WACHOWIAK-J-Białaczki, zespół mielodysplastyczny

Prof. dr hab. med. Jacek Wachowiak
Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej
II Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego
im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
CHOROBY ROZROSTOWE U DZIECI
I. CHOROBY ROZROSTOWE
UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO
1. BIAŁACZKI
OSTRA BIAŁACZKA
LIMFOBLASTYCZNA
(acute lymphoblastic leukemia, ALL)
EPIDEMIOLOGIA NOWOTWORÓW
U DZIECI I MŁODZIEśY DO LAT 18
CHOROBY ROZROSTOWE UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO (44,9%)
• BIAŁACZKI (ALL, AML, CML, MDS)
33,6%
• CHŁONIAKI (HD, NHL)
9,8%
• HISTIOCYTOZA KOMÓREK LANGERHANSA
1,5%
GUZY LITE
(55,1%)
• GUZY OUN
22,7%
• NERCZAK ZARODKOWY
6,9%
• ZWOJAK ZARODKOWY
6,7%
• MIĘSAKI TKANEK MIĘKKICH
5,9%
• GUZY KOŚCI (osteosarcoma, mięsak Ewinga)
4,2%
• SIATKÓWCZAK
3,3%
• GUZY ZARODKOWE
2,3%
• GUZY WĄTROBY
1,0%
• RAKI Z TKANEK NABŁONKOWYCH I INNE
2,1%
RÓśNICOWANIE ALL Z INNYMI CHOROBAMI
•
•
•
•
•
Choroby tkanki łącznej
Niedokrwistość aplastyczna
Małopłytkowość autoimmunologiczna
ZakaŜenia (mononukleoza, cytomegalia)
Choroby rozrostowe :
- zwojak zarodkowy (neuroblastoma)
- zespół mielodysplastyczny
- nieziarnicze chłoniaki złośliwe
- ostra białaczka szpikowa
STRATYFIKACJA DZIECI Z ALL
STRATYFIKACJA DZIECI Z ALL
(wg ALL IC-BFM 2002)
(wg ALL IC-BFM 2002)
Kryteria standardowego ryzyka wznowy* (SR)
Kryteria pośredniego ryzyka wznowy* (IR)
1. Wiek ≥1 roku i ≤6 lat;
2. Wstępna leukocytoza < 20 000/Ul;
3. Liczba blastów w krwi obwodowej
< 1000/ul w 8 dniu terapii;
4. Szpik M1 lub M2 w 15 dniu terapii
5. Szpik M1 w 33 dniu terapii
* Wszystkie warunki muszą być spełnione
1. Liczba blastów w krwi obwodowej
< 1000/ul w 8 dniu terapii:
- oraz wiek <1 roku i >6 lat i/lub wstępna
leukocytoza < 20 000/Ul;
- oraz szpik M1 lub M2 w 15 dniu terapii
- oraz szpik M1 w 33 dniu terapii
2. Kryteria standardowego ryzyka, ale szpik M3
w 15 dniu i szpik M1 w 33 dniu terapii;
STRATYFIKACJA DZIECI Z ALL
STRATYFIKACJA DZIECI Z ALL
(wg ALL IC-BFM 2002)
(wg ALL IC-BFM 2002)
Kryteria pośredniego ryzyka wznowy* (IR)
Kryteria wysokiego ryzyka wznowy* (IR)
1. Liczba blastów w krwi obwodowej
< 1000/ul w 8 dniu terapii:
- oraz wiek <1 roku i >6 lat i/lub wstępna
leukocytoza < 20 000/Ul;
- oraz szpik M1 lub M2 w 15 dniu terapii
- oraz szpik M1 w 33 dniu terapii
2. Kryteria standardowego ryzyka, ale szpik M3
w 15 dniu i szpik M1 w 33 dniu terapii;
1. t (9; 22), BCR/ABL
2. t (4; 11), MLL/AF 4
3. oporność blastów na wstępną kortykosteroidoterapię
(liczba blastów w krwi obwodowej > 1,0 G/L w 8 dniu terapii)
4. IR oraz szpik M3 w 15 dobie leczenia
4. Szpik M2 lub M3 w 33 dobie leczenia
5. wysoki poziom choroby resztkowej (MRD > 10-3)
w 12 tygodniu leczenia
* Przynajmniej jedno kryterium musi być spełnione
Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute
lymphoblastic leukemia
LECZENIE ALL U DZIECI WEDŁUG PROGRAMU ALL-IC BFM 2002
Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock ML et al.
