lek. Żanna Pastuszak OCENA SKUTECZNOŚCI I

Streszczenie rozprawy doktorskiej
lek. Żanna Pastuszak
OCENA SKUTECZNOŚCI I BEZPIECZEŃSTWA LECZENIA
MITOKSANTRONEM CHORYCH NA STWARDNIENIE ROZSIANE
Stwardnienie rozsiane (SM) jest przewlekłą, autoimmunologiczną chorobą
ośrodkowego układu nerwowego, w której dochodzi do uszkodzenia aksonów
komórek nerwowych w mózgu i rdzeniu kręgowym. Aktualne metody leczenia
chorych z rzutowo-remisyjnym SM z zastosowaniem INFβ i GA hamują progresję
choroby jedynie w 40-50% przypadków. Stosuje się nowsze leki takie jak: fingolimod,
natalizumab, kwas fumarowy. Dostępność do nich jest jednak ograniczona.
Mitoksantron (MTX) ma zastosowanie u chorych na postać pierwotnie i wtórnie
postępującą oraz rzutowo-remisyjną SM, nie odpowiadającą na leczenie lekami
pierwszej linii, takimi jak interferon beta 1a i 1b oraz octanem glatirameru. Dla postaci
pierwotnie i wtórnie postępującej aktualnie nie ma danych naukowych oceniających
skuteczność jakiegokolwiek leku. MTX hamuje replikację DNA i zależną od DNA
syntezę RNA. Ma wpływ na proliferację komórek i na syntezę białek. Mitoksantron
zmniejsza aktywność limfocytów T, limfocytów B, makrofagów i produkcję przeciwciał.
Lek podaje się dożylnie w dawce 12mg/m2 powierzchni ciała w odstępach
3-miesięcznych do maksymalnej dawki 120-140mg na m2 powierzchni ciała.
Najczęstszym skutkiem ubocznym stosowania MTX są: nudności i wymioty, wypadanie
włosów, zwiększone ryzyko infekcji dróg moczowych i oddechowych, zaburzenia
miesiączkowania, leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość, wzrost stężenia
enzymów wątrobowych i bilirubiny. Najgroźniejszym skutkiem ubocznym stosowania
MTX jest kardiotoksyczność oraz białaczka. Zastoinowa niewydolność serca występuje
z częstością około 2,6-5%. Ryzyko zachorowania na ostrą białaczkę podczas leczenia
MTX to 0,25%.
Celem głównym pracy jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia
mitoksantronem chorych z postacią rzutowo-remisyjną SM, u których leczenie INFβ
i GA okazało się nieskuteczne (nie hamowało postępu choroby) oraz u chorych,
u których stan neurologiczny pogorszył się w postaci pierwotnie i wtórnie
postępującej.
W badaniu wzięły udział 72 osoby chore na stwardnienie rozsiane w wieku od 25
do 63 lat leczone Mitoksantronem w Klinice Neurologicznej WIM w okresie od 2002
do 2014 roku. Wśród badanych było 72% kobiet oraz 28% mężczyzn. U wszystkich
chorych SM zdiagnozowano na podstawie kryteriów Mc Donalda z 2001 roku. Grupę
kontrolną stanowiło 60 osób z SM rozpoznanym na podstawie kryteriów Mc Donalda
z 2001 roku w wieku od 19 do 65 lat nie leczonych immunomodulująco. Chorym
podawano mitoksantron w powolnym (powyżej 1 h), dożylnym wlewie w dawce 12
mg na metr kwadratowy powierzchni ciała (do maksymalnej dawki 140mg/m2) co
3 miesiące. Przed każdym wlewem oceniano funkcjonowanie mięśnia sercowego
w badaniu ECHO 2D i oceniano wartość frakcji wyrzutowej. Wykonywano morfologię
celem oceny ilości czerwonych, białych krwinek oraz płytek przed każdym podaniem
leku. Stan chorych oceniano w ogólnym badaniu przedmiotowym i podmiotowym
oraz w badaniu neurologicznym. Progresję choroby oceniano przy użyciu poszerzonej
skali oceny stanu niepełnosprawności (EDSS) oraz rocznego wskaźnika rzutowego
(liczba rzutów w ciągu roku). W grupie 72 osób chorych na SM leczonych
mitoksantronem skutki uboczne leczenia wystąpiły u 17 osób (24%). W przypadku 55
osób nie odnotowano pogorszenia samopoczucia po podaniu leku (76%).
Najczęstszymi objawami były nudności (19,5%), ogólne osłabienie (17%), leukopenia
(14,6%), ból głowy (12,2%), objawy dyzuryczne (9,7%), wypadanie włosów (7,3%),
zawroty
głowy
(7,3%),
ból
brzucha
(4,8%),
półpasiec
(4,8%),
zaburzenia
miesiączkowania (2,4%). Leukopenia była przyczyną przerwania leczenia u sześciu
chorych. W przypadku 4 osób zaprzestano podawania leku z powodu przewlekającej
się infekcji dróg moczowych. U jednej osoby przerwano leczenie z powodu nasilonych
zmian skórnych o charakterze półpaśca. Cztery osoby zrezygnowały z leczenia, gdyż
zakwalifikowały się do terapii innym lekiem (Natalizumabem lub Fingolimodem).
