IIIWL immunopatologia

IMMUNOPATOLOGIA
REAKCJE NADWRAśLIWOŚCI
Typ I (anafilaktyczny, TH2, IgE, mastocyty)
Typ II (mediowany przez przeciwciała); IgG, IgM
Typ III (choroby kompleksów immunologicznych,
IgG, IgM, neutrofile, monocyty)
Typ IV (reakcja komórkowa, późna, limfocyty TH1,
TH17, CTL)
REAKCJA ANAFILAKTYCZNA
Ogólna (swędzenie, rumień, skurcz oskrzelików,
obrzęk krtani, wymioty, biegunka, wstrząs)
- białka heterologiczne, leki, Ŝywność
Miejscowa (reakcja alergiczna)
NADWRAśLIWOŚĆ TYPU II
1. Fagocytoza mediowana przez opsonizację,
dopełniacz i receptor Fc
- ADCC (IgG, monocyty, neutrofile, eozynofile,
NK)
Reakcje po transfuzjach, konflikt Rh, anemia
hemolityczna, agranulocytoza, trombocytopenia,
reakcja na leki
2. Zapalenie mediowane przez dopełniacz i
receptor Fc
- kłębkowe zapalenie nerek
- odrzucanie przeszczepu
3. Dysfunkcja komórek mediowana przez Ab
- myasthenia gravis, pemphigus vulgaris,
choroba Gravesa
NADWRAśLIWOŚĆ TYPU III
Antygen egzogenny lub endogenny
Kompleksy immunologiczne krąŜące lub in situ
Glomerulonephritis, endocarditis, polyarteritis
nodosa, SLE, RA
Reakcja ogólna (choroba posurowicza)
Reakcja miejscowa (reakcja Arthusa)
NADWRAśLIWOŚĆ
TYPU IV
Limfocyty T
- CD4+ - nadwraŜliwość typu opóźnionego,
zapalenie o podłoŜu immunologicznym, indukcja
limfocytów TH1 i TH17; antygen endo- i egzogenny
(mykobakterie, grzyby, niektóre pasoŜyty, contact
dermatitis, typ I cukrzycy, sclerosis multiplex,
RA)
- CD8+ - bezpośrednia cytotoksyczność
(perforyny, granzymy)
CHOROBY Z
AUTOIMMUNIZACJI
Tolerancja immunologiczna
1. centralna
2. obwodowa
Defekt tolerancji obwodowej:
1. Mimikra molekularna
- choroba reumatyczna serca (białko M paciorkowców sercowe glikoproteiny)
- sclerosis multiplex (wirusy? - zasadowe białko mielinowe)
2. Poliklonalna aktywacja limfocytów (antygenowo
niespecyficzna) - endotoksyny, superantygeny
3. Uwolnienie Ag sekwestrowanych- spermatozoa, Ag
elementów gałki ocznej (konieczne zapalenie)
4. Molekularna sekwestracja
Udział czynników genetycznych i
środowiskowych:
• rodzinne występowanie chorób z
autoagresji (SLE, anemia hemolityczna,
thyreoiditis)
• HLA-B27 w zzsk
• infekcje (?)
•
•
•
Ogólne cechy chorób z autoagresji:
przebieg postępujący z okresami remisji i zaostrzeń
obraz zaleŜny od typu odpowiedzi immunologicznej: TH1destrukcyjny naciek z makrofagów, produkcja przeciwciał
uszkadzających tkanki przez aktywację dopełniacza i
wiązanie do receptora Fc; TH17- neutrofile i monocyty
podobieństwo cech klinicznych, patologicznych i
serologicznych róŜnych chorób
LUPUS ERYTHEMATOSUS (SLE)
ANA
dominujące zajęcie skóry, stawów, nerek, błon
surowiczych
1:2500
K:M = 9:1 (w wieku rozrodczym) oraz 2:1 (dzieci i
po 65 rŜ.)