Blood 2000; 96: 2691-2696
ALLIC BFM 2002 : TREATMENT
Version approved in Hannover on 23.02.2002
II
SR – R
dx
d15 d33
w12
6-MP / MTX
12 Gy* only for T-ALL
III
10 weeks interim maintenance
with 6-MP / MTX
III
II
I/I‘ **
mM/M$
IR – R
6-MP / MTX
6-MP / MTX
12 Gy* only for T-ALL
III
III
MP/MTX
4 wk s
MP/MTX
4 wk s
III
6-MP / MTX
12 Gy*
Allo-SCT
HR:
H
R
1'
PRED-PR
IR,M3 d15
t(9;22)
t(4;11)
NR d33
H
R
2'
H
R
3'
R
AIEOP
12 Gy*
II
H
R'
1’
BFM
0
10
BM sampling
** Protocol I‘
$
#
12
H
R
2’
II
MP/MTX
4 wks
H
R
3’
§
6-MP / MTX
II
§
6-MP / MTX
12 Gy*
52 104 W
IT MTX (in maintenance)
DNR 30mg/m 2 x2 only for SR patients with BCP-ALL
for BCP-ALL: MTX 2g/m 2/24h x4, for T-ALL: MTX 5g/m 2/24h x4
* presymptomatic cranial irradiation
# selected indications for allo-SCT in all strata of HR
§ No randomization of AIEOP vs. BFM but choice by group according to previous
experience with one of the two high-risk strategies in trial 95
AKTUALNE WYNIKI LECZENIA ALL U DZIECI
W OŚRODKACH PPGLBiC
• Grupa ryzyka standardowego (Derwich i wsp, Ped Prakt 2002; 10: 15-17)
pEFS po 7,5 latach = 84%
• Grupa wysokiego ryzyka (Kwiecińska i wsp, Ped Prakt 2002; 10: 19-22)
pEFS po 3,5 latach = 78%
WZNOWA ALL U DZIECI
Podział wznów ALL na grupy ryzyka
według kryteriów REZ-ALL-BFM-SG
• Częstość występowania wznowy : 20-25%
• Rodzaje wznowy :
a. ze względu na czas wystąpienia
- bardzo wczesna – w 1 roku leczenia
- wczesna – do 6 m-ca po zakończeniu leczenia (74%)
- późna – po 6 m-cach od zakończenia leczenia (26%)
b. ze względu na lokalizację
- szpikowa (hematologiczna) (50%)
- pozaszpikowa (mózgowa 8-15%, gonadalna 20%)
- mieszana (15-20%)
Immunofenotyp: non- T
Lokalizacja
Czas
Immunofenotyp: pre-T
Pozaszpikowa
izolowana
Szpikowa
mieszana
Szpikowa
izolowana
Pozaszpikowa
izolowana
Szpikowa
mieszana
Szpikowa
izolowana
bardzo
wczesna
S2
S4
S4
S2
S4
S4
wczesna
S2
S2
S3
S2
S4
S4
późna
S1
S2
S2
S1
S4
S4
WYNIKI LECZENIA WZNOWY ALL U DZIECI
• SZPIKOWA
- wczesna
- późna
• MIESZANA
- wczesna
- późna
• MÓZGOWA
- wczesna
- późna
• GONADALNA
- wczesna
- późna
8-18% !
30-44%
25% !
40%
41%
83%
32%
52%
OBJAWY KLINICZNE AML
OSTRA BIAŁACZKA
SZPIKOWA
(acute myeloblastic leukemia, AML)
• Objawy związane z wyparciem prawidłowego
krwiotworzenia przez blasty białaczkowe :
- niedokrwistość;
- skaza krwotoczna małopłytkowa;
- zakaŜenia;
• Powiększenie wątroby i/lub śledziony (ok. 50%)
• Objawy nacieczenia OUN (bóle głowy, nudności, wymioty,
zajęcie nerwów czaszkowych)
• Nacieki w skórze, kościach czaszki, kości Ŝuchwowej, w
oczodole i w obrębie dziąseł
AML M0 wg FAB
AML M1 wg FAB
AML M2 wg FAB
AML M4 wg FAB
AML M5 wg FAB
AML M7 wg FAB
AML M6 wg FAB
AKTUALNE WYNIKI LECZENIA AML U DZIECI
W OŚRODKACH PPGLBiC
(DłuŜniewska i wsp, Ped Prakt 2002; 10: 29-32)
• Grupa ryzyka standardowego
pEFS po 3 latach = 79%
• Grupa wysokiego ryzyka
pEFS po 3 latach = 41%
KRYTERIA WYSOKIEGO RYZYKA WZNOWY
U DZIECI Z AML
WG AML-BFM 1998 / INTERIMPHASE 2004
1.
