Zaburzenia snu w chorobach zwyrodnieniowych mózgu
advertisement
PSYCHOGERIATRIA POLSKA 2010;7(2):51-60 artykuł poglądowy opinion article Zaburzenia snu w chorobach zwyrodnieniowych mózgu Sleep disturbances neurodegenerative diseases Leszek Bidzan Klinika Psychiatrii Rozwojowej, Zaburzeń Psychotycznych i Wieku Podeszłego, Gdański Uniwersytet Medyczny Kierownik: dr hab. med. Leszek Bidzan, prof. nadzw AMG Słowa kluczowe: Choroby neurodegeneracyjne – zaburzenia snu Key words: Neurodegenerative disease – sleep disturbances Streszczenie Chorobom neurodegeneracyjnym mózgowia często towarzyszą zaburzenia snu. Zaburzenia snu wywierają istotny, negatywny wpływ na sferę funkcjonowania poznawczego i fizycznego pacjenta oraz mogą być związane z innymi problemami psychiatrycznymi. Zaburzenia snu związane są zarówno z dysfunkcją mechanizmów neuronalnych jak i stanowią konsekwencję obecności licznych czynników, jak ból, depresja lub mogą być wynikiem prowadzonej farmakoterapii. Terapia pacjentów z zaburzeniami snu jest trudna i polega na leczeniu metodami zarówno biologicznymi jak i pozabiologicznymi. Abstract Neurodegenerative disease is often accompanied by sleep disturbances. Disturbed sleep can have a significant impact on the patient’s cognitive and physical function and may be associated with other psychiatric problems. Sleep problems are connected with a dysfunction in a neuronal mechanism, as well as consequence of the various conditions such as pain, depression or the effects of medications. The treatment approach to the patients with insomnia is difficult and based on biological and non-biological methods. PGP 134 Adres do korespondencji: Klinika Psychiatrii Rozwojowej, Zaburzeń Psychotycznych i Wieku Podeszłego Gdański Uniwersytet Medyczny ul. Srebrniki 1, 80-282 Gdańsk tel./fax: + 48 58 344 60 85 e-mail: [email protected] Copyright © 2010 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego 52 Leszek Bidzan: Zaburzenia snu w chorobach neurozwyrodnieniowych Wprowadzenie Zaburzenia snu występują powszechnie w populacji. Jednak ich częstość wyraźnie wzrasta w stanach prowadzących do uszkodzenia mózgowia, w tym zwłaszcza w chorobach zwyrodnieniowych mózgu. Szereg stanów takich jak choroba Alzheimera, Parkinsona, zwyrodnienie czołowo – skroniowe, choroba rozsianych ciał Lewy’ego, zaburzenia krążenia mózgowego i szereg innych prowadzących w różnym etapie swojego przebiegu do destrukcji tkanki mózgowej związane są z częstszymi zaburzeniami snu. Zaburzenia snu w tych stanach mogą przybierać różną formę, a ich nasilenie jak i rodzaj niejednokrotnie zmienia się w trakcie ewolucji procesu. Przyczynę częstszego występowania zaburzeń snu w zwyrodnieniach mózgu należy upatrywać w głównej mierze w zmianach strukturalno – czynnościowych w oczywisty sposób towarzyszących tym chorobom. Jednak patogeneza zaburzeń snu zwykle jest bardzo złożona. Do rzadkości należą stany, w których w sposób jednoznaczny można wskazać na bezpośredni związek z morfologią zmian mózgowych. Prawie zawsze niezbędne jest uwzględnienie wpływu szeregu czynników. Schorzenia współwystępujące i związane z nimi objawy, np. ból, stosowane leki, zmiany w funkcjonowaniu społecznym, odmienna odpowiedź na czynniki stresogenne i szereg innych czynników muszą być uwzględnione przy ocenie klinicznej. Choroby zwyrodnieniowe mózgu dotyczą najczęściej osób w wieku podeszłym, a pamiętać należy, że sam wiek podeszły sprzyja pojawianiu się zaburzeń snu. Aczkolwiek dane w tym zakresie nie są jednoznaczne, to można przyjąć, że w okresie starzenia się dochodzi do niewielkiej, w porównaniu z osobami młodymi redukcji w zakresie fazy REM snu i fal wolnych okresu NREM. Przy porównaniu osób starszych w różnych okresach wiekowych (tzw. starzy młodzi i starzy starzy ) wyciągnięto następujące wnioski: niewielka redukcja postępująca wraz z wiekiem wolnych fal snu, przy braku takich zmian w odniesieniu do faz REM, mniejsze zmiany w zakresie fal wolnych wśród kobiet niż mężczyzn szczególnie w pierwszym okresie fazy NREM, przy braku wpływu płci na sen REM, lepsze utrzymywanie snu (mniej przerw śródnocnych) wśród mężczyzn niż u kobiet oraz dłuższa latencja snu REM u starszych kobiet niż u mężczyzn [1] Niewątpliwie za zmiany w zakresie snu pojawiające się w okresie starzenia się odpowiada szereg procesów typowych dla starości, w tym stopniowe, ale niekoniecznie znaczne upośledzenie funkcjonowania ośrodków regulacji snu. Do kluczowych mechanizmów regulacji snu należy wydzielanie melatoniny pod wpływem