Napięcie ścinające KOMÓRKA SRÓDBŁONKA ↑ [Ca 2+ ]
advertisement
ROLA ŚRÓDBŁONKA W REGULACJI LOKALNEGO PRZEPŁYWU KRWI Liana Puchalska FUNKCJA PARAKRYNNA ŚRÓDBŁONKA • Komórki śródbłonka są stale eksponowane na napięcie ścinające. Pod wpływem napięcia ścinającego odkształcają się mechanowrażliwe kanały komórek śródbłonka i inicjowana jest kaskada zmian molekularnych, prowadząca do wydzielania szeregu związków chemicznych, wpływających na wielkość lokalnego przepływu krwi. W warunkach prawidłowych dominuje uwalnianie przez śródbłonek substancji naczyniorozszerzajacych ↑ [Ca2+] Mechanoreceptor Napięcie ścinające KOMÓRKA SRÓDBŁONKA aktywacja enzymów tlenek azotu (NO) endotelina (ET) aktywator prostacyklina plazminogenu (t-PA) (PGI2) tromboksan prostaglandyny (TXA2) (PG) SYNTEZA TLENEKU AZOTU ARGININA mocznik NOS (1-3) N-hydroksyarginina dekarboksylaza ornityny ornityna prolina poliaminy • rozrost miocytów • przebudowa ściany naczyniowej sprzyjająca miażdżycy NO cytrulina pobudzenie hamowanie SYNTEZA TLENEKU AZOTU Izoformy syntazy tlenku azotu (NO) • NOS-1 (nNOS) • NOS-3 (eNOS) • NOS-2 (iNOS) konstytutywna, wymagająca jonów Ca2+ indukowana, niezależna od jonów Ca2+, ale wymagająca aktywacji immunologicznej. Występuje w komórkach immunoreaktywnych, ale też w miocytach gładkich • NO jest stale syntetyzowany, wydzielany i tonicznie zmniejsza napięcie mięśni gładkich ściany naczyń • Okres półtrwania NO w komórce wynosi ok. 6 sekund, ponieważ NO jest „wymiatany” przez tlen i związki utleniające • „Wymiatacze” anionów nadtlenkowych (dysmutaza ponadtlenkowa, katalaza, peroksydaza) oraz antyoksydanty (wit. E, C) przedłużają działanie NO DZIAŁANIE TLENEKU AZOTU • Lokalna regulacja oporu naczyniowego: - bezpośrednie działanie naczyniorozszerzające - hamowanie uwalniania endoteliny-1 (ET-1) - działanie synergistyczne z prostacykliną (PGI2) • Regulacja napięcia neurogennego: - działa antogonistycznie do noradrenaliny (NA) • Modulacja ośrodkowej regulacji układu krążenia: - hamowanie aktywności układu współczulnego - nasilenie aktywności n.X - hamowanie pobudliwości zakończeń baroreceptorowych - hamowanie uwalniania i ośrodkowego działania wazopresyny (AVP) • Działanie przeciwmiażdzycowe: - hamowanie adhezji i i agregacji płytek - hamowanie proliferacji fibroblastow i miocytow gładkich - zmniejszenie peroksydacji lipidów MECHANIZM DZIAŁANIA TLENEK AZOTU NO HEM cyklaza guanilanowa (CG) ↑ c GMP fosforylacja lekkich łańcuchów miozyny pobieranie Ca2+ do magazynów komórki KATP i KCa2+ hiperpolaryzacja i rozkurcz mięśni gładkich TLENEK AZOTU • Głównym źródłem tlenku azotu (NO) jest śródbłonek dużych tętnic i tętniczek o średnicy > 50 μm, a zatem śródbłonek naczyń włosowatych oraz tętniczek o średnicy < 50 μm nie odgrywa istotnej roli w generacji NO • Zjawisko szerzącego się rozszerzenia wstępującego tętnic doprowadzających krew do narządów można schematycznie przedstawić w następujący sposób: lokalne czynniki rozszerzające naczynia mikrokrążenia ↑ liniowej prędkości strumienia krwi w dużych tętnicach zwiększenie przekroju tętnicy doprowadzającej krew do narządu pracującego uwalnianie NO z komórek śródbłonka TLENEK AZOTU Substancje