III WL zapalenia

ZAPALENIE
INFLAMMATIO
Zapalenie - złoŜona reakcja tkanek na
bodziec uszkadzający (zmiany
naczyniowe, komórkowe,
ogólnoustrojowe)
Reakcje obronne pierwotnych organizmów
(fagocytoza, neutralizacja, sekwestracja) +
zmiany naczyniowe
Zapalenie jest przede wszystkim reakcją
obronną
Odpowiedź zapalna jest ściśle powiązana
z procesem naprawy (regeneracja
miąŜszu, blizna)
Zapalenie i naprawa moŜe prowadzić do
uszkodzenia tkanek
Zapalenie ostre
zaczyna się nagle i trwa krótko, w
wysięku przewaŜają granulocyty
Zapalenie przewlekłe
trwa dłuŜej, w nacieku zapalnym
przewaŜają komórki jednojądrzaste,
przebiega z proliferacją naczyń,
włóknieniem i martwicą
Reakcje naczyniowe i komórkowe są
mediowane przez czynniki chemiczne
(mediatory zapalenia) pochodzące z
osocza lub komórek, które są
produkowane (aktywowane) w odpowiedzi
na bodziec zapalny (drobnoustroje,
martwica, niedotlenienie)
Rubor
Tumor
Calor
Dolor
(I wiek n.e. - Celsus)
Functio laesa (XIX wiek - Virchow)
ZAPALENIE OSTRE
INFLAMMATIO ACUTA
Natychmiastowa i wczesna odpowiedź na
uszkodzenie
Zmiany w kalibrze naczyń - zwiększenie
przepływu krwi
Zmiany strukturalne mikrokrąŜenia wysięk
Wychodzenie leukocytów z naczyń,
gromadzenie się w ognisku zapalnym i
aktywacja
Czynniki infekcyjne
Urazy
Czynniki fizyczne i chemiczne
Martwica
Ciała obce
Reakcje immunologiczne
ZMIANY NACZYNIOWE
1. Rozkurcz tętniczek, następnie kapilar =
hyperaemia (rubor, calor)
(moŜe być poprzedzony przez skurcz tętniczek)
2. Poszerzenie Ŝyłek i Ŝył - zwolnienie przepływu
krwi, wzrost przepuszczalności naczyń - wysięk
(głównie Ŝyłki 20 do 60µ
µm )
3. Zastój, marginacja leukocytów, aktywacja
komórek śródbłonka
Wysięk zapalny (exsudatum) > 1.020
duŜa zawartość białek, detritus
komórkowy
Przesięk (transsudatum) < 1.012
niska zawartość białka (albuminy)
ZWIĘKSZONA
PRZEPUSZCZALNOŚĆ NACZYŃ
Przykurcz komórek śródbłonka:
natychmiastowa i przejściowa odpowiedź,
trwa 15 – 30 minut
najczęstszy mechanizm, wywoływany
przez histaminę, substancję P,
bradykininę, leukotrieny i in.
dotyczy głównie Ŝyłek 20 - 60 µm
Uszkodzenie śródbłonka:
kaŜdy typ naczynia w mikrokrąŜeniu
oparzenia, drobnoustroje, neutrofile
rozpoczyna się natychmiast, trwa do
czasu naprawy uszkodzenia
Uszkodzenie mediowane przez leukocyty:
Ŝyłki, kapilary płucne
późna faza zapalenia, długotrwałe
Zwiększona przepuszczalność nowo
tworzonych naczyń
więcej receptorów dla mediatorów
wazoaktywnych (VEGF)
Zmiany w naczyniach limfatycznych:
lymphangitis
lymphadenitis
ZMIANY KOMÓRKOWE
MIGRACJA LEUKOCYTÓW I
FAGOCYTOZA
W świetle naczynia - marginacja, toczenie,
przyleganie
W ścianie naczynia - transmigracja
(diapedesis)
Poza naczyniem - migracja, chemotaksja
ADHEZJA I TRANSMIGRACJA
Proces wiązania komplementarnych
cząstek adhezyjnych na leukocytach i
komórkach śródbłonka, modulowany
przez mediatory chemiczne
