Metotreksat – fakty i mity

Metotreksat – fakty i mity
Prof. dr hab. med. Witold Tłustochowicz
Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii CSK MON WIM Warszawa
Kielce 29.01.2015.
Międzynarodowe rekomendacje leczenia MTX
Jak działa metotreksat ?
1.
Hipotetyczne mechanizmy
- cytostatyk
- immunosupresant
- immunomodulator
MTX jako lek cytotoksyczny




Cytostatyk z grupy antymetabolitów
Zaburzenie syntezy kwasów nukleinowych prowadzące do śmierci
komórek zwłaszcza szybko rosnących (nowotworowe, szpiku, błony
śluzowej jamy ustnej i jelita cienkiego, pęcherza moczowego)
Wskazania: ostra białaczka limfoblastyczna, nieziarniczy chłoniak
złośliwy, rak piersi, jądra, jajnika, nowotwory głowy i szyi, rak płuca,
mięsaki kości.
Dawkowanie: Zwykle do 30 – 40 mg/m2 pc. 1 ×/d nie dłużej niż przez
5 dni, następnie zaleca się przynajmniej 2 tyg. przerwy. W
chemioterapii skojarzonej dawka zależy od stosowanego schematu
leczenia i toksyczności poszczególnych leków. Duże dawki (>100
mg/d) należy podawać we wlewie i.v. trwającym nie dłużej niż 24 h.
Podlewski, Podlewska: Leki współczesnej terapii Medical Tribune 2009, 494-495, MPpl baza leków.
Przypuszczalny mechanizm działania MTX w dawce 25-30
mg/tydz
1/. Działanie immunosupresyjne poprzez hamowanie syntezy
puryn i pirymidyn – zbyt małe dawki
2/. Działanie immunoregulujące poprzez adenozynę zmniejszenie ekspresji cytokin Th1, zwiększenie Th2
3/. Działanie przeciwzapalne poprzez adenozynę – hamowanie
wydzielania cytokin przez monocyty/makrofagi
Działanie biologiczne (immunoregulujące poprzez
adenozynę) MTX
1/. Na poziomie limfocytów:
a.
Zwiększenie produkcji cytokin przeciwzapalnych przez limfocyty Th-2 (IL-4 i
IL-10)
b.
b. Zmniejszenie produkcji cytokin prozapalnych przez limfocyty Th-1 (IL-2 i
IFNγ)
2/. Na poziomie monocytów (i limfocytów)
a.
Hamuje wydzielanie IL-1 i TNF-alfa
b.
Zwiększa produkcję rozpuszczalnego receptora dla TNF-alfa i IL-1ra
c.
Zmniejsza produkcję i uwalnianie IL-6
Działanie biologiczne (przeciwzapalne poprzez
adenozynę) MTX
3/. Modulowanie enzymów zapalnych:
a.
Cyklooksygenazy – COX2 (PGE2), COX-1 (tromoksanu B2)
b.
Lipooksygenazy – leukotrienu B4, wpływ na produkcję IL-2 i IFNγ przez
Th1
4/. Zmniejszenie chemotaksji neutrofilów
5/. Zmniejszenie ekspresji genu kolagenazy metaloproteinazy -1 i zwiększenie
TIMP-1
Działania niepożądane metotreksatu – fakty i mity
Marskość wątroby - fakty
1.
Przejściowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
u 15 – 49 % w pierwszych 4 - 5 latach leczenia
- 2 x norma u 17 % (częściej u chorych na łuszczycę)
- 3 x norma u < 5 %
2.
Łagodne włóknienie u 15,3 % vs 9,1 % bez MTX, ciężkie
włóknienie u 1,3 % , marskość u 0,5 % vs 0,3 %.
3.
Uwzględnić NLPZ, alkohol, otyłość
Wytyczna 5: przerwanie terapii
• Jeśli aktywność ASPAT lub ALAT nie przekracza 3 krotnie normy należy
dostosować dawkę MTX.
• Terapię MTX przerwać w przypadku gdy aktywność ASPAT lub ALAT
przekracza normę 3-krotnie,
• Reinicjacja leczenia niższą dawką MTX możliwa jest w przypadku
powrotu aktywności ASPAT/ALAT do wartości prawidłowych.
• W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości ASPAT/ALAT 3
x ULN, pomimo przerwania leczenia, należy rozszerzyć proces
diagnostyczny chorób wątroby (nie jest zalecana biopsja)
Dolegliwości dyspeptyczne
1.
Nudności, bóle brzucha, brak apetytu - u 37 - 66% chorych
2.
Biegunka – u 10% chorych
3.
Owrzodzenie w jamie ustnej – u 33%, rzadko poważne
Ale:
Ustępują po dodaniu kwasu foliowego lub podaniu pozajelitowym
Zalecenie 3: Mocno jest zalecane zapisanie kwasu foliowego w
dawce co najmniej 5 mg/tydz.
Powikłania płucne reumatoidalnego zapalenia stawów
 Zapalenie opłucnej
 Guzki reumatoidalne w tkance płucnej
 Śródmiąższowe zapalenia płuc
 Układowe zapalenie naczyń z nadciśnieniem
płucnym
Niezależne czynniki ryzyka rozwoju śródmiąższowej choroby
płuc u chorych na reumatoidalne