wywierające efekt naczyniorozszerzajacy za pośrednictwem tlenku azotu (NO) działając na swoiste receptory komórek śródbłonka: • Acetylocholina (ACh) – przez receptory M1 • Bradykinina – przez receptor B2 • ATP – przez receptor P2y • VIP, histamina, serotonina prostaglandyny, substancja P, trombina, Po zniszczeniu sródbłonka substancje te zwężają naczynia działając bezpośrednio przez receptory na miocytach PROSTAGLANDYNY (PG) FOSFOLIPIDY BŁONOWE fosfolipaza A2 kwas arachidonowy COX-1 COX-2 konsytytutywna PGI2 PGE • wywiera działanie przez cAMP • poza krążeniem mózgowym nie wywiera tonicznego wpływu na naczyniorozszerzajacego • hamuje proliferacje mięśni gładkich • Interleukina (IL-1β) • Czynnik nekrotyczny guzów (TNFα) PGH PGF • działanie prozapalne • działanie bólowe ENDOTELINA (ET) • Endoteliny (ET-1, ET-2, ET-3, ET-β – aktywny peptyd zwężający naczynia jelitowe) są to peptydy 21-aminokwasowe wywierające działanie naczyniozwężające napływ jonów Ca2+ do komórki śródbłonka uwolnienie endoteliny (ET) miocyt ściany naczyń krwionośnych ETA ETB ETB komórka śródbłonka synteza NO i PGI2rozkurcz mięśni gładkich szlak PLC ↓ skurcz mięsni gładkich szlak Gi ↓ aktywacja kanałów K+, rozkurcz mięsni gładkich ENDOTELINA (ET) • W naczyniach krwionośnych gęstość receptorów ETA jest znacznie większa niż receptorów ETB, więc dominuje efekt naczyniozwężajacy • W mózgu jest syntetyzowana głównie ET-3. Duże stężenie endoteliny zawierają neurony jądra przykomorowego i nadwzrokowego • Sugeruje się że endotelina może odgrywać rolę w pobudzeniu neuronów obszaru RVLM, aktywując układ współczulny • Uwalniana w nadmiernych ilościach z niedotlenionego śródbłonka bierze udział w mechanizmie skurczu anoksycznego tętnic płucnych, wieńcowych i mózgowych, kurcząc naczynia poniżej miejsca uszkodzenia i pogłębiając niedokrwienie • Do czynników zwiększających syntezę i uwalnianie ET należą: wzrost napięcia ścinającego, angiotensyna II, noradrenalina, wazopresyna, adrenalina, trombina, insulina, endotoksyna ŚRÓDBŁONKOWY CZYNNIK HIPERPOLARYZACYJNY (EDHF) • Powstaje z kwasu arachidonowego pod wpływem epoksygenazy zależnej od cytochromu P450 • Wywołana przez EDHF hiperpolaryzacja śródbłonka (przez otwarcie kanałów K+Ca2+) przenosi się na miocyty gładkie przez złącza między komórkami śródbłonka a miocytami • Odgrywa rolę w endogennym rozszerzaniu naczyń mikrokrążenia, wydzielany jest ze śródbłonka naczyń o średnicy <50 μm. Pośredniczy (obok NO) w naczyniorozszerzającym działaniu acetylocholiny i bradykininy • Jest odporny na działanie anionów nadtlenkowych ADENOZYNA (Ado) • Adenozyna jest produktem defosforylacji ATP. Jest wydzielana do przestrzeni pozakomorkowej przez niedotlenione miocyty • Aktywuje ATP - zależne kanały K+ miocytów, prowadząc do hiperpolaryzacji komórki mięśniowej, skutkiem czego jest rozkurcz mięśni gładkich ściany naczyniowej • Obok tlenku azotu (NO) adenozyna (Ado) jest elementem mechanizmu przekrwienia reaktywnego • Czynniki metaboliczne działają synergicznie w stosunku do NO i Ado. Spadek pH nasila działanie Ado, wzrost stężenia CO2 natomiast prowadzi do wzrostu stężenia Ca2+ w cytolazmie komórek środbłonka, a za