światła. Światło jest głównym czynnikiem zewnętrznym regulującym wydzielanie melatoniny przez szyszynkę. Jednak światło nie pobudza bezpośrednio szyszynki, tylko po aktywacji receptorów siatkówki powoduje aktywację szlaku biegnącego z siatkówki do przedniego podwzgórza, gdzie zlokalizowane jest jądro nadskrzyżowaniowe uważane za główny regulator rytmu u ssaków, regulujący również szereg innych funkcji cyklicznych [2, 3]. Jądro nadskrzyżowaniowe komunikuje się z szyszynką poprzez jądro grzbietowoprzyśrodkowe podwzgórza. Aktywność wymienionych szlaków wywołana percepcją światła powoduje hamowanie wydzielania melatoniny. Nie samo jednak bezpośrednie działanie światła prowokuje aktywność wymienionych szlaków. Jądro nadskrzyżowaniowe wprawdzie podlega modyfikującemu wpływowi aktualnego naświetlenia, ale posiada też własną aktywność, która ujawni się na przykład przy zmianie naświetlenia wywołanego zmianą długości geograficznej. W prawidłowo funkcjonującym organizmie istnieje zdolność do adaptacji w warunkach zmiany oświetlenia, która jednak w miarę starzenia się ulega zmniejszeniu. Gruczoł szyszynki ulega bowiem w starości pewnym zmianom zmniejszającym jego możliwości adaptacyjne. Obserwowano jego zwapnienie [4]. Proces ten czasami wiąże się z obserwowaną w starości istotną redukcją poziomu melatoniny, zwłaszcza jej nocnego wydzielania [2, 5]. Jednak w niektórych pracach kwestionuje się związek samego wapnienia z wpływem na obserwowany zmniejszony poziom melatoniny, a szczególnie jej zaburzony rytm wydzielania okołodobowego [6]. Dodatkowym argumentem przemawiającym przeciwko wiązaniu zmian w szyszynce ze zmniejszonym poziomem melatoniny jest brak istotnych zmian zwyrodnieniowych w samym gruczole w trakcie normalnego starzenia się. Przyczyn zaburzeń w rytmice wydzielania melatoniny (z globalnym obniżeniem jej poziomu) należy upatrywać w funkcjonowaniu nadrzędnego jej regulatora, jakim jest jądro nadskrzyżowaniowe. Metody histopatologiczne pozwoliły dostrzec w trakcie starzenia się uszkodzenie 53 Leszek Bidzan: Zaburzenia snu w chorobach neurozwyrodnieniowych włókien noradrenergicznych biegnących z niego do szyszynki [7]. Ponadto stwierdza się w starszym wieku cechy zwyrodnienia samego jądra nadskrzyżowaniowego. Szczególnie dochodzi do zmniejszenia się rytmicznej czynności (dobowej i sezonowej) w neuronach wazopresynowych, co może tłumaczyć zmniejszenie aktywności jądra jako ośrodka synchronizującego funkcje cykliczne [8, 9]. Nie należy również zapominać o zmniejszonej możliwości percepcji światła w starszym wieku, zarówno poprzez choroby soczewki jak i bezpośrednio siatkówki. Regulacja snu poprzez wydzielanie melatoniny jest istotnym, ale bynajmniej nie jedynym procesem. Równie ważne wydają się być procesy wzbudzania i hamowania mózgu. Centralny system wzbudzenia to skomplikowana sieć wstępująca z tworu siatkowatego, mająca jednak rozliczne połączenia zarówno z pniem mózgu, w tym zwłaszcza z jądrami cholinergicznymi mostu, jądrem szwu oraz miejscem sinawym oraz z obszarami przodomózgowia. Ważną rolę w funkcji systemu wzbudzenia pełni przyśrodkowe wzgórze. Od stosunkowo niedawna istotną rolę w systemach wzburzenia mózgowego przypisuje się ciału migdałowatemu, mającemu skomplikowane systemy połączeń m. in. z podwzgórzem, tworem siatkowatym oraz korą mózgu i współuczestniczącym w odpowiedzi emocjonalnej. Czynność ciał migdałowatych łączy się m. in. z modulacją ośrodków zaangażowanych w wywoływanie snu REM w pniu mózgu [10]. Duże nadzieje na pełniejsze zrozumienie działania układu wzbudzenia wiąże się z niedawno odkrytym neuropeptydem hypokretyną, który jest związany z neuronami tworzącymi układ wzbudzenia [11]. Znaczenia występowania zaburzeń snu trudno przecenić. Wpływają, bowiem one na całokształt funkcjonowania nie tylko pacjenta, ale i jego najbliższego otoczenia. Szereg innych kłopotliwych objawów jak na przykład zachowania agresywne, zmniejszenie aktywności, uporczywe wędrowanie, upadki, a wreszcie i globalne głębsze upośledzenie poznawcze może mieć bezpośredni związek z zaburzeniami snu. Niejednokrotnie to właśnie uporczywe zaburzenia snu są częstą przyczyną instytucjonalizacji. Choroba Alzheimera Zaburzenia snu w przebiegu choroby Alzheimera (ch. A.) są częste. Wprawdzie wyniki badań epidemiologicznych są rozbieżne, ale zgodne są co do tego, że zaburzenia dotyczą znacznej części chorych. Do najczęstszych skarg należą częste przebudzenia w ciągu nocy, niejednokrotnie połączone ze splątaniem oraz pobudzeniem, senność, ze