zapalenie stawów
Czynnik
OR
95% CI
p
Wiek (na każde 5 lat)
1,35
1,001 – 1,68
0,007
Miano RF (na każde 100 IU/ml)
1,16
1,001 – 1,35
0,05
Roczna dawka MTX
(na każde 100 mg/1 rok trwania RZS)
0,74
0,61 – 0,90
0,003
J.Kur-Zalewska. Praca doktorska WIM. 2012
Inne objawy niepożądane
1.
Bóle głowy, zawroty głowy, zaburzenia nastroju – u 21-59%
2.
Zmiany rumieniowe skóry, owrzodzenia jamy ustnej – u 20-60 %
3.
Łysienie plackowate – u 13%
4.
Osłabienie zmęczenie – u 15-27%
5.
Leukopenia, małopłytkowość lub niedokrwistość - u 3 - 26%,
pancytopenia u 0,96 -1,4% chorych
Wytyczna 1 – przeciwwskazania do MTX
Bezwzględne:
• Zaawansowana choroba nerek (klirens < 30 ml/min)
• Choroby wątroby (z aktywnością transaminaz > 2 x powyżej
normy, wszystkie wirusowe)
• Ciąża lub niepewna skuteczność antykoncepcji, karmienie
piersią
• Choroby tkanki płucnej (wg. ACR tylko istotne klinicznie
śródmiąższowe zapalenie płuc związane z rzs lub o nieznanej
przyczynie, DLCO<54*)
Wytyczna 1 – przeciwwskazania do MTX
Względne
• Alkoholizm lub narkomania w wywiadach
• Leukopenia < 3 tys/mm3. (nie dotyczy zespołu Felty i zespołu dużych
ziarnistych limfocytów),
• Trombocytopenia < 100 tys/mm3 (< 50 tys wg ACR).
• Wywiad mielodysplazji, chorób limfoproliferacyjnych w ostatnich 5 latach.
• Ostre infekcje (bakteryjne, wirusowe, gruźlicze, grzybicze).
• Niektóre przewlekłe infekcje.
• Nowotwór złośliwy
Najważniejsze uwagi praktyczne w czasie
stosowania metotreksatu
Pozostałe zalecenia międzynarodowe
2/. Dawka początkowa MTX p.o. 10-15 mg /tydzień z następowym jej
zwiększaniem o 5mg co 2-4 tyg. do docelowej 20-30 mg /tydz. w
zależności od odpowiedzi klinicznej i osobniczej tolerancji. Formę
parenteralną należy rozważyć w przypadku nieadekwatnej odpowiedzi
klinicznej lub nietolerancji MTX w formie doustnej.
3/. Wskazana suplementacja kwasu foliowego doustnie w dawce co
najmniej 5 mg /tydzień
4/. Po rozpoczęciu leczenia lub zwiększeniu dawki aktywność ALT z lub
bez AST, stężenie kreatyniny i morfologia z rozmazem powinny być
badane co 1-1,5 miesiąca do czasu ustabilizowania dawki, dalej co 1-3
miesiące
Pozostałe zalecenia międzynarodowe
6/. Metotrexat cechuje się dobrym profilem bezpieczeństwa i może być
stosowany przewlekle (tak długo jak jest potrzebny i nie powoduje
pwoikłań)
7/. U chorych dotychczas nieleczonych preferowane jest rozpoczęcie
leczenia samym MTX, z ewentualnym dodaniem do niego innych
ksLMPCh (leczenie skojarzone zwiększa toksyczność)
Pozostałe zalecenia międzynarodowe
8/. Jako lek oszczędzający GKS jest zalecany w olbrzymiokomórkowym
zapaleniu naczyń i polimialgii reumatycznej, może być rozważony u
chorych na SLE i zapalenie wielomięśniowe.
9/. Metotrexat może być stosowany bezpiecznie w okresie
okołooperacyjnym w przypadku zabiegów ortopedycznych.
10/. Terapię metotrexatem należy przerwać na co najmniej 3 miesiące
przed planowanym poczęciem w przypadku kobiet jak i mężczyzn.
Jest przeciwskazany w okresie ciąży jak i w czasie karmienia piersią
MTX doustny czy podskórny
1.
Wskazania do leczenia podskórnego:


Nietolerancja pokarmowa
Nieskuteczność kliniczna dawki optymalnej
2.
Uzasadnienie:

Wchłanianie leku podawanego doustnie zwiększa się w sposób
liniowy do dawki 15mg, w większych dawkach wchłania się coraz
mniejsza ilość leku
Mechanizm ten wynika z obecności transportera leku w jelicie i
stanowi „mechanizm obronny ustroju przed wchłanianiem substancji
szkodliwych ”

Zastosowanie MTX w reumatologii
1. Jako lek z wyboru:




Wczesne zapalenia stawów
Reumatoidalne zapalenie stawów
Łuszczycowe zapalenie stawów
Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów
Zastosowanie MTX w reumatologii
2. Jako leczenie uzupełniające (głównie do GKS)






Zapalenia dużych, średnich i małych naczyń
Polimialgia reumatyczna
Toczeń rumieniowaty układowy
Zapalenie błony naczyniowej oka
Sarkoidoza
Twardzina skóry (tutaj bez GKS)