tym prowadzi do aktywacji syntazy NO METABOLIZM MIĘŚNIA SERCOWEGO. REGULACJA PRZEPŁYWU WIEŃCOWEGO ENERGETYKA SKURCZU MIĘŚNIA SERCOWEGO produkcja i zużycie dobowe ok. 5 kg Czynność elektryczna serca (czynność Na+/K+ATPazy) SKURCZ ROZKURCZ (interakcja aktyny i miozyny) (aktywność Ca2+ ATPazy) • Teoretyczne wielkości produkcji ATP oraz konsumpcji tlenu do spalenia poszczególnych substratów energe- potrzebnej tycznych (wg. A. Berencewicz. Leczenie metaboliczne choroby niedokrwiennej serca i niewydolności serca) Substrat Produkcja ATP Produkcja ATP Konsumpcja O2 ATP/O2 (mole (mole ATP/mole (mole ATP/g (mole O2/mole substratu) substratu) substratu) Glukoza 38 0,2 6 3,17 K. mlekowy 18 0,2 3 3 K. palmitynowy 129 0,5 23 2,8 K. oleinowy 146 0,52 25,5 2,86 ATP/mole atom. O) wg. A. Berencewicz. Leczenie metaboliczne choroby niedokrwiennej serca i niewydolności serca Kwasy tłuszczowe (FFA) GLUKOZO-6-P FFA-CoA CPT-I KWAS PIROGRONOWY Acetyl-CoA Mitochondrium Cykl Krebsa NADH, FADH2 Fosforylacja oksydacyjna NAD+ FAD+ H2O Skurcz. Przemiany podstawowe Cytoplazma Kwas mlekowy Glukoza • WYCHWYTYWANIE ZEWNĄTRZKOMÓRKOWEJ GLUKOZY ZALEŻY OD: - przezbłonowego gradientu stężeń glukozy - aktywności błonowych transporterów glukozy. W sercu zidentyfikowano 2 izoformy transporterów – GLUT 1 i GLUT 4. Insulina i niedokrwienie zwiększają ilość transporterów na błonie komórkowej, zwiększając transport glukozy • SZYBKOŚĆ WYCHWYTYWANIA FFA ZALEŻY OD: - stężenia FFA we krwi - od zawartości na błonie komórkowej specyficznych białek transportujących FFA oraz zawartości w cytoplazmie komórki enzymu CPT-I, regulującego transport FFA do mitochondriów Ok. 80% wychwytywanych FFA ulega spalaniu, pozostałe są magazynowane w trójglicerydach • β-oksydacja FFA dostarcza 60-90% ATP • 10-40% ATP pirogornianu pochodzi ze spalania ok. 50% pirogronianu pochodzi z przemian kwasu mlekowego, pozostałe 50% powstaje z glukozy SUBSTRATY ENERGETYCZNE MIĘŚNIA SERCOWEGO Aminokwasy, ciała ketonowe 2% Wolne kwasy tłuszczowe 34% Glukoza Wolne kwasy tłuszczowe 21% 31% 16% 7% 28% 61% Glukoza Aminokwasy, ciała ketonowe Mleczan STAN SPOCZYNKOWY Mleczan WYSIŁEK FIZYCZNY • Usuwanie jonów Ca2+ i jonów H- z komórki mięśniowej podczas rozkurczu w zdrowym sercu H- Na+ Na+/H- Ca2+ Na+ Na+ /Ca2+ Ca2+ ATPaza 3Na+ Na+/K+ ATPaza 2K+ K+ • Niedokrwione lub reperfundowane komórki mięśnia sercowego Nasilenie aktywności wymiennika H- Na+ Odwrócenie kierunku wymiennika Na+ Na+/H- Na+ /Ca2+ Ca2+ pH [Na+] i [Ca2+] – akumulacja kwasu mlekowego Ca2+ ATPaza Spadek aktywności Na+/K+ATPazy 3Na+ Na+/K+ ATPaza 2K+ K+ Skutki nadmiernego nagromadzenia Ca2+ w komórkach mięśnia sercowego • efekt „trwonienia” APT – pobudzenie ATP-az wapniowych, czemu towarzyszy zwiększony rozkład ATP • spadek stosunku synteza ATP/konsumpcja O2 – rozprzęganie procesów fosforylacji oksydacyjnej w mitochondriach, wzrost mitochondrialnej produkcji toksycznych wolnych rodników tlenowych • uszkodzenie białek (m.i. białek kurczliwych oraz białek błony komórkowej) – aktywacja komórkowych wapnio-zależnych proteaz • spowolnienie rozkurczu i rozkurczowa niewydolność mięśnia sercowego • reperfuzyjne zaburzenie rytmu • uszkodzenie