znaczną ilością drzemek w ciągu dnia. Zaburzenia te przyczyniają się do dodatkowych zaburzeń behawioralnych jak dalsze zmniejszenie aktywności, drażliwość, pobudzenie [12]. Dostrzega się związek pomiędzy narastaniem zaburzeń funkcji poznawczych o bezsennością. Zmniejszenie ilości snu pogarsza funkcjonowanie poznawcze [13]. W zakresie morfologii zapisu eeg snu w ch. A. oprócz uwidocznionych klinicznie przerw w ciągłości snu, stwierdza się redukcję fazy 3 i 4 snu oraz zmniejszenie snu REM. Redukcja okresów REM dotyczy zarówno ich ilości jak i długości poszczególnych faz [14]. Ponadto wydaje się, że dochodzi do bimodalnej regulacji snu, z nasileniem aktywności stymulującej sen oprócz nocy również w godzinach popołudniowych. Zmiany spostrzegane w ch. A. wyraźnie różnicują tą grupę osób od pozostałych w podeszłym wieku, ale bez zmian otępiennych. Przyczyny zmian w zakresie snu obserwowanych w ch. A. są złożone. Niewątpliwie ważnym czynnikiem jest dysregulacja rytmów okołodobowych, spotykana w tej chorobie, która dotyczy nie tylko wydzielania melatoniny, ale również szeregu innych funkcji cyklicznych, jak chociażby regulacji temperatury. Jak już wspomniano powyżej u osób starszych dochodzi do zmniejszenia wydzielania melatoniny. Jednak w przypadku ch. A. ta redukcja jest dramatyczna. Chorzy osiągają zaledwie jedną piątą poziomu stwierdzanego w porównywalnej grupie wiekowej osób zdrowych. Interesujący jest związek pomiędzy stopniem redukcji poziomu melatoniny w ch. A. a czynnikami ryzyka dla tego schorzenia, zwłaszcza APOE 4/4. Pacjenci z allelem E4/4 wykazują znaczącą redukcję poziomu melatoniny w stosunku do pozostałych [15]. Przyczyny zmniejszenia poziomu należy upatrywać w zmianach neurodegeneracyjnych jądra nadskrzyżowaniowego i jego połączeń nerwowych, głównie noradrenergicznych. Ponadto dochodzi do zwolnionego obrotu serotoniny, prekursora melatoniny, co uwidacznia się między innymi poprzez wzrost MAOA [15]. Do zmian dochodzi również w samym jądrze, przy czym dominują splątki neurofibrylarne, 54 Leszek Bidzan: Zaburzenia snu w chorobach neurozwyrodnieniowych płytki amyloidowe spostrzegane są rzadziej [16]. Zmiany typowe dla choroby Alzheimera występują również w samej siatkówce i drogach nerwowych od niej wiodących [17, 18]. Wspomniana już redukcja neuronów wazopresynowych postępuje w przypadku osób chorych o wiele szybciej niż przy fizjologicznym starzeniu się i zaznaczona jest również w okresach przedklinicznych choroby. Zresztą większość zmian leżących u podstaw dysregulacji cyklicznej (dobowej i sezonowej) wywołującej zaburzenia snu w ch. A. występuje w większym niż w fizjologii nasileniu w okresach przedklinicznych i wykazuje pewną korelację z nasileniem zmian histopatologicznych typowych dla choroby [19]. Sprowadzanie obserwowanych w ch. A. zaburzeń snu wyłącznie do zmian morfologiczno – czynnościowych w układach sprawujących kontrolę nad snem jest znacznym uproszczeniem. Faktem jest, że np. zmniejszenie poziomu melatoniny koreluje z nasileniem zmian otępiennych [20], jednak szereg innych czynników może mieć istotny wpływ modulujący nasilenie i częstotliwość występowania zaburzeń. Szczególne istotne są przejawiane formy zachowania dziennego. I tak częste przerwy w śnie nocnym pojawiają się u osób nieaktywnych w ciągu dnia, doświadczających poczucia przygnębienia, lęku i innych objawów psychopatologicznych. Powyższe problemy będą jednocześnie nasilane przez zaburzenia snu. Osobnym, bardzo ważnym zarówno z teoretycznego jak i praktycznego punktu widzenia zagadnieniem jest związek zaburzeń snu z funkcjami poznawczymi. Powiedziano już o obserwowanej zależności nasilania się zaburzeń poznawczych i pogłębiania się zaburzeń snu. Innym problemem, który również wpływa na zaburzenia snu są zaburzenia oddychania, w tym zespoły bezdechów w czasie snu, występujące u znacznej liczby osób z ch. A. Badania epidemiologiczne szacują ich występowanie na 33% do 53% [21]. Zaburzenia oddechu podczas snu o tyle są ważne szczególnie u osób z otępieniem, ponieważ dodatkowo wpływają negatywnie na funkcjonowanie poznawcze oraz nasilają problemy behawioralne, w tym zachowania agresywne [22, 23]. Interesujące, być może pomocne w bliższym poznaniu patogenezy ch. A., jest odkrycie związku pomiędzy APOE 4 a bezdechem w ch. A. [24]. W przebiegu ch. A. często pojawiają się inne problemy psychopatologiczne, w tym depresja, która jak wiadomo charakteryzuje się dość typowymi zaburzeniami snu. Czasami odróżnienie zaburzeń otępiennych od depresji, zwłaszcza