kaŜdy wiek, najczęściej 20-30 lat
4 kategorie ANA:
Ab przeciwko DNA
Ab przeciwko histonom
Ab przeciwko niehistonowym białkom związanym
z RNA
Ab przeciwko Ag jąderka
•
•
•
•
Typ fluorescencji jądra:
homogenna (chromatyna, histony, natywny DNA)
obrączkowa - natywny DNA
plamkowa - Sm, RNP, SS-A, SS-B
jąderkowa - jąderkowy RNA (twardzina
uogólniona)
Inne autoprzeciwciała:
przeciwko elementom krwi (płytki, erytrocyty,
limfocyty)
• przeciwko białkom osocza związanym z
fosfolipidami (40-50% chorych; protrombina,
anneksyna V, białko S i C); fałszywie (+) test
kiłowy; antykoagulanty toczniowe; stan
nadkrzepliwości - zakrzepy Ŝylne i tętnicze,
poronienia, ogniskowe niedokrwienie mózgu,
oka (wtórny zespół przeciwciał
antyfosfolipidowych)
Etiologia:
czynniki genetyczne
czynnniki immunologiczne
leki (hydralazyna, prokainamid), UV, hormony
płciowe
ZMIANY MORFOLOGICZNE
Ostre zapalenie naczyń z martwicą:
kapilary, małe tętnice i tętniczki w róŜnych
narządach, martwica włóknikowata
włóknienie, zwęŜenie światła
Nerki:
zmiany cewkowe i śródmiąŜszowe
zmiany kłębkowe
Lupus nephritis (klasy wg WHO):
I – norma lub zmiany minimalne, <5%
II - glomerulonephritis mesangialis
III - glomerulonephritis focalis proliferativa
IV - glomerulonephritis diffusa proliferativa
V - glomerulonephritis membranosa
Glomerulonephritis mesangialis:
10-25% chorych, postać łagodna
łagodna hematuria, przejściowy białkomocz
zwiększenie ilości matrix mezangium i komórek
ziarniste złogi Ig i dopełniacza w mezangium
Glomerulonephritis focalis proliferativa:
20 - 35% chorych
poniŜej 50% kłębków, zajęty cały kłębek lub tylko
jego część (zmiany segmentalne)
proliferacja komórek endotelium i mezangium,
neutrofile, złogi włóknika, zakrzepy w kapilarach,
mogą powstawać półksięŜyce
proteinuria, hematuria
moŜliwa jest progresja do zmian rozlanych
Glomerulonephritis diffusa proliferativa:
35-60% chorych
postać najcięŜsza
proliferacja komórek endotelium, mezangium,
nabłonka z tworzeniem półksięŜyców, martwica
włóknikowata, zakrzepy szkliste (faza aktywna)
zespół nerczycowy u 50%, hematuria,
nadciśnienie, niewydolność nerek
Glomerulonephritis membranosa:
10-15% chorych
rozlane pogrubienie ściany kapilar
cięŜki białkomocz, zespół nerczycowy
Wspólny mechanizm zmian kłębkowych:
odkładanie kompleksów DNA-antyDNA w
kłębkach
Zmiany skórne:
motyl na twarzy u 50% chorych, rumień na
kończynach i tułowiu, pokrzywka, pęcherze,
owrzodzenia (UV)
degeneracja komórek warstwy podstawnej,
obrzęk, nacieki zapalne, vasculitis
złogi immunoglobulin i dopełniacza na granicy
skórno-naskórkowej