szkieletu komórkowego • zaburzenia w kodzie genetycznym komórki • wydatek energetyczny serca zależy prawie wyłącznie od jego obciążenia hemodyna- micznego • konsumpcja tlenu odzwierciedla wydatek energetyczny serca • warunkiem namicznej prawidłowej pracy hemody- serca jest precyzyjne dosto- sowanie perfuzji wieńcowej do aktualnej wielkości obciążenia serca • 85% krwi przepływa przez lewą tętnicę wieńcową zaopatrując krwią lewy przedsionek, przednią i większą część tylnej ściany komory lewej, część przedniej ściany komory prawej, przednie 2/3 przegrody. Prawa tętnica wieńcowa zaopatruje pozostałe części mięśnia sercowego • Tętnice wieńcowe tworzą gęste rozgałęzienia. Drobne tętniczki są zespolone ze sobą we wszystkich warstwach mięśnia sercowego. Liczba tętniczek oraz zespoleń rośnie przy systematycznych wysiłkach fizycznych • Tętnice wieńcowe są bardziej podatne do rozciągania, niż tętnice mięśni szkieletowych. Wzrost ciśnienia tętniczego wywołuje bierne rozciąganie ścian tętnic wieńcowych i zmniejszenie oporu przepływu krwi. W tych warunkach przepływ przez tętnice wieńcowe może wzrosnąć w stopniu 4 do 5 razy większym niż w tętnicach zaopatrujących mięśnie szkieletowe • Liczba naczyń włosowatych w mięśniu sercowym jest 3 do 4 razy większa, niż w mięśniu szkieletowym. Na każde włókno mięśniowe przypada jedno naczynie włosowate SPOCZYNKOWY METABOLIZM MIĘŚNIA SERCOWEGO i NIEKTÓRYCH NARZĄDÓW Przepływ krwi mL/min (% CO) Mięsień sercowy 250 (4.7%) 750 Mózgowie (13.9%) 462 Skóra (8.6%) 1260 Nerki (23.3%) mL/ 100g na min Różnica tętniczo-żylna zawartości tlenu mL/L 84.0 114 54.0 62 12.8 25 420.0 14 Pochłanianie tlenu mL/min (%Vo2) 29 (11.9%) 46 (18.4%) 12 (4.8%) 18 (7.2%) mL/100g/ min 9.7 3.3 0.3 6.0 OPÓR NACZYNIOWY W KRĄŻENIU WIEŃCOWYM •W Q= krążeniu wieńcowym około 80% ΔP całkowitego oporu wieńcowego generują R tętnice duże epikardialne i przeszywające. drobne tętniczki wieńcowe, a jedynie 20% mikrokrążenie Drobne tętniczki wieńcowe posiadają duże napięcie podstawowe • W zdrowym sercu zmiana wielkości średnicy drobnych tętniczek decyduje zmianie całkowitego oporu wieńcowego. Blaszka miażdżycowa ograniczająca średnicę tętnicy epikardialnej o 50% i zwiększająca kilkunastokrotnie opór w miejscu zwężenia, praktycznie nie wpływa na całkowity opór wieńcowy i spoczynkowy przepływ wieńcowy w sercu REGULACJA OPORU WIEŃCOWEGO CZYNNIKI OKREŚLAJĄCE OPÓR NACZYŃ WIEŃCOWYCH • • • anatomicznie uwarunkowana średnica naczynia podatność ściany naczyniowej stan czynnego napięcia mięśni gładkich naczynia (komponent czynnościowy oporu) • ucisk wywierany kurczący się na naczynie mięsień kompresyjny oporu) przez (komponent CZYNNE NAPIĘCIE MIĘŚNI GŁADKICH NACZYNIA AUTOREGULACJA PRZEPŁYWU KRWI natężenie przepływu (mL/s) Jest to zachowanie stałości przepływu w warunkach znacznych wahań ciśnienia tętniczego. Szczególnie wyraźne mechanizmy autoregulacji posiadają tętnice nerkowe, mózgowe i wieńcowe 20 15 10 5 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 ciśnienie tętnicze (mmHg) AUTOREGULACJA PRZEPŁYWU KRWI W NACZYNIACH WIEŃCOWYCH • Poziom na którym utrzymywany jest stały przepływ wieńcowy w mechanizmie autoregulacji jest