AML M0
2.
AML M1/M2 – bez pałek Auera
3.
AML M4 bez eozynofilii
4.
AML M5/M6/M7
5.
Obecność mutacji FLT3-ITD
6.
Blasty >5% w 15 dobie terapii
BFM: AML INTERIMPHASE 2004
BFM: AML-INTERIMPHASE 2004
W Balwierz, 2007
BFM: AML-INTERIMPHASE 2004
W Balwierz, 2007
W Balwierz, 2007
PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA
SZPIKOWA
(chronic myelocytic leukemia, CML)
OBJAWY KLINICZNE CML
W FAZIE PRZEWLEKŁEJ U DZIECI
• OBJAWY PODMIOTOWE
- złe samopoczucie i zmęczenie (49%)
- dolegliwości brzuszne
(31%)
- bóle kości i stawów
(23%)
- utrata masy ciała
(15%)
- gorączka
(13%)
- priapism
(3%)
- brak dolegliwości
(18%)
• OBJAWY PRZEDMIOTOWE
- splenomegalia
- hepatomegalia > 3 cm
(95%) !
(33%)
CML w fazie przewlekłej
CML w fazie zaostrzenia
CML w kryzie blastycznej
PAED
PAED
Suboptimal
Response
Optimal
Response
!!!
chronic phase
3 Months
6 Months
12 Months
18 Months
No haematol.
Response
> 95 % Ph+
> 35 % Ph+
< 35 % – 1 % Ph+
No complete
haematological
remission (CHR)
35 – 95 % Ph+
1 – 2 log reduction in the
number of BCRABL transcripts
< 35 % Ph+
Suttorp-M-EBMT Paed WP Poznan, 2008
< 0 % Ph+ (CCyR)
< 3 log reduction in the
number of BCRABL transcripts
0 % Ph+ (CCyR)
< 3 log reduction in the
number of BCRABL transcripts
0 % Ph+ (CCyR)
> = 3 log reduction in the
number of BCRABL transcripts
No additional cytogenetic aberration except Ph+ !
Monitoring
!!!
ongoing
response
secondary failure
of imatinib
maximal duration of treatment
2 years
primary failure
of imatinib
CML in advanced
phase (AC / BC)
1 – 35 % Ph+
Algorithms for combining Imatinib and SCT in pediatrics
standard dose
imatinib up-front
CML in
Duration of imatinib therapy
Failure
II
Criteria for response assessment of CML
treated with imatinib
II
yes
medium / high dose
imatinib up-front
primary
failure of
imatinib
ALL- or AMLbased induction
therapy
response
recommend stem
cell transplantation
perfectly HLA-matched donor
(either sibling or unrelated;
9-10/10 alleles, high res. typing)
no
urgent stem cell transplantation
accepting also partially HLAmatched donors
continue imatinib as
long as effective
Interferon-alpha or 2nd
generation TK-inhibitor
Suttorp-M-EBMT Paed WP Poznan, 2.- 4. 06. 2008
Stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in children
Cwynarski K, Roberts IAG, Iacobelli S i wsp.
w imieniu EBMT PDs WP oraz EBMT CL WP
Blood 2003; 102: 1224-1231
95 ośrodków
EBMT
OKRES
LICZBA
DZIECI
MSD
1985-2001
182
MUD
1985-2001
132
OKRES
OBSERWACJI
(mediana)
pLFS
po 3 latach
pOS
po 3 latach
1 – 202
miesiące
(49 mies.)
CP1 63%
CP1 75%
AP 35%
AP 46%
1 – 193
miesiące
(21 mies.)