Stawy - zapalenie błony maziowej z nieduŜą
destrukcją, w ostrej fazie wysięk
CSN - proliferacja intimy, uszkodzenie
śródbłonków przez Ab antyfosfolipidowe, Ab
przeciwko białkom błon synaptycznych
Zapalenie błon surowiczych
Układ sercowo-naczyniowy:
pericarditis
myocarditis
endocarditis Libman-Sacks
choroba wieńcowa serca (przyspieszona
miaŜdŜyca)
Śledziona - splenomegalia, pogrubienie torebki,
rozrost grudek, rozrost ściany tętnic środkowych
Płuca - pleuritis u 50%, obrzęk płuc i krwawienie,
przewlekłe włóknienie
Wątroba - zapalenie naczyń i nacieki z limfocytów
w triadach
Szpik - ciałka hematoksylinowe
Powiększenie węzłów chłonnych
OBRAZ KLINICZNY SLE
objawy hematologiczne
100%
zmiany stawowe
80 - 90%
zmiany skórne
85%
gorączka
55 - 85%
chudnięcie
60%
zaburzenia funkcji nerek
50 - 70%
objawy neurologiczne
25 - 35%
zapalenie opłucnej
45%
Główne przyczyny zgonu:
niewydolność nerek
infekcje
choroba wieńcowa
LE DISCOIDES CHRONICUS
zmiany skórne jak w SLE, zmiany narządowe
rzadko (u 5-10% po latach trwania choroby)
skóra twarzy i czaszki
w 35% test ANA(+), rzadko Ab przeciwko
natywnemu DNA
POSTAĆ PODOSTRA SKÓRNA LE:
powierzchowne, niebliznowaciejące zmiany
skórne oraz zmiany narządowe o lekkim
przebiegu; silny związek z Ag SS-A i HLA-DR3
LE POLEKOWY:
hydralazyna, prokainamid, izoniazyd i inne
zmiany narządowe, rzadko CSN i nerki
bardzo często Ab antyhistonowe; związek z HLADR4 u chorych leczonych hydralazyną
ZESPÓŁ SJÖGRENA
Pierwotny = sicca syndrome
keratoconiunctivitis sicca
xerostomia
destrukcja ślinianek i gruczołów łzowych o
immunologicznym podłoŜu
Wtórny - RA, SLE, polymyositis, scleroderma,
vasculitis, thyreoiditis
Naciek limfocytarny (T CD4+, B) i włóknienie
gruczołów ślinowych i łzowych
Czynnik reumatoidalny u 75% chorych
ANA u 50-80%, związek z HLA-B8, HLA-DR3, i in.
Serologiczne markery choroby - Ab przeciwko Ag
RNP (SS-A i SS-B) u 90% chorych
Wirusy- EBV, HCV, HTLV-1
Inicjacja procesu przez limfocyty T CD4+ (αfodryna?)
Gruczoły łzowe, ślinowe, przewodu
pokarmowego, układu oddechowego, pochwy
(nacieki limfocytarne, centra odczynowe, rozrost
nabłonka przewodów, zanik miąŜszu, włóknienie,
szkliwienie, otłuszczenie)
Uszkodzenie rogówki, zapalenie i zanik błony
śluzowej jamy ustnej i nosowej (owrzodzenia,
perforacja przegrody nosowej)
W 25% zajęcie nerek (nie kłębki, tylko cewki),
płuc, skóry, CSN, mięśni
90% K, 50 - 60 lat
Zaburzenia widzenia, suchość jamy ustnej i nosa,
krwawienie, nawracające zapalenia oskrzeli, płuc
Zapalenie błony maziowej, włóknienie płuc,
neuropatia obwodowa
W 60% inna choroba autoimmunizacyjna (RA)
biopsja wargi!
