syndrome)
Kliniczno-patologiczna jednostka
występująca w przebiegu różnych
zespołów hemofagocytarnych:
-pierwotna hemofagocytarna
limfohistiocytoza (HLH)
-wtórne zespoły hemofagocytarne
(wtórna HLH)
MAS – rzadka, ale często fatalna choroba;
15-60% śmiertelność (przy leczeniu)
 zwykle „ostra”: gorączka, limfadenopatia,
pancytopenia, dysfunkcja wątroby,
hipertrójglicerydemia, hiperferrytynemia;
rozwój koagulopatii i dysfunkcji CSN
 niekontrolowana aktywacja i proliferacja
limfocytów T i nadmierna aktywacja
makrofagów
 genetyczna – defekt „zabójczych”
właściwości CTL lub NK (20-40% mutacja perforyny)

Wtórny MAS
infekcje
 nowotwory
 choroby immunologiczne (SLE, juvenile
RA)


wzrost poziomu INFgamma, TNFalfa, IL1,
IL6


Genetic HLH Familial HLH (Farquhar
disease) 





Known gene defects
(perforin, munc 13-4,
syntaxin 11) Unknown gene defects Immune deficiency
syndromes Chédiak-Higashi syndrome
(CHS) Griscelli syndrome
(GS) X-linked lymphoproliferative
syndrome (XLP)

Acquired HLH 




Exogenous agents
(infectious organisms,
toxins) Infection-associated
hemophagocytic syndrome
(IAHS) Endogenous products
(tissue damage, metabolic
products) Rheumatic diseases
macrophage activation
syndrome (MAS) Malignant diseases
Hematology 2005
revised criteria of the Histiocyte Society for the
diagnosis of HLH

Familial disease/known genetic defect

Clinical and laboratory criteria (5/8 criteria)
 Fever

Splenomegaly

Cytopenia 2 cell lines
 Hemoglobin < 90 g/L (below 4 weeks < 120 g/L)

Neutrophils < 1 x 109/L

Hypertriglyceridemia and/or hypofibrinogenemia

Ferritin 500 µg/L

sCD25 2400 U/mL

Decreased or absent NK-cell activity

Hemophagocytosis in bone marrow, CSF or lymph nodes
Hematology 2005