CP1 56%
CP1 65%
AP 34%
AP 39%
ZESPÓŁ
MIELODYSPLASTYCZNY
(myelodysplastic syndrome, MDS)
DEFINICJA MDS
ETIOPATOGENEZA MDS
• MDS to niejednorodna grupa chorób układu
krwiotwórczego charakteryzujących się:
- narastającą pancytopenią (niedokrwistość, leukopenia,
małopłytkowść) w krwi obwodowej
- bogatokomórkowym szpikiem
( tj. w kontekście pancytopenii - nieefektywną hemopoezą )
- ponadto często spostrzegane są nieprawidłowości
morfologiczne, w tym zwiększony odsetek blastów w
szpiku i we krwi obwodowej
- zaburzenia w utylizacji Ŝelaza
• w wyniku mutacji na poziomie macierzystej komórki
krwiotwórczej powstaje klon patologicznych komórek
posiadający zdolność do odnowy własnej populacji,
jednak z zaburzoną w róŜnym stopniu zdolnością
róŜnicowania i dojrzewania
• Komórki klonu posiadają przewagę wzrostową nad
prawidłowymi komórkami w szpiku, co prowadzi do
stopniowego wypierania przez nie prawidłowej tkanki
krwiotwórczej
- progresja do ostrej białaczki
( stąd dawniej MDS = stan przedbiałaczkowy )
PODZIAŁ ETIOPATOGENETYCZNY MDS
OBRAZ KLINICZNY MDS
• Związane cytopenią i zaburzoną czynnością krwinek
• Pierwotny MDS
(występuje bez uchwytnej przyczyny)
• Wtórny MDS
(występuje w następstwie chemioterapii i/lub
radioterapii chorób nowotworowych)
• Objawy niedokrwistości
• Skaza krwotoczna
• Nawracające zakaŜenia
• Rzadko powiększenie wątroby i śledziony
KLASYFIKACJA ZESPOŁÓW MIELODYSPLASTYCZNYCH WG FAB
DIAGNOSTYKA MDS
1. Niedokrwistość oporna na leczenie (refractory anemia, RA)
< 1% blastów we krwi obwodowej
< 5% blastów w szpiku
• Badania cytologiczne
- krew obwodowa
- szpik
2. RA z obecnością syderoblastów pierścieniowatych (RA with ring
sideroblasts, RARS)
< 1% blastów we krwi obwodowej
< 5% blastów w szpiku
> 15% komórek erytroblastów stanowią syderoblasty
3. RA ze zwiększonym odsetkiem blastów (RA with excess of blasts, RAEB)
• Badanie histopatologiczne szpiku
• Badania cytogenetyczne
• Badania biochemiczne
< 5% blastów we krwi obwodowej
5-20% blastów w szpiku
4. RAEB w okresie transformacji (RAEB in transformation, RAEB-t)
> 5% blastów we krwi obwodowej
< 20-30% blastów w szpiku i/lub pałeczki Auera w blastach
5. Przewlekła białaczka mielomonocytarna (CMML)
< 5% blastów we krwi obwodowej + monocytoza > 1 x 109/l
5-20% blastów w szpiku
EPIDEMIOLOGIA MDS U DZIECI
• 0,5% chorób rozrostowych u dzieci
• U niemowląt i małych dzieci
- CMML
• U dzieci starszych
- RA
- RAEB
Młodzieńcza
białaczka mielomonocytarna
DIAGNOSTYKA RÓśNICOWA MDS U DZIECI
Młodzieńcza
białaczka mielomonocytarna
METODY STOSOWANE W LECZENIU MDS
• Metoda leczenia z wyboru
- allogeniczna transplantacja szpiku
od dawcy rodzinnego
od dawcy niespokrewnionego
• Intensywna chemioterapia
- nie daje zadowalających rezultatów
• Próby leczenia cytokinami
- erytropoetyną (EPO)
- GM-CSF
- G-CSF
- INF-alfa i gamma
• Leczenie immunosupresyjne (RA,RARS, RAEB)
- prednizon + ATG, CsA, talidomid, pentoxyfilina
•
•
•
•
•
•
•
•
Niedokrwistość aplastyczna
Niedokrwistość megaloblastyczna
Wrodzona niedokrwistość dyserytropoetyczna
Małopłytkowość autoimmunologiczna
Zespół duŜej śledziony (hipersplenizm)
Osteomielofibroza
Ostra białaczka (ALL, AML)
Przerzuty komórek nowotworowych do szpiku
kostnego