wypadkową regulacji miogennej i metabolicznej przepływu wieńcowego • spadek ciśnienia tętniczego prowadzi do krótkotrwałego spadku przepływu wieńcowego. Uruchomione zostają dwa przeciwdziałające temu mechanizmy: - spadek napięcia miogennego mięśniówki gładkiej naczyń oraz spadek oporu - rozkurcz tętniczek wrażliwych metaboliczne na skutek wywołanego przez niedokrwienia mięśnia sercowego spadek perfuzji OPÓR KOMPRESYJNY • Podczas Ciśnienie w aorcie Ciśnienie w lewej komorze • Przepływ krwi w lewej tętnice wieńcowej Przepływ krwi w prawej tętnice wieńcowej • skurczu w skutek mocnego ucisku zewnętrznego na naczynia wieńcowe gwałtownie wzrasta w nich opór przepływu krwi. Mimo wyższego ciśnienia krwi w tętnicach wieńcowych przepływ przez naczynia wieńcowe jest znacznie mniejszy podczas skurczu niż podczas rozkurczu Różnice przepływu krwi przez lewą a prawą tętnicę wieńcową uwarunkowane różną grubością mięśnia lewej i prawej komory, różnym ciśnieniem generowanym w komorach serca podczas skurczu a za tym różnym stopniem ucisku na naczynia wieńcowe Podczas rozkurczu wielkość przepływu krwi przez naczynia wieńcowe wzrasta ponad zapotrzebowanie metaboliczne (przekrwienie czynnościowe) CYKL PRACY SERCA Czas trwania skurczu i rozkurczu mięśnia sercowego w zależności od częstości skurczów serca (HR) HR = 75 HR = 200 sk/min sk/min Czas trwania każdego cyklu pracy serca 0.80 0.30 Czas trwania skurczu 0.27 0.16 Czas trwania rozkurczu 0.53 0.14 Przepływ krwi oraz różnica tętniczo-żylna zawartości tlenu we krwi w spoczynku i podczas wysiłku fizycznego SPOCZYNEK WYSIŁEK FIZYCZNY Przepływ wieńcowy (ml/g/min) 0.8 3.2 A-VO2, (ml/dL) krwi 14 16 Zawartość O2 w żyłach wieńcowych (ml/dL) 6 4 • W normalnym krążeniu wieńcowym zmiany średnicy, spowodowane zmianami czynnego napięcia mięśni gładkich budujących ściany naczyniowe, są ostatecznym regulatorem przepływu wieńcowego. • Współdziałanie między regulacją miogenną, metaboliczną i śródbłonkową jest czynnikiem umożliwiającym przepływu precyzyjne wieńcowego do dostosowanie zapotrzebowania energetycznego mięśnia sercowego • Regulacja metaboliczna – tętniczki o średnicy <100 μm; regulacja miogenna – tętniczki o średnicy 80-150 μm; regulacja śródbłonkowa – tętniczki o średnicy 120-200 μm LOKALNE CZYNNIKI ZWIĘKSZAJĄCE PRZEPŁYW WIEŃCOWY • • Spadek PO2 w przestrzeni międzykomórkowej Spadek stężenia ATP – aktywacja ATP - zależnych kanałów K+ – hiperpolaryzacja komórki mięśniowej • Spadek pH – zmniejszenie wrażliwości układów kurczliwych na jony Ca2+ – rozkurcz mięśni gładkich naczyń • Wzrost PCO w przestrzenie międzykomórkowej • Wzrost stężenia jonów K w przestrzeni 2 + zewnątrz- komórkowej • Wzrost intensywności syntezy z wydzielania tlenku azotu (NO) • Wzrost stężenia adenozyny (Ado) – zależnych kanałów K+ (receptor A1) – komórki mięśniowej aktywacja ATP- hiperpolaryzacja TLENEK AZOTU •Zjawisko szerzącego się rozszerzenia wstępującego tętnic doprowadzających krew do narządów można schematycznie przedstawić w następujący sposób: lokalne czynniki rozszerzające naczynia mikrokrążenia ↑ liniowej prędkości strumienia krwi w dużych tętnicach zwiększenie przekroju tętnicy doprowadzającej