Diapedeza - Ŝyłki (w płucach teŜ kapilary)
Błona podstawna - kolagenazy
6 - 24 h - neutrofile
24 - 48 h - monocyty
Pseudomonas - neutrofile 2 - 4 dni
Wirusy - limfocyty
NadwraŜliwość - eozynofile
CHEMOTAKSJA
Egzogenne - produkty bakteryjne
(białkowe, lipidowe)
Endogenne - układ dopełniacza (C5a),
metabolity kwasu arachidonowego (LTB4),
cytokiny (gł. chemokiny- IL-8)
FAGOCYTOZA
A. Rozpoznanie i przyczepienie
opsonizacja
Fc fragment IgG
C3b
lektyny
B. Wchłonięcie (otoczenie przez
pseudopodia)
fagosom - fagolizosom
degranulacja neutrofili i monocytów
C. Niszczenie bakterii
mechanizm tlenowy - ROS, NO
mechanizmy niezaleŜne od tlenu - BPI,
lizozym, laktoferyna, MBP, defensyny
USZKODZENIE INDUKOWANE
PRZEZ LEUKOCYTY
Uszkodzenie własnych tkanek „przy okazji”,
odpowiedź skierowania przeciwko własnym
komórkom (autoimmunizacja), odpowiedź
nadmierna (alergie)
uwolnienie enzymów przed zamknięciem
fagolizosomu
„sfrustrowana fagocytoza”
fagocytoza membranolitycznych substancji
(kryształy moczanów)
USZKODZENIE INDUKOWANE
PRZEZ LEUKOCYTY
Ostre:
ARDS – neutrofile
ostre odrzucanie przeszczepu – limfocyty,
przeciwciała, dopełniacz
astma – eozynofile, IgE
glomerulonephritis – neutrofile, monocyty,
przeciwciała, dopełniacz
wstrząs septyczny – cytokiny
ropień płuca – neutrofile
Przewlekłe:
zapalenie stawów – limfocyty, makrofagi,
przeciwciała?
astma – eozynofle, IgE
miaŜdŜyca – makrofagi, limfocyty?
przewlekłe odrzucanie przeszczepu – limfocyty,
cytokiny
włóknienie płuc – makrofagi, fibroblasty
DEFEKTY FUNKCJI LEUKOCYTÓW
1. Defekt adhezji
LAD typ 1 - genetyczny defekt łańcucha ß2
integryn
LAD typ 2 - brak sialyl-Lewis X (ligand dla E i P-
selektyn)
nawracające infekcje, nieprawidłowe gojenie
2. Zespół Chediak-Higashi (defekt funkcji
fagolizosomu)
AR defekt łączenia fagosomu i lizosomu
(podatność na infekcje), nieprawidłowości
melanocytów (albinizm), komórek układu
nerwowego (defekty nerwów) i płytek krwi (skaza
krwotoczna)
neutropenia, duŜe ziarnistości w neutrofilach,
wadliwa degranulacja leukocytów, opóźnione
zabijanie bakterii
3. Wadliwa aktywność bakteriobójcza
przewlekła choroba ziarniniakowa wrodzony defekt genów kodujących
komponenty oksydazy NADPH
niedobór MPO
4. Nabyte
niedobory odporności, hemodializy, posocznica,
oparzenia, cukrzyca, niedoŜywienie, anemie,
białaczki, leki
CHEMICZNE MEDIATORY ZAPALENIA
Pochodzą z osocza lub z komórek (sekwestracja
w ziarnistościach lub synteza de novo)
Są produkowane w odpowiedzi na róŜne bodźce
(produkty bakteryjne, martwica)
Mogą powodować uwalnianie mediatorów przez
komórki docelowe
Mogą działać na jeden typ komórki docelowej lub
kilka i wywierać róŜny wpływ w zaleŜności od
typu komórki
Mają krótki Ŝywot
Większość moŜe wywierać wpływ szkodliwy
MEDIATORY POCHODZENIA
KOMÓRKOWEGO
1. Aminy wazoaktywne:
Histamina (mastocyty, bazofile, płytki krwi)
czynniki fizyczne
