Interakcje leków hamujących krzepnięcie krwi z innymi lekami i

advertisement
Chemioterapia przeciwnowotworowa
Chemioterapia
podstawowa metoda leczenia
nowotworów rozsianych oraz metoda
wspomagająca leczenie
nowotworów ograniczonych
Zasady współczesnego leczenia nowotworów
• Leczenie należy rozpoczynać jak najwcześniej
• Należy dążyć do maksymalnego zniszczenia
populacji komórek nowotworowych
• Stosować największe tolerowane dawki leków
z przerwami
• Terapia powinna wybiórczo niszczyć tkankę
nowotworową z minimalnym i odwracalnym
uszkodzeniem prawidłowych tkanek chorego
Zasady współczesnego leczenia nowotworów
• Racjonalna chemioterapia wymaga uwzględnienia
wpływu leków cytostatycznych na cykl komórkowy
(okres od jednego do drugiego podziału komórki)
• G1- faza wzrostu; S – faza aktywnej syntezy DNA; G2 –
faza wzrostu; M – faza mitozy
• pod względem ingerencji w proliferację komórkową
wyróżniamy leki – nieswoiste; swoiste dla cyklu
(niszczące komórki znajdujące się w cyklu komórkowym,
słabiej działające na fazę G0 – fazę nieproliferacji);
swoiste dla fazy
Zasady współczesnego leczenia nowotworów
• Ustalając leczenie należy brać pod uwagę nie
tylko rodzaj nowotworu ale także charakterystykę
jego wzrostu, stopień zaawansowania procesu
rozrostowego
• Od początku do końca choroby należy prowadzić
terapię wspomagającą i ochronną
• Terapia wielolekowa (polichemioterapia) daje
lepsze wyniki niż stosowanie pojedynczych leków
Zasady współczesnego leczenia nowotworów
• Chemioterapia monitorowana stężeniami
cytostatyków w organizmie
• Farmakogenetyczne aspekty optymalizacji
chemioterapii nowotworów
• Chronoterapia
• Chemioprewencja (polega na hamowaniu i
odwracaniu molekularnego i komórkowego
procesu karcynogenezy – retinoidy, witamina E,
witamina C, selen, kwas foliowy)
Podział leków przeciwnowotworowych
• leki alkilujące
• antymetabolity kwasu foliowego, pirymidyn i puryn,
analogi nukleozydów
• topoizomerazo-aktywne leki
• antybiotyki cytostatyczne
• alkaloidy
• taksany
• lignany
• enzymy
• hormony
• inne leki przeciwnowotworowe
Terapia genowa
najnowocześniejsza, działająca na
struktury molekularne, metoda leczenia
nowotworów
opiera się na ingerencji w proces
rozwoju nowotworu polegający na
aktywacji onkogenów i inaktywacji
genów przeciwnowotworowych
Modulatory przekazu sygnałów
• związki te w różny sposób hamują
przekazywanie sygnałów odpowiedzialnych za
proces proliferacji i różnicowania komórek
nowotworowych i dzięki temu zapobiegają
rozrostowi tkanki nowotworowej
• do modulatorów przekazu sygnałów należą:
imatinib i gefitinib
Przeciwciała monoklonalne
– rituksumab
– trastuzumab
– gemtuzumab
– cetuksimab
– bewacizumab
ich działanie jest skierowane przeciwko
antygenom obecnym w komórkach
nowotworowych
Leki zmniejszające toksyczność leków
przeciwnowotworowych
Leki przeciwwymiotne (ondansetron – Zofran,
tropisetron – Navoban, granisetron – Kytril,
palonosetron – Aloxi, ramosetron – Nasea)
Lek zapobiegający kardiotoksycznemu działaniu
antybiotyków antracyklinowych – deksrazoksan –
Cardioxane
Lek zapobiegający niepożądanym działaniom
cisplatyny – amifostyna
Lek zapobiegający niepożądanym działaniom