krew do narządu pracującego uwalnianie NO z komórek śródbłonka NERWOWA REGULACJA PRZEPŁYWU WIEŃCOWY • • Naczynia wieńcowe unerwiane są przez adrenergiczne (receptory α1 i β2) i cholinergiczne (receptory M1) włókna autonomicznego układu nerwowego (AUN) Komórki mięśni gładkich naczyń wieńcowych posiadają receptory α1 których pobudzenie powoduje zwężenie naczyń (wzrost stężenia DAG i IP3 w miocycie). Komórki śródbłonka zawierają receptory α2 . Wzrost aktywności części współczulnej AUN powoduje wzrost szybkości syntezy i • wydalania NO. Mechanizmy te mają małe znaczenie fizjologiczne w regulacji średnicy naczyń wieńcowych Efektem pobudzenia części współczulnej AUN jest wtórne rozszerzenie naczyń wieńcowych związane ze wzrostem stężenia metabolitów w przestrzeni zewnątrzkomórkowej na skutek zwiększonej pracy serca • Komórki mięśni gładkich naczyń wieńcowych i komórki śródbłobka posiadają receptory M1 (wzrost stężenia DAG i IP3 oraz cGMP) • Pobudzenie powoduje stężenia receptora skurcz DAG śródbłonka i M1 mięśni mięśni IP3). gładkich naczyń naczyń (wzrost gładkich Pobudzenie M1 receptorów powoduje wzrost szybkości syntezy i wydalania NO (wzrost cGMP) • Efektem pobudzenia części przywspółczulnej AUN jest wtórne zwężenie naczyń wieńcowych związane ze zmniejszeniem stężenia metabolitów w przestrzeni zewnątrzkomórkowej na skutek zmniejszenia pracy serca REZERWA WIEŃCOWA • Różnica między przepływem spoczynkowym a maksymalnym możliwym nazywana jest rezerwą wieńcową i wyrażana w procentach przepływu wieńcowego U zdrowych osobników wynosi 200-300% i nigdy nie stanowi czynnika ograniczającego wysiłek fizyczny. Przy maksymalnych wysiłkach możliwy jest dalszy, choć już nie wielki rozkurcz mięśni gładkich naczyń wieńcowych REZERWA WIEŃCOWA Czynniki decydujące o wielkości rezerwy wieńcowej w sercu: • ciśnienie perfuzyjne – wzrost ciśnienia zwiększa wielkość rezerwy wieńcowej w zakresie autoregulacji • średnica i podatność oporowych naczyń • rytm serca • przepływ spoczynkowy – zmniejszenie rezerwy wieńcowej na skutek wzrostu oporu kompensacyjnego – im większy jest przepływ spoczynkowy tym mniejsza jest rezerwa wieńcowa (np. w przebiegu przerostu mięśnia sercowego) REGULACJA PRZEPŁYWU MÓZGOWEGO • Aktywność metaboliczna mózgu w przeliczeniu na 1 gram tkanki jest prawie tak samo dużą jak mięśnia sercowego. Całkowity poziom metabo- lizmu mózgu prawie nie zmienia się. Zmianie ulega aktywność poszcze- gólnych obszarów mózgowych, a za tym poziom metabolizmu w poszczególnych obszarach mózgowych LOKALNE CZYNNIKI ZWIĘKSZAJĄCE PRZEPŁYW MÓZGOWY • Wzrost PCO2 w przestrzenie międzykomórkowej – aktywacja ATP- zależnych kanałów K+ – hiperpolaryzacja komórki mięśniowej aktywacja (w zakresie 20-60 mmHg na 1 mmHg zmiany prężności CO2 przepływ spoczynkowy zmienia się o 4%) • Spadek PO2 w przestrzeni gromadzenie adenozyny i jonów K+ międzykomórkowej (w zakresie – 50-90 mmHg na 1 mmHg spadku prężności O2 przepływ mózgowy wzrasta o 3-6%) • Wzrost stężenia adenozyny (Ado) – zależnych kanałów K+ (receptor A1) – komórki mięśniowej aktywacja ATP- hiperpolaryzacja • Wzrost intensywności syntezy z wydzielania tlenku azotu (NO) i prostacykliny (PGI2)