w początkowym przebiegu choroby, jest bardzo trudne. Podobnie w bardziej zaawansowanych stadiach procesu zwyrodnieniowego często występuje apatia (czasami niesłusznie utożsamiana z depresją), która może stwarzać problemy diagnostyczne. Badania zaburzeń snu, w tym zwłaszcza ocena obrazu eeg może w tym wypadku być pomocna. W zaburzeniach depresyjnych morfologia eeg jest dość typowa i obejmuje przedłużenie okresu latencji snu, skrócenie latencji fazy REM, przedłużenie wstępnej fazy REM snu, częste wybudzanie się w ciągu nocy, wczesne budzenie się. Na obraz zaburzeń snu rzutować będzie przede wszystkim rodzaj zaburzeń depresyjnych. Im w większym stopniu będą wywołane przez czynniki endogenne tym zaburzenia snu będą głębsze i bardziej uporczywe, a do charakterystycznych objawów będzie wówczas należało zbyt wczesne budzenie się. Na sen niewątpliwy wpływ wywiera również wiele leków, w tym leków psychotropowych. Jako przykłady można wymienić: leki antycholinergiczne, leki antydepresyjne, nadciśnieniowe, kortykosteroidy, diuretyki oraz szereg preparatów ziołowych. Te ostatnie mogą negatywnie wpływać na sen często z powodu podłoża, na którym są produkowane. Wiele schorzeń fizycznych w bardzo widoczny sposób będzie rzutować na jakość snu. Szczególnie wszelkiego rodzaju dolegliwości, którym towarzyszy ból, często nasilający się w porze nocnej. Ważny wpływ na sen mają choroby układu trawiennego oraz moczowego. Szczególnie z tym ostatnim może być związana potrzeba częstego korzystania z toalety. Zaburzenia oddechowe – duszności również w oczywisty sposób zmniejszają komfort snu, a często w ogóle uniemożliwią sen. Ocena zaburzeń snu nie może pominąć sprawy używek. Środki, które nie dawały zauważalnego efek- 55 Leszek Bidzan: Zaburzenia snu w chorobach neurozwyrodnieniowych tu u osób młodszych, w starości stają się niejednokrotnie ważnym, a czasami głównym czynnikiem zaburzającym sen. Za przykład może posłużyć kofeina, której efekt u osób starszych jest znacznie bardziej wyrażony, głównie wskutek spadku metabolizmu wątrobowego. Warto również pamiętać o wydłużonym działaniu farmakologicznym trwającym od 8 do 14 godzin. Podobnie do kofeiny działa teofilina, która wchodzi w skład wielu farmaceutyków, w tym również rozprowadzanych bez przepisu lekarskiego. Nikotyna wpływa na sen w sposób zbliżony do kofeiny. U osób palących zaburzenia snu notuje się znacznie częściej. Choroba Parkinsona Zaburzeniom snu w chorobie Parkinsona (ch. P.) poświęcono dość dużo badań, dzięki czemu problem ten wydaje się nieco lepiej poznany. Zaburzenia snu w tym schorzeniu są nieomal powszechne, ich częstość występowania ocenia się na 60% populacji ludzi chorych [25]. Wprawdzie wszystkie kliniczne postacie bezsenności występują w ch. P. – zaburzenia zasypiania, zaburzenia w utrzymaniu snu oraz zbyt wczesne budzenie się, jednak najczęstszą z nich jest problem z utrzymaniem snu i częste budzenie się w ciągu nocy. W ch. P. oprócz bezsenności występują też inne postacie zaburzeń snu. Nie należą do rzadkości hypersomnie, parasomnie zwłaszcza w postaci koszmarów sennych, mówienia podczas snu oraz zaburzenia zachowania we śnie REM (wg DSM – TR zaliczone do kategorii: parasomnia nieokreślona inaczej). Obecne są również zaburzenia oddechowe. Poważnym problemem są częstsze w tej jednostce zaburzenia zasypiania spowodowane zespołem niespokojnych nóg. W obrazie snu eeg w ch. P. oprócz częstych przerw w śnie (przebudzenia nocne) obserwuje się redukcję 3 i 4 fazy snu NREM, REM oraz skrócenie latencji REM i wrzeciona snu [26]. Okresy pomiędzy przebudzeniami ulegają wyraźnemu wydłużeniu. Innym interesującym spostrzeżeniem jest brak zwiotczenia podczas okresów snu REM natomiast w fazie 3 i 4 mogą pojawić się szybkie ruchy gałek ocznych [27]. Niektórzy w oparciu o zapis eeg podczas snu wyróżniają dwie grupy pacjentów z ch. P. U pierwszych stwierdza się skrócenie okresów REM oraz brak atonii podczas nich, a u drugich mruganie. Sugeruje się, że u jednej grupy występują upośledzenie funkcjonowania miejsca sinawego, natomiast druga wykazuje zmniejszenie katecholamin w obszarze unerwienia nerwu twarzowego [28]. Podobne jak i w przypadku innych chorób neurozwyrodnieniowych patogeneza zaburzeń snu jest i tutaj złożona. Podstawowe znaczenie odgrywają w niej przynajmniej trzy procesy. Zmiany zwyrodnieniowe związane z chorobą współistnieją z wykładnikami starzenia się, a równocześnie niekwestionowany wpływ na powstawanie zaburzeń ma prowadzone w ch. P. leczenie, zarówno dopaminergiczne jak i