reakcje alergiczne
anafilatoksyny C3a i C5a
neuropeptydy
cytokiny IL-1, IL-8
Poszerzenie tętniczek, skurcz tętnic, wzrost
przepuszczalności Ŝyłek (receptory H1)
Serotonina:
płytki krwi, komórki EC
agregacja płytek (kolagen, trombina, kompleksy
Ab-Ag, PAF)
zwiększona przepuszczalność naczyń w
reakcjach immunologicznych
2. Metabolity kwasu arachidonowego
3. PAF
płytki krwi, bazofile, neutrofile, monocyty,
komórki śródbłonka
agregacja płytek
skurcz naczyń
skurcz oskrzeli
adhezja leukocytów, chemotaksja
synteza innych mediatorów
4. Wolne rodniki tlenowe
uszkodzenie komórek śródbłonka, zwiększona
przepuszczalność naczyń
inaktywacja antyproteaz (alfa-1-AT, alfa-2makroglobulina)
uszkodzenie komórek miąŜszowych, erytrocytów
Antyoksydanty (ceruloplazmina, transferyna,
SOD, katalaza, peroksydaza glutationu)
5. Tlenek azotu
poszerza naczynia
redukuje adhezję i agregację płytek
hamuje zapalenie indukowane przez mastocyty
reguluje rekrutację leukocytów
działa bakteriobójczo
Zaburzenia produkcji NO w miaŜdŜycy, cukrzycy i
nadciśnieniu
6. Cytokiny
TNF
IL-1
7. Chemokiny (stymulują rekrutację leukocytów i
kontrolują migrację)
C-X-C (α-chemokiny) – IL-8; neutrofile, mniej
monocyty i eozynofile
C-C (β-chemokiny) – monocyty, eozynofile
(eotaksyna), bazofile, limfocyty
C (γ-chemokiny) – limfocyty
CX3C – fraktalina, adhezja monocytów i
limfocytów T do śródbłonka
8. Lizosomalne składniki leukocytów
ziarnistości wtórne (małe, specyficzne) zawierają
lizozym, kolagenazę, gelatinazę, laktoferynę,
aktywator plazminogenu, histaminazę, fosfatazę
alkaliczną
ziarnistości azurofilne (pierwotne, duŜe) zawierają
MPO, lizozym, defensyny, kwaśne hydrolazy,
obojętne proteazy (elastaza, katepsyna G)
9. Neuropeptydy
neurokinina A
substancja P
ZEJŚCIE OSTREGO ZAPALENIA
Rezolucja
Tworzenie ropnia
Gojenie przez włóknienie
Zapalenie przewlekłe
ZAPALENIE PRZEWLEKŁE
Jest to zapalenie dłuŜej trwające, w którym
aktywne zapalenie, destrukcja tkanki i
procesy naprawy występują równocześnie
Przetrwała infekcja spowodowana
czynnikiem o niskiej toksyczności,
wywołującym reakcję opóźnionej
nadwraŜliwości (gruźlica, kiła, niektóre
grzybice)
PrzedłuŜona ekspozycja na czynnik
toksyczny (krzemica, miaŜdŜyca)
Autoimmunizacja
Cechy histologiczne:
nacieki z komórek jednojądrzastych
(limfocyty, plazmocyty, makrofagi)
destrukcja tkanki indukowana głównie
przez komórki zapalne
próby naprawy uszkodzenia przez tkankę
łączną (angiogeneza, włóknienie)
Makrofag jest kluczową komórką w
przewlekłym zapaleniu ze względu na ilość
produkowanych substancji:
toksycznych dla komórek lub ECM
powodujących napływ innych komórek
powodujących proliferację fibroblastów,
syntezę kolagenu i angiogenezę
Nagromadzenie makrofagów w ognisku
zapalnym:
stała rekrutacja monocytów z krwi
(ekspresja cząstek adhezyjnych i
czynników chemotaktycznych)