cyklofosfamidu i ifosfamidu na pęcherz moczowy –
mesna – Uromiteksan
Lek zmniejszający toksyczny wpływ metotreksatu na
szpik kostny i błonę śluzową przewodu pokarmowego
– folinian wapniowy - leukoworyna
Kierunki optymalizacji leczenia
nowotworów
• Chemioterapia monitorowana stężeniami
cytostatyków w organizmie
• Farmakogenetyczne aspekty chemioterapii
przeciwnowotworowej
• Chronoterapia
Terapia monitorowana stężeniami leków
w płynach organizmu
(Therapeutic Drug Monitoring - TDM)
działanie zmierzające do takiego
dawkowania leku u chorego, aby
uzyskane stężenia mieściły się w zakresie
przedziału terapeutycznego
Istota terapii monitorowanej stężeniem
leku
zależność między
działaniem farmakologicznym
a
stężeniem substancji leczniczej
we krwi lub w innym dostępnym do analizy
materiale biologicznym
Czynniki warunkujące skuteczność
terapeutycznego monitorowania leków
• wykorzystywanie zasad farmakokinetyki
• łączne analizowanie otrzymanego wyniku
z obserwacją stanu klinicznego chorego
• kontrolowanie innymi dostępnymi metodami
działania farmakologicznego stosowanych
leków
Wpływ pożywienia na farmakokinetykę
metotreksatu
Interakcje metotreksatu i prokarbazyny
z alkoholem
Metotreksat:
ryzyko toksycznego wpływu na wątrobę
Prokarbazyna:
Hamowanie aktywności dehydrogenazy aldehydowej
Gromadzenie się w organizmie toksycznego aldehydu
octowego
Nudności, wymioty, bóle głowy i brzucha, spadek ciśnienia
tętniczego krwi (zapaść), pocenie się, drgawki
Przyczyny ograniczonego zastosowania
terapeutycznego monitorowania leków
w onkologii
• w przypadku większości leków
przeciwnowotworowych brak danych dotyczących
zależności między ich stężeniem we krwi i w tkance
nowotworowej a działaniem farmakologicznym
• skutki działania cytostatyków mogą być oceniane
dopiero po długim okresie obserwacji
• istnieje duże zróżnicowanie wrażliwości chorych na
te same dawki leków
Przyczyny ograniczonego zastosowania
terapeutycznego monitorowania leków
w onkologii
• istnieją znaczne różnice wewnątrzi międzyosobnicze w zakresie farmakokinetyki leków
przeciwnowotworowych w zależności od okresu choroby i
wielkości stosowanej dawki
• właściwości farmakokinetyczne
i farmakodynamiczne cytostatyków nie zostały
w pełni poznane, jak również zależność pomiędzy
parametrami farmakokinetycznymi a skutecznością ich
działania
Przyczyny ograniczonego zastosowania
terapeutycznego monitorowania leków
w onkologii
• leki przeciwnowotworowe często są podawane
z przerwami, co utrudnia uzyskanie stężenia
stacjonarnego zapewniającego równowagę między
stężeniem leku we krwi a jego działaniem na
receptor
• stosowanie chemioterapii wielolekowej może
prowadzić do interakcji, zmieniających zależność
między stężeniem cytostatyków we krwi a
obserwowanym efektem farmakologicznym
Metotreksat (MTX)
antagonista kwasu foliowego
cytostatyk z grupy antymetabolitów
• silnie hamuje dehydrogenazę tetrahydrofolianową
oraz syntetazę tymidylanową, zaburza syntezę
DNA, RNA, białek
• stosowany w ostrej białaczce limfoblastycznej,
szpikowej, oponowej postaci białaczki, raku piersi,
jajnika, płuca, nowotworach litych głowy, szyi
Metotreksat
• stosowany zakres dawek – 0,5 do 88 g/m² p.c.