antycholinergiczne. Stosunkowo często u tej grupie chorych pojawiają się zaburzenia oddechowe, które przyczyniają się do nasilania się fragmentacji snu. Niektóre dane epidemiologiczne szacują występowanie zaburzeń oddechu podczas snu w ch. P. na 10- 30% populacji chorych [29]. Podobną częstość występowania przypisuje się zespołowi niespokojnych nóg, który wiąże się z wtórną redukcją poziomu żelaza wywołaną zmniejszeniem metabolizmu komórek dopaminowych [30]. Podobnie jak u pacjentów z ch. A. również choroba Parkinsona sprzyja występowaniu innych zaburzeń psychopatologicznych, szczególnie depresji, która niezależnie od podstawowego procesu w oczywisty sposób będzie powodować nasilanie się zaburzeń snu. Choroba rozsianych ciał Lewy’ego Istnieje niewiele doniesień na temat zaburzeń snu w tej chorobie, co zapewne spowodowane jest stosunkowo nowym zainteresowaniem tym problemem jak i znacznymi trudnościami diagnostycznymi. W zaburzeniu tym prawdopodobnie wskutek uszkodzenia miejsca sinawego dochodzi do upośledzenia w hamowaniu układu wzbudzeniowego mózgu. Konsekwencją powyższego mają być stwierdzane w 56 Leszek Bidzan: Zaburzenia snu w chorobach neurozwyrodnieniowych chorobie rozsianych ciał Lewy’ego zaburzenia zachowania we śnie REM [31, 32]. Choroba Huntingtona Choroba ta związana jest z zaburzeniami snu. Szczególnie podkreśla się występowanie wydłużenia latencji snu, częste przebudzenia śródnocne, zmniejszenie ilości snu NREM oraz zwiększenie wrzecion snu. Zaburzenia snu korelują ze zwyrodnieniem jądra ogoniastego [28]. Zwyrodnienie czołowo – skroniowe Zmiany spostrzegane w zwyrodnieniu czołowo – skroniowym (FTD) są zbliżone do opisanych w ch. A. i polegają przede wszystkim na skróceniu ogólnego czasu snu, głównie poprzez zmniejszenie ilości fazy 3 i 4 NREM oraz REM. Ponadto zmniejsza się procentowy udział faz REM w ogólnej długości snu [33]. Podkreśla się raczej trudne do wyjaśnienia zmniejszenie fazy REM w sytuacji, kiedy nie wskazuje się na wyraźny deficyt cholinergiczny, a przynajmniej brak wyraźnej redukcji miejsca sinawego w FTD [28]. Postępowanie Pomimo zgromadzonej stosunkowo dużej wiedzy na temat zaburzeń snu w chorobach zwyrodnieniowych mózgu leczenie tych zaburzeń, napotyka na znaczne przeszkody. Przyczyn tego jest kilka. W tym, co wydaje się kluczowe, procesy degeneracyjne uszkadzają mechanizmy wzbudzenia mózgu i funkcji cyklicznych, a możliwości kompensacji tych zmian są jak na razie bardzo nikłe. Ponadto obecność chorób zwyrodnieniowych związana jest z bardzo znacznymi zmianami w funkcjonowaniu osób nimi dotkniętymi. Zmiany w funkcjonowaniu dotyczą tak sfery psychologicznej jak i społecznej. Zupełnie inna podatność na czynniki uraźliwe przy zwiększonej ich ilości potęgowanej zmienionym niekorzystnie modelem funkcjonowania społecznego wpływa niekorzystnie na sen. Dodatkowo niekorzystna jest obecność innych chorób, których prawdopodobieństwo występowania zwiększa zarówno podeszły wiek jak i toczący się proces zwyrodnieniowy. Z dodatkowymi schorzeniami łączy się leczenie, które często samo jest przyczyną wystąpienia zaburzeń snu. Zresztą trzeba pamiętać, że również leki stosowane typowo w chorobie Alzheimera lub Parkinsona również mogą powodować zaburzenia snu. Przy podejmowaniu działań mających na celu redukcję zaburzeń te wszystkie czynniki muszą być uwzględnione. Dodatkowo konieczne jest dokładne rozpoznanie i ocena rzeczywistego nasilenia zaburzeń snu, co wcale nie jest proste. Nie ma uniwersalnego modelu leczenia zaburzeń snu towarzyszących chorobom zwyrodnieniowym mózgu. Każde działanie czy to farmakologiczne czy też inne musi być indywidualne. Zaburzenia snu w większości przypadków są objawem schorzenia podstawowego (w omawianym zagadnieniu chorób neurozwyrodnieniowych) lub też uwarunkowane są okolicznościami psychologiczno – społecznymi. Takie rozumienie natury zaburzeń snu ma ważne konsekwencje terapeutyczne. Przede wszystkim stosowanie leków nasennych powinno być ograniczone do minimum. W terapii zaburzeń snu najważniejsze miejsce przypada oddziaływaniom przyczynowym. Metody leczenia przyczynowego uzależnione będą od natury podłoża powodujące bezsenność. Znaczną część z tych przyczyn można skutecznie eliminować, co spowoduje jednocześnie poprawę snu. Zbyt często w poradnictwie lekarskim lekceważy się potrzebę przypominania o podstawowych zasadach prawidłowej higieny snu. A do podstawowych zasad, których przestrzegania poprawia sen nocny należy: • Unikanie wszelkich substancji psychoaktywnych zakłócających