miejscowa proliferacja makrofagów
(blaszka miaŜdŜycowa)
unieruchomienie makrofagów w ognisku
zapalnym (cytokiny, utlenione lipidy)
Destrukcja tkanki w zapaleniu
przewlekłym:
makrofagi
tkanka martwicza (aktywacja kinin, układu
krzepnięcia, dopełniacza)
limfocyty T w reakcjach typu
komórkowego
INNE KOMÓRKI W ZAPALENIU
PRZEWLEKŁYM
Limfocyty (odpowiedź humoralna, komórkowa i
reakcje nieimmunologiczne, wydzielanie
limfokin), plazmocyty
Mastocyty (receptor dla Fc IgE- reakcja
anafilaktyczna)
Eozynofile (IgE, pasoŜyty, eotaksyna, MBP)
Neutrofile
ZAPALENIA ZIARNINIAKOWE
Rodzaj przewlekłego zapalenia, w którym
główną komórką jest aktywowany
makrofag (komórka nabłonkowata)
gruźlica, sarkoidoza, choroba kociego
pazura, trąd, bruceloza, kiła, niektóre
grzybice, beryloza
Ziarniniak:
typu około ciała obcego - talk, szwy (nie wywołują
zapalenia, ani reakcji immunologicznej)
o podłoŜu immunologicznym - powodowane
przez nierozpuszczalne cząsteczki indukujące
odpowiedź komórkową (makrofag, limfocyt T, IL2, aktywacja komórek T, IFNγ- komórki
nabłonkowate i olbrzymie)
MORFOLOGIA ZAPALEŃ
Zapalenia uszkadzające
Zapalenia wytwórcze:
ostre (zapalenie węzłów chłonnych, dur
brzuszny, kłębkowe zapalenie nerek)
przewlekłe (z proliferacją tkanki
nabłonkowej, z włóknieniem)
Zapalenia wysiękowe
surowicze (inflammatio serosa)
nieŜytowe (i. catarrhalis)
krwotoczne (i. haemorrhagica)
zgorzelinowe
(i. gangraenosa,
ichorosa)
gangraena alba
gangraena nigra
gangraena emphysematosa
Zapalenia wysiękowe włóknikowe
(inflammatio fibrinosa = sicca)
powierzchowne (synechiae, obliteratio
cavi, maculae lacteae), pneumonia
crouposa
głębokie
pseudomembranosa
escharotica (eschara, sequestratio, ulcus)
Zapalenia wysiękowe ropne (i.
purulenta)
powierzchowne - pyorrhea,
empyema, pyometra, pyosalpinx,
pyocephalus, pyonephrosis
głębokie
ropowica (phlegmone)
ropień (abscessus maturus,
immaturus, fistula)
Zastrzał (panaritium), zanokcica
(paronychia), czyrak (furunculus),
karbunkuł (carbunculus)
POSOCZNICA / SEPSIS
Obraz sekcyjny (pierwotne ognisko zakaŜenia,
zakrzepowe zapalenie Ŝył, zapalenie węzłów i
naczyń chłonnych, śledziona septyczna, DIC,
ARDS, Ŝółtaczka, ogniska martwicy w wątrobie,
mięśniach, zapalenie m. sercowego)
Sepsis cryptogenes
Ropnica (pyemia), ropnie przerzutowe
OGÓLNE REAKCJE NA
ZAPALENIE
Gorączka (synteza PG w podwzgórzu)
pirogeny egzogenne – LPS
pirogeny endogenne – IL-1, TNF
Białka ostrej fazy – CRP, SAA, fibrynogen
Przyspieszenie tętna, wzrost ciśnienia,
zmniejszenie pocenia, dreszcze, anoreksja,
senność
leukocytoza, reakcja białaczkowa
neutrofilia
limfocytoza (świnka, mononukleoza)
eozynofilia
leukopenia (dur brzuszny, riketsje, chorzy
wyniszczeni)
NAPRAWA TKANEK
Komórki labilne (stale dzielące się) - nabłonki,
tkanka krwiotwórcza
Komórki stabilne (o niskim poziomie replikacji,
G0) - wątroba, nerki, trzustka, fibroblasty, m.