• ze względu na dużą toksyczność terapię
monitorowaną jego stężeniami w organizmie
należy prowadzić u wszystkich chorych
otrzymujących lek
• w przypadku stosowania małych dawek MTX
postępowanie to może być zaniechane
Wskazania do monitorowania stężeń
metotreksatu (MTX)
• leczenie dużymi dawkami leku z ochroną
folinianem wapniowym
• współistniejąca niewydolność wątroby,
nerek, obecność płynu wysiękowego w
jamach ciała
• równoczesne stosowanie innych leków
nasilających toksyczność cytostatyku
Terapeutyczne monitorowanie MTX
• oznaczenie stężenia metotreksatu umożliwia
wykrycie przypadków, w których nie wystarcza
standardowe dawkowanie folinianu
wapniowego oraz pozwala określić możliwie
najwcześniejszy moment zaniechania
ochrony folinianem wapniowym
Terapeutyczne monitorowanie MTX
• zbyt późne włączenie do leczenia lub podanie zbyt
małej dawki folinianu wapniowego może
prowadzić do wystąpienia nieodwracalnych
skutków toksycznych wywołanych przez cytostatyk
• zbyt długie stosowanie folinianu wapniowego w
dużej dawce może istotnie zmniejszyć działanie
przeciwnowotworowe MTX
Monitorowanie stężeń MTX
• powinno być rozpatrywane w kontekście całości
obrazu klinicznego
• konieczne jest prowadzenie systematycznych badań
biochemicznych
• podstawowy zestaw badań laboratoryjnych, które
powinny być wykonane obejmuje: stężenie kreatyniny,
mocznika, fibrynogenu, sodu, potasu, chloru,
bilirubiny, aktywność enzymów wątrobowych, liczbę w
krwi obwodowej leukocytów, granulocytów, płytek
krwi, hematokryt, parametry równowagi kwasowozasadowej, pomiar dobowej ilości moczu
Niepożądane działania metotreksatu
• uszkodzenie szpiku
• zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego
• nudności i wymioty
• biegunka
• wyłysienie
• zapalenie lub marskość wątroby
Niepożądane działania metotreksatu
• upośledzenie czynności nerek
• podrażnienie spojówek
• zaburzenia czynności OUN
• uczulenie
• zapalenie płuc – reakcja nadwrażliwości
• działanie teratogenne
Sposoby ochrony przed toksycznym
działaniem MTX
• stosowanie karboksypeptydazy,
asparaginazy
• stosowanie folinianu wapniowego
(Leukoworyny) – nie później niż 24 h po
podaniu cytostatyku
• nawadnianie chorego
• alkalizowanie moczu do pH>6,5
Genetycznie ukierunkowana
terapia monitorowana
łączne wykorzystanie
farmakogenetyki i tradycyjnej terapii
monitorowanej stężeniami leków
w organizmie do zwiększania
skuteczności
i bezpieczeństwa farmakoterapii
Genetycznie ukierunkowana terapia
monitorowana
• oznaczanie fenotypu i genotypu
chorego przed rozpoczęciem leczenia
pozwala na modyfikację dawki a priori
Genetycznie uwarunkowany polimorfizm
metylotransferazy tiopuryny
U osób z małą aktywnością TPMT, leczonych
merkaptopuryną, tioguaniną, azatiopryną, w
komórkach gromadzą się toksyczne metabolity
(nukleotydy tioguaniny – TG) hamujące
czynność szpiku kostnego i powodując
mielosupresję.
Badania farmakogenetyczne
genetycznie uwarunkowany polimorfizm
metylotransferazy tiopuryny (TPMT-thiopurine Smethyltransferase)
częstość występowania fenotypów TPMT w populacji
kaukaskiej:
ekstensywnych metabolizerów (EM) – 89%
pośrednich metabolizerów (IM) – 11%
słabych metabolizerów (PM) – 0,3%
Zwiększenie bezpieczeństwa
stosowania leków
o genetycznie uwarunkowanym metabolizmie
oznaczanie genotypu TPMT – występowanie
zmutowanych alleli TPMT*3A, TPMT*3B, TPMT*3C
wymaga zmniejszenia dawki wymienionych leków
dlaczego?
ryzyko wystąpienia mielosupresji
Zwiększenie bezpieczeństwa
stosowania leków
o genetycznie uwarunkowanym metabolizmie
oznaczanie genotypu glukuronylotransferazy
UGT1A1 – irynotekan – występowanie allela
UGT1A1*28 wymaga zmniejszenia dawki leku
dlaczego?
nasilona biegunka, leukopenia, małopłytkowość
Zalety określania polimorfizmu genetycznego
indywidualizacja farmakoterapii
zmniejszenie liczby i nasilenia niepożądanych
działań leków u wolnych metabolizerów
eliminacja subterapeutycznych stężeń leków po
zastosowaniu standardowych dawek u bardzo
szybkich metabolizerów
Chronofarmakoterapia
optymalizacja leczenia
farmakologicznego poprzez
dawkowanie leków dostosowane do
biorytmów organizmu
Efektywność leczenia
przeciwnowotworowego może być
zwiększona poprzez:
uwzględnianie w procesie terapii biorytmów
podziałów komórkowych, a także zależnych od
pory doby, zmian kinetyki i działania
cytostatyków
Zmiana w ciągu doby aktywności wątrobowych
enzymów metabolizujących cytostatyki
powoduje występowanie większych stężeń
fluorouracylu i merkaptopuryny
w godzinach wieczornych niż porannych
Cisplatyna
• przykład leku o zwiększonej toksyczności
podczas stosowania we wczesnych godzinach
rannych
• rano jest wydalana w większym stężeniu
• jest bardziej nefrotoksyczna
• wymioty występują częściej i trwają dłużej po
podaniu cisplatyny o godz. 6.00 niż 18.00
Download