sen, szczególnie w godzinach poprzedzających. Jednak w wieku podeszłym, bardzo znacznie wydłuża się metabolizm wielu z nich, co powoduje, że z części używek należy zrezygnować • Nie należy lekceważyć negatywnego wpływu szeregu leków i w miarę możliwości niektóre z nich odstawić, zmienić na inny środek lub zrezygnować z przyjmowania w godzinach popołudniowych i wieczornych • Pozostawanie w łóżku poza godzinami snu ma negatywny wpływ, nawet wówczas, kiedy nie towarzyszy temu drzemka • Drzemki w porze dziennej zaburzają sen nocny, jednak czasami jest to metoda niwelowania nega- 57 Leszek Bidzan: Zaburzenia snu w chorobach neurozwyrodnieniowych tywnego wpływu zaburzeń snu na aktywność dzienną • Nie należy podejmować w godzinach poprzedzających planowany sen działań wiążących się z napięciem emocjonalnym. • W pomieszczeniu przeznaczonych do spania powinny panować warunki optymalne (ograniczenie hałasu i oświetlenia), umiarkowana temperatura. • Stałe godziny spoczynku nocnego na pewno ułatwiają zasypianie, sprzyjają również ciągłości snu. • Unikanie obfitych posiłków w okresie poprzedzającym spoczynek z jednej strony, z drugiej zaś nieobfite posiłki, ale zawierające duże ilości węglowodanów. Powyższa lista nie wyczerpuje wszystkich możliwych zaleceń mających na celu poprawę snu nocnego. Jednak już realizacja tych kilku przytoczonych w zadziwiająco dużej liczbie przypadków na tyle może poprawić sen, że interwencja farmakologiczna stanie się niepotrzebna. Zaburzenia snu może być objawem stanów chorobowych towarzyszących procesom neurodegeneracyjnym, w tym na przykład zaburzeń depresyjnych. Oczywiste jest wówczas podjecie leczenia farmakologicznego przyczynowego. Jednocześnie należy mieć na uwadze i tą możliwość, że niektóre z leków p. depresyjnych mogą dodatkowo pogłębiać zaburzenia snu. Powyższe działania są znacznie bardziej efektywne u osób bez nasilonych zaburzeń funkcji poznawczych. Wskutek czego o zadowalającym ich efekcie można mówić jedynie w odniesieniu do początkowych okresów otępień. Po leki nasenne można sięgnąć dopiero wówczas, kiedy pomimo prowadzenia leczenia przyczynowego nadal bezsenność utrzymuje się i w istotny sposób wpływa na funkcjonowanie pacjenta. Leczenie środkami nasennymi nie powinno przeciągać się powyżej kilku tygodni. Wynika to z jednej strony z niebezpieczeństwa wywołania uzależnienia, znaczna, bowiem część leków nasennych ma taki właśnie niebezpieczny potencjał, z drugiej zaś z tego, że skuteczność długotrwałego przyjmowania środków nasennych jest wątpliwa. O ile wykazano skuteczność niektórych środków w ciągu pierwszych tygodni stosowania, to już długotrwałe stosowanie zwykle nie znajduje uzasadnienia w wynikach badań klinicznych. W chwili obecnej w zasadzie nie ma wyraźnych zaleceń do długotrwałej terapii środkami nasennymi. Oprócz niebezpieczeństwa uzależnienia, które dotyczy znacznej części środków nasennych trzeba również pamiętać o innych potencjalnych działaniach niepożądanych i możliwych interakcjach z innymi lekami. Nabiera to szczególnego znaczenia u osób dodatkowo obciążonych i leczonych z powodu innych chorób. W postępowaniu farmakologicznym, co może wydawać się zaskakujące, pierwszeństwo należy przyznać bynajmniej nie włączaniu kolejnego środka, a przeciwnie, w miarę możliwości, wyłączaniu już stosowanego lub redukcji jego dawki. Bowiem znaczna część zaburzeń snu jest w istocie efektem ubocznym prowadzonej terapii. Leki dopaminergiczne, antycholinergiczne ale również stosowane w chorobie Alzheimera cholinergiczne mogą nasilać istniejące lub wywoływać nowe zaburzenia snu. Farmakoterapia zaburzeń snu będzie bardziej skuteczna, jeżeli jej celem będzie nie tyle poprawa samego snu, ale redukcja objawów powodujących jego zaburzenia np. depresji, pobudzenia itp. I tak przede wszystkim należy traktować leczenie zaburzeń snu towarzyszące chorobom zwyrodnieniowym. Oprócz powszechnie znanych i stosowanych leków o działaniu nasennym można jeszcze wspomnieć o kwetiapinie oraz trazodonie. Ostatnie doświadczenia własne wskazują na umiarkowanie korzystne działanie trazodonu, co wobec często niskiej skuteczności innych środków należy uznać za optymistyczne. Kwetiapinę wyróżniono spośród innych leków p.psychotycznych drugiej generacji z uwagi na jej działanie nasenne, niezależne, jak się wydaje, od efektu podstawowego. Wyniki kilku badań klinicznych wskazują na zauważalny efekt kwetiapiny w zakresie całkowitego czasu snu, jego głębokości oraz 58 Leszek Bidzan: Zaburzenia snu w chorobach neurozwyrodnieniowych subiektywnego poczucia zmniejszenia się problemów ze snem. Należy jednak wskazać i na możliwe działania uboczne, w tym okresowo pojawiające się objawy przypominające zespół niespokojnych nóg oraz akatyzję [34 ]. Wspomnieć też można o działaniu modafinilu, jednak w chwili obecnej niedostępnemu na polskim rynku. W kilku opracowaniach wskazano na korzystny wpływ modafinilu na funkcje poznawcze wywołane brakiem snu [35, 36, 37]. Mechanizmy działania modafinilu są słabo poznane. Jednym z postulowanych jest wpływ aktywujący na miejsce sinawe [38]. Osobne miejsce zajmują próby bezpośredniego oddziaływania na mechanizmy odpowiedzialne za kontrolę nad snem. Wydawało się, że stosowanie melatoniny, której poziom, o czym wspominano, jest drastycznie niski w niektórych schorzeniach neurozwyrodnieniowych może okazać się skuteczną metodą terapeutyczną. Dodatkowym czynnikiem przemawiającym za stosowaniem melatoniny miał być jej postulowany, korzystny wpływ na funkcje pamięci [ 39, 40, 41]. Wpływ na funkcje pamięci, a nawet przeciwdziałanie procesowi degeneracyjnemu ma być związany z jej właściwościami antyoksydacyjnymi [42]. Jednak przynajmniej w odniesieniu do zaburzeń snu skuteczność melatoniny w chorobach zwyrodnieniowych jest wątpliwa. Badania randomizowane nie potwierdzają jej działania, jedynie można mówić o pewnym pozytywnym acz nieistotnym w weryfikacji statystycznej działaniu [15, 43]. Inną strategią wykorzystywaną już od dość dawna w terapii zaburzeń depresyjnych, szczególnie tzw. depresji sezonowych jest terapia światłem. Może ona mieć uzasadnienie i z tego powodu, że u osób otępiałych, zapewne z przyczyn społecznych, dochodzi do wyraźnego ograniczenia ekspozycji na światło [44]. Część doniesień w tym zakresie jest bardzo optymistyczna i mówi o korzystnym działaniu nie tylko na rytm sen – czuwanie, ale też na zaburzenia zachowania, a nawet funkcje poznawcze [45, 46, 47]. Poprawę w dwóch ostatnich obszarach można traktować jako konsekwencję wyrównania zaburzeń snu. Uczciwie należy jednak przyznać, że ocena skuteczności tej metody nie jest jednoznaczna. Wyraźnie korzystne wyniki pochodzą przede wszystkim z badań nad osobami z niewielkim nasileniem zmian zwyrodnieniowych lub wręcz ze zdrowej populacji ludzi starszych [48]. Próby terapii światłem w rozwiniętej demencji nie przyniosły już tak korzystnych wyników. Od badań nad snem oczekiwano wyjaśnienia natury wielu stanów psychopatologicznych. Pomimo istotnego postępu w gromadzeniu wiedzy o mechanizmach snu ciągle niewiele wiadomo o jego związkach z np. objawami psychotycznymi. Być może poświęcenie większej uwagi problemowi zaburzeń snu w nabytych stanach uszkodzenia mózgowia, w tym w chorobach zwyrodnieniowych, przyczyni się do lepszego poznania podłoża zaburzeń poznawczych. Jednak w wymiarze praktycznym najważniejsze i bardzo pilne wydaje się wypracowanie znacznie skuteczniejszych niż obecnie metod redukcji zaburzeń sny w przebiegu schorzeń neurodegeneracyjnych. 59 Leszek Bidzan: Zaburzenia snu w chorobach neurozwyrodnieniowych Piśmiennictwo [1] Reynolds CF 3rd, Monk TH, Hoch CC, Jennings JR, Buysse DJ, Houck PR, Jarrett DB, Kupfer DJ Electroencephalographic sleep in the healthy „old old”: a comparison with the „young old” in visually scored and automated measures. J Gerontol. 1991; 46: M39-46 [2] Swaab DF The human hypothalamus basic and clinical aspects. In: Handbook of clinical neurology, Aminoff MJ, Franpcois B, Swaab DF series eds. Elsevier, Amsterdam, 2003; 79: 63–123 [3] Buijs RM, Kalsbeek A Hypothalamic integration of central and peripheral clocks. Nat Rev Neurosci 2001; 2: 521–526 [4] Gusek W: Histology of the pineal gland in the elderly human. Aktuelle Gerontol 1983, 13, 111–114 [5] Skene DJ, Swaab DF Melatonin rhythmicity: effect of age and Alzheimer’s disease. Exp Gerontol 2003; 38: 199–206 [6] Bojkowski CJ, Arendt J Factors influencing urinary 6-sulphatoxymelatonin, a major melatonin metabolite, in normal human subjects. Clin Endocrinol (Oxf) 1990; 33: 435–444 [7] Jengeleski CA, Powers RE, O’Connor DT Noradrenergic innervation of human pineal gland: abnormalities in aging and Alzheimer’s disease. Brain Res 1989; 481: 378–382 [8] Hofman MA, Swaab DF Alterations in circadian rhythmicity of the vasopressin-producing neurons of the human suprachiasmatic nucleus (SCN) with aging. Brain Res 1994; 651: 134–142 [9] Hofman MA The human circadian clock and aging. Chronobiol Int 2000; 17: 245–259 [10] Sanford LD, Tejani-Butt SM, Ross RJ, Morrison AR Amygdaloid control of alerting and behavioral arousal in rats: involvement of serotonergic mechanisms. Arch Ital Biol. 1995; 134:81-99 [11] Moore RY, Abrahamson EA, Van Den Pol A The hypocretin neuron system: an arousal system in the human brain. Arch Ital Biol. 2001; 139: 195-205 [12] Cohen-Mansfield J, Werner P, Freedman L Sleep and agitation in agitated nursing home residents: an observational study. Sleep. 1995; 18: 674-80 [13] Rauchs G, Schabus M, Parapatics S, Bertran F, Clochon P, Hot P, Denise P, Desgranges B, Eustache F, Gruber G, Anderer P Is there a link between sleep changes and memory in Alzheimer’s disease? Neuroreport. 2008; 19: 1159-62 [14] Okawa M, Mishima K, Hishikawa Y, Hozumi S, Hori H, Takahashi K Circadian rhythm disorders in sleep-waking and body temperature in elderly patients with dementia and their treatment. Sleep 1991; 14: 478-85 [15] Ying-Hui Wu and Dick F. Swaab The human pineal gland and melatonin in aging and Alzheimer’s disease. J Pineal Res. 2005; 38: 145-152 [16] Stopa EG, Volicer L, Kuo-Leblanc V Pathologic evaluation of the human suprachiasmatic nucleus in severe dementia. J Neuropathol Exp Neurol 1999; 58: 29–39 [17] Blanks JC, Torigoe Y, Hinton DR Retinal pathology in Alzheimer’s disease. I. Ganglion cell loss in foveal/parafoveal retina. Neurobiol Aging 1996; 17: 377–384 [18] Blanks JC, Schmidt SY, Torigoe Y Retinal pathology in Alzheimer’s disease. II. Regional neuron loss and glial changes in GCL. Neurobiol Aging 1996; 17: 385–395 [19] Wu YH, Feenstra MG, Zhou JN Molecular changes underlying reduced pineal melatonin levels in Alzheimer disease: alterations in preclinical and clinical stages. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5898–5906 [20] Zhou JN, Liu RY, Kamphorst W Early neuropathological Alzheimer’s changes in aged individuals are accompanied by decreased cerebrospinal fluid melatonin levels. J Pineal Res 2003; 35: 125–130 [21] Ancoli-Israel S, Klauber MR, Butters N, Parker L, Kripke DF Dementia in institutionalized elderly: relation to sleep apnea. J Am Geriatr Soc. 1991; 39: 258-63 [22] DL Bliwise Sleep apnea and cognitive function: where do we stand now?, Sleep 1993; 16: S72–S73 [23] Gehrman PR, Martin JL, Shochat T, Nolan S, Corey-Bloom J, Ancoli-Israel S Sleep-disordered breathing and agitation in institutionalized adults with Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry 2003; 11: 426–433 [24] Bliwise D Sleep apnea, APOE4 and Alzheimer’s disease 20 years and counting?, J Psychosom Res 2002; 53: 539–546 [25] Tandberg E, Larsen JP, Karlsen K A community-based study of sleep disorders in patients with Parkinson’s disease. Mov Disord 1998; 13: 895–899 60 Leszek Bidzan: Zaburzenia snu w chorobach neurozwyrodnieniowych [26] Kostic VS, Susic V, Przedborski S, Sternic N Sleep EEG in depressed and nondepressed patients with Parkinson’s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1991; 3: 176-9 [27] Mouret J Differences in sleep in patients with Parkinson’s disease. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1975; 38: 653–657 [28] Autret A, Lucas B, Mondon K, Hommet C, Corcia P, Saudeau D, de Toffol B Sleep and brain lesions: a critical review of the literature and additional new cases. Neurophysiol Clin. 2001; 31: 356-75 [29] Tinazzi M, Del Vesco C, Fincati E, Ottaviani S, Smania N, Moretto G Pain and motor complications in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 822–825 [30] Allen R Dopamine and iron in the pathophysiology of restless leges syndrmoe (RLS). Sleep Med 2004; 5: 385–391 [31] Turner RS, Chervin RD, Frey KA, Minoshima S, Kuhl DE Probable diffuse Lewy body disease presenting as REM sleep behavior disorder. Neurology 1997; 49: 523–527 [32] Uchiyama M, Isse K, Tanaka Yokota N, Hamamoto M, Aida S, Ito Y Incidental Lewy body disease in a patient with REM sleep behavior disorder. Neurology 1995; 45: 709–712. [33] Pawlak C, Blois R, Gaillard JM, Richard J Sleep in Pick disease. Encephale 1986; 12: 327–334 [34] Wine JN, Sanda C, Caballero J Effects of quetiapine on sleep in nonpsychiatric and psychiatric conditions. Ann Pharmacother. 2009; 43: 707-13 [35] Wesensten NJ Effects of modafinil on cognitive performance and alertness during sleep deprivation. Curr Pharm Des. 2006; 12: 2457-71 [36] Piérard C, Liscia P, Philippin JN, Mons N, Lafon T, Chauveau F, Van Beers P, Drouet I, Serra A, Jouanin JC, Béracochéa D Modafinil restores memory performance and neural activity impaired by sleep deprivation in mice. Pharmacol Biochem Behav. 2007; 88: 55-63