gładkie, śródbłonki, „spoczynkowe” leukocyty
Komórki nie dzielące się - neurony, m. sercowy,
m. szkieletowe
Regeneracja:
wzrost komórek i tkanek mający na celu
odtworzenie utraconej struktury
u człowieka zachodzi po częściowej
hepatektomii, w tkance krwiotwórczej,
nabłonkach, naskórku
Konieczne jest zachowanie rusztowania
tkanki łącznej
Gojenie jest odpowiedzią tkankową na
zranienia (skóra), zapalenia, martwicę
komórek i składa się z dwóch procesów:
regeneracji
bliznowacenia
Zachodzi przy uszkodzonym rusztowaniu
ECM, zmienia architekturę tkanki
Angiogeneza:
z komórek prekursorowych (EPC) obecnych z
szpiku kostnym
z istniejących naczyń
Fazy procesu
poszerzenie naczynia (NO, VEGF)
proteolityczna degradacja BM (MMP)
migracja śródbłonków
proliferacja za frontem migracji
dojrzewanie (hamowanie wzrostu, tworzenie
światła)
stabilizacja naczynia - rekrutacja komórek
okołonaczyniowych (pericyty, mięśnie gładkie) i
odkładanie ECM – angiopoetyna 1 i 2, PDGF, TGF-β
VEGF i angiopoetyna - wydzielane przez róŜne
komórki mezenchymalne; receptory (VEGFR-2) w
śródbłonkach i ich prekursorach, innych typach
komórek i w nowotworach
VEGF - angiogeneza fizjologiczna (endometrium) i
patologiczna (zapalenie, gojenie ran, nowotwory,
retinopatia wcześniaków)
Indukcja VEGF (HIF, TGF-β, PDGF, TGF-α)
Gojenie ran skórnych
3 fazy:
zapalenie
proliferacja
dojrzewanie
Per primam intentionem
Per secundam intentionem
1. Wytworzenie skrzepu
2. Tworzenie tkanki ziarninowej
3. Migracja i proliferacja fibroblastów (TGF-β)
odkładanie ECM i tworzenie włókien
kolagenowych (zwiększona synteza i zmniejszona
degradacja)
4. Tworzenie blizny
5. Kurczenie się blizny
6. Remodelowanie tkanki łącznej (MMP)
7. Wzrost wytrzymałości blizny
GOJENIE „PER PRIMAM”
4 h: neutrofile, liczne mitozy w komórkach
warstwy podstawnej naskórka
24 - 48 h: migracja komórek naskórka wzdłuŜ
brzegów rany, odkładanie BM
3 dni: makrofagi zastępują neutrofile, ziarnina
wypełnia ubytek, włókna kolagenowe w brzegach
rany przebiegają pionowo, naskórek grubieje
5 dni: maksymalna waskularyzacja, włókna
kolagenowe łączą brzegi rany, naskórek
prawidłowej grubości
drugi tydzień: proliferacja fibroblastów, produkcja
kolagenu, stopniowo znikają naczynia i leukocyty
koniec pierwszego miesiąca: blizna
łącznotkankowa,
GOJENIE „PER SECUNDAM”
Rozległa martwica, duŜa powierzchnia rany,
infekcja (zawały, owrzodzenia, ropnie)
bardziej nasilona reakcja zapalna
więcej tkanki ziarninowej i bliznowatej
kurczenie się blizny (miofibroblasty)
ścieńczenie naskórka
CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA GOJENIE
Ogólne:
odŜywienie (białka, witamina C)
metabolizm (cukrzyca)
ukrwienie (miaŜdŜyca, zastój Ŝylny)
hormony (glukokortykoidy)
Miejscowe:
infekcje
czynniki mechaniczne
ciała obce
wielkość, lokalizacja i typ rany
PATOLOGICZNE ASPEKTY
GOJENIA
Niedostateczne tworzenie ziarniny i blizny
(rozejście się rany, owrzodzenie)
Nadmierne gojenie – „dzikie mięso”, blizna
przerostowa, keloid, fibromatozy
Przykurcz (dłonie, stopy, przednia część klp), po
oparzeniach, ograniczenie ruchomości stawów
GOJENIE KOŚCI
Krwiak wrzecionowaty - czop włóknikowy PDGF, TGF-β, FGF - stymulacja komórek
w okostnej, jamie szpikowej i otaczających
tkankach miękkich - chondroblasty,
osteoblasty, fibroblasty, angiogeneza
Koniec 1-go tygodnia - modzel wczesna
(procallus = zrost łącznotkankowy)
Tworzenie beleczek kostnych, róŜnicowanie
komórek mezenchymalnych w chondroblasty otoczka chrzęstna wokół złamania (szczyt
aktywności 2-3 tydzień)
Kostnienie enchondralne - callus kostny
Remodelowanie nowej kości pod wpływem
obciąŜeń fizycznych
Powikłania gojenia kości:
staw rzekomy
Utrudnia gojenie:
starszy wiek, brak estrogenów, witaminy
C, Ca, P, cukrzyca, palenie tytoniu
przemieszczenie odłamów, odłam
pośredni, infekcja