U sześciu osób podawanie MTX przerwano z powodu progresji choroby. Jedna osoba
nie wyraziła zgody na dalsze podawanie mitoksantronu z powodu nasilonych
nudności, wymiotów. Nie odnotowano w badanej grupie żadnego przypadku zgonu
w trakcie przyjmowania mitoksantronu. Nie wykazano także zależności pomiędzy
rodzajem pierwszych objawów SM, postacią kliniczną i czasem trwania choroby
a częstością występowania działań niepożądanych leczenia mitoksantronem. Badanie
wykazało także, iż wystąpienie działań niepożądanych leczenia mitoksantronem nie
zależało od łącznej dawki leku zastosowanej w terapii. Nie wykazano istotnego
statystycznie obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca w czasie leczenia
mitoksantronem. Nie odnotowano w badanej grupie żadnego przypadku ciężkiego
uszkodzenia mięśnia sercowego, objawiającego się znacznym obniżeniem frakcji
wyrzutowej lewej komory serca w badaniu ECHO 2D lub objawami niewydolności
krążenia w badaniu przedmiotowym. Wyniki przeprowadzonych badań wykazały, że
ryzyko uszkodzenia mięśnia sercowego w trakcie monoterapii mitoksantronem
u chorych na SM, nie obciążonych kardiologicznie, z prawidłowym wynikiem
wstępnego badania echokardiograficznego jest znikome. Należy więc rozważyć
celowość wykonywania tego badania w trakcie leczenia mitoksantronem u chorych
nieobciążonych kardiologicznie. Dalszych badań wymaga ocena długoterminowego
wpływu mitoksantronu na mięsień sercowy. Analiza statystyczna wykazała, że leczenie
mitoksantronem powodowało spadek średniej liczby białych krwinek w surowicy
chorych na SM leczonych MTX w stosunku do wartości sprzed leczenia, aczkolwiek
zależność ta nie była znamienna statystycznie. Nie wykazano zależności pomiędzy
łączną dawką mitoksantronu zastosowaną w leczeniu a liczbą białych krwinek
w surowicy chorych na SM. W grupie badanej leukopenia, będąca przyczyną
przerwania leczenia, wystąpiła w sześciu przypadkach. Leczenie mitoksantronem
powodowało
istotne
statystycznie
obniżenie
liczby
czerwonych
krwinek
w porównaniu z wartością przed leczeniem. Nie wykazano istotnego wpływu łącznej
dawki leku na liczbę czerwonych krwinek w surowicy chorych na SM. Pomimo, iż
mitoksantron powodował obniżenie liczby czerwonych krwinek w surowicy chorych
leczonych tym lekiem, to nie odnotowano żadnego przypadku niedokrwistości
będącego przyczyną przerwania podawania leku. Leczenie mitoksantronem
powodowało obniżenie liczby płytek krwi w surowicy chorych na SM w stosunku do
wartości przed leczeniem, ale spadek ten nie był znamienny statystycznie. Podobnie
jak w przypadku białych krwinek i płytek krwi nie wykazano korelacji pomiędzy łączną
dawką mitoksantronu a liczbą płytek w surowicy chorych na SM.
W powyższej pracy wykazano hamujący wpływ MTX na progresję choroby.
W grupie leczonej MTX odnotowano niewielki spadek punktacji w skali EDSS, podczas
gdy w grupie kontrolnej zaobserwowano wzrost o 1,53 punktu. Lek wykazywał
podobną skuteczność w grupie pierwotnie, wtórnie postępującej oraz rzutowo-remisyjnej. Wykazano znamienną statystycznie różnicę w punktacji w skali EDSS
pomiędzy grupą kontrolną a grupą która otrzymała przynajmniej 2 dawki leku.
Wykazano także istotną statystycznie redukcję rocznego wskaźnika rzutowego
w grupie osób leczonych mitoksantronem w porównaniu z grupą chorych na SM nie
otrzymujących
leczenia
o
90%.
Największy
spadek
wskaźnika
rzutowego
obserwowano w grupie osób z postacią wtórnie postępującą SM. Analiza statystyczna
wykazała, że w grupie kontrolnej osób nieleczonych wskaźnik rzutowy był znamiennie
statystycznie wyższy niż w grupie osób, które przyjęły przynajmniej 2 dawki
mitoksantronu. Najmniejszy wzrost punktacji w skali EDSS odnotowano w grupie osób
z postacią wtórnie postępującą w porównaniu z grupą pierwotnie postępującą
i rzutowo-remisyjną, ale różnice te nie były znamienne statystycznie. W grupie osób,
które przyjęły jedną dawkę leku nie obserwowano znamiennego statycznie obniżenia
wartości rocznego wskaźnika rzutowego w porównaniu z grupą kontrolną osób
nieleczonych
na
SM.
Największą
redukcję
rocznego
wskaźnika
rzutowego
zaobserwowano w grupie osób, które przyjęły trzy dawki leku.
Powyższe badania oraz dane z literatury wykazały, że mitoksantron jest lekiem
skutecznym o stosunkowo niewielkiej toksyczności oraz dobrej tolerancji. Kwalifikując
chorych do terapii tym lekiem należy jednak dobrać odpowiednią grupę chorych,
monitorować stan zdrowia pacjentów, a także nie przekraczać maksymalnej dawki na
metr kwadratowy powierzchni ciała wynoszącej 140 mg.