zespół Mikulicza (sarkoidoza, białaczki, chłoniaki)
40x wyŜsze ryzyko chłoniaków B-komórkowych
(marginal zone lymphoma)
SCLERODERMA (systemic sclerosis)
Przewlekłe zapalenie o podłoŜu
immunologicznym + uszkodzenie małych naczyń
+ postępujące włóknienie skóry i narządów
wewnętrznych
diffusum (rozlane zajęcie skóry, szybka progresja
i wczesne zajęcie narządów wewnętrznych)
localisatum (palce, przedramiona, twarz, zajęcie
narządów wewnętrznych w późnej fazie), u części
chorych zespół CREST (Calcinosis, objaw
Raynaud, Esophageal dysmotility, Sclerodactyly,
Teleangiectasia)
Etiologia:
1. Nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna:
Ag nieznany - CD4(+) - cytokiny - makrofagi mediatory - synteza kolagenu
nieprawidłowa aktywacja odpowiedzi humoralnej
(ANA przeciwko topoizomerazie I, ANA przeciwko
centromerom)
2. Zmiany w drobnych naczyniach:
proliferacja intimy tętnic palców u 100% chorych
poszerzenie kapilar z destrukcją
zwęŜenie światła, niedokrwienie, bliznowacenie
3. Włóknienie
Skóra - obrzęk, okołonaczyniowe nacieki z
komórek T CD4+, włóknienie, wapnienie, zanik
przydatków, szkliste pogrubienie ściany tętniczek
i kapilar
Przewód pokarmowy - 90%, zaburzenia połykania,
refluks, przełyk Barretta, złe wchłanianie
Mięśnie i szkielet - jak RA ale bez destrukcji
stawu, myositis w 10%
Nerki - ponad 60% chorych, zmiany naczyniowe,
nadciśnienie u 30% (złośliwe w 20%)
Płuca – zajęte w ponad 50%, włóknienie
śródmiąŜszowe, nadciśnienie
Serce - pericarditis, włóknienie mięśnia
Obraz kliniczny:
K:M=3:1, 50-60 lat
u wszystkich chorych zmiany skórne i objaw
Raynaud
dysfagia, bóle brzucha, zaburzenia wchłaniania
zaburzenia oddychania, cor pulmonale
arytmie, niewydolność krąŜenia
lekka proteinuria, rzadko zespół nerczycowy
nadciśnienie złośliwe
ZAPALNE MIOPATIE
Dermatomyositis
liliowe przebarwienie skóry na górnych
powiekach i obrzęk, zmiany skórne Grottona
osłabienie mięśni (obustronne, symetryczne,
proksymalne)
dysfagia, choroby śródmiąŜszowe płuc,
vasculitis, myocarditis
u dorosłych podwyŜszone ryzyko raka narządów
wewnętrznych (20-25%)
CHOROBA HASHIMOTO
K : M = 10-20 : 1, 45-65 lat
Ab przeciwko tyreoglobulinie, peroksydazie
tarczycowej, TSH-receptorowi
Inne choroby z autoagresji (SLE, RA)
PodwyŜszone ryzyko chłoniaków B-komórkowych
POLYARTERITIS NODOSA
Młodzi dorośli, u 30% przewlekłe hepatitis B z
kompleksami HBsAg/HBsAb w ścianie zajętych
naczyń
Tętnice małego i średniego kalibru, nerki, serce,
wątroba, przewód pokarmowy, trzustka, jądra,
mięśnie, układ nerwowy, skóra
Remisje lub wyleczenia w 90% (sterydy,
cyklofosfamid)
GORĄCZKA REUMATYCZNA
Infekcja paciorkowcem β-hemolizującym z grupy
A
DuŜe objawy
Kryteria Jones’a (infekcja paciorkowcowa + 2D
lub 1D+2M)
Guzki Aschoffa, nabyte wady serca
ARTHRITIS RHEUMATOIDEA
1% populacji, 3x częściej K, 20-40 lat
Podatność genetyczna
Czynniki mikrobiologiczne (EBV, inne wirusy,
Mycoplasma, Borrelia)
Autoimmunizacja (limfocyty T)
Zmiany stawowe:
nacieki z limfocytów TCD4+, B, plazmocytów, makrofagów,
komórek dendrytycznych
zwiększone unaczynienie, złogi hemosyderyny
złogi włóknika, ciałka ryŜowate
neutrofile w płynie stawowym i na powierzchni błony
maziowej
aktywacja osteoklastów, penetracja błony maziowej w
obręb kości, nadŜerki kości, torbiele, osteoporoza
łuszczka, zrost włóknisty, kostny
zapalenie ścięgien, więzadeł, czasem mięśni
Skóra:
guzek reumatoidalny u 25% chorych (teŜ w
płucach, śledzionie, osierdziu, mięśniu
sercowym, zastawkach, aorcie
Naczynia:
vasculitis jak w polyarteritis nodosa z
oszczędzeniem nerek
zapalenie zarostowe vasa nervorum i tętnic
palców
ODRZUCANIE PRZESZCZEPU
Reakcje mediowane przez limfocyty T
(odrzucanie komórkowe)
destrukcja komórek przeszczepu przez limfocyty
CD8+
opóźniona nadwraŜliwość – aktywowane
limfocyty CD4+
Reakcje mediowane przez Ab (odrzucanie
humoralne)
nadostre – Ab przeciwko dawcy obecne w
krąŜeniu biorcy (kolejny przeszczep, wieloródki,
wcześniejsze transfuzje)
ostre - Ab uszkadzające naczynia przeszczepu
(rejection vasculitis)
ZMIANY MORFOLOGICZNE - NERKA
Odrzucanie nadostre:
kilka minut lub godzin
złogi Ig i dopełniacza w naczyniach, neutrofile,
zakrzepy w kapilarach, martwica włóknikowata
naczyń, martwica kory nerek
Odrzucanie ostre:
kilka dni, kilka miesięcy lub lat
1. mechanizm komórkowy:
nacieki w zrębie z TCD4+ i TCD8+
uszkodzenie cewek, endothelitis
2. mechanizm humoralny:
rejection vasculitis
Odrzucanie przewlekłe:
włóknienie intimy, obliteracja światła tętnic kory
włóknienie zrębu, nacieki z plazmocytów i
eozynofili
zanik cewek
Przeszczepianie komórek krwiotwórczych
Napromienianie biorcy, dobór dawcy
Powikłania: GVH (przeszczep szpiku, rzadko
narządów litych; mediowana przez limfocyty T) i
niedobory immunologiczne
1. Postać ostra GVH– kilka dni/ tygodni; objawy:
układ immunologiczny (infekcje), skóra (rumień,
złuszczanie naskórka), drogi Ŝółciowe (Ŝółtaczka),
jelita (owrzodzenia); TCD8+, cytokiny T dawcy
2. Postać przewlekła – zmiany skórne jak w
twardzinie, uszkodzenie wątroby (cholestaza),
zwęŜenia przełyku, infekcje, autoimmunizacja
NIEDOBORY
IMMUNOLOGICZNE
PIERWOTNE
CHOROBA BRUTONA
Agammaglobulinemia związana z chr. X
brak róŜnicowania prekursorów B w limfocyty B
M, sporadycznie K, objawy około 6 miesiąca
Ŝycia, nawracające infekcje
odporność T komórkowa w normie
u 35% arthritis, dermatomyositis
ZESPÓŁ DiGEORGE’A
Zaburzenie rozwoju 3 i 4 kieszonki skrzelowej
brak odporności T-komórkowej, tęŜyczka, wady
serca i duŜych naczyń, dyzmorfizm twarzy
delecja 22q11
SCID
Grupa zespołów uwarunkowanych genetycznie,
przebiegających z zaburzeniem odporności
humoralnej i komórkowej (dziedziczenie z chr. X
lub rzadziej AR)
Zgon w ciągu 1-go roku
Przeszczep szpiku, terapia genowa
INNE
Zespół Wiskotta-Aldricha
dziedziczony z chr. X, trombocytopenia, eczema,
nawracające infekcje, wczesny zgon
mutacja genu WASP (łączenie receptorów
błonowych z cytoszkieletem, migracja komórek,
przewodzenie sygnałów)
Izolowany niedobór IgA (1:600)
Zespół hyper-IgM (nieprawidłowe limfocyty TH nie
indukują limfocytów B do produkcji IgG, A, E) –
nawracające infekcje ropne, anemia
hemolityczna, trombocytopenia, neutropenia,
proliferacja plazmocytów IgM
NIEDOBORY
IMMUNOLOGICZNE
NABYTE
Nowotwory, cukrzyca, niedoŜywienie, przewlekłe
zapalenia, choroby nerek, chemio- i radioterapia,
immunosupresja
AIDS – nowotwory
Mięsak Kaposi’ego
Chłoniaki;
systemowe, węzłowe i pozawęzłowe (CSN,
przewód pokarmowy, oczodół, ślinianki, płuca i
in.), 80% chłoniaków AIDS, agresywne Bkomórkowe
pierwotny chłoniak mózgu
chłoniaki pierwotnie wysiękowe (jam ciała)
Naciekający rak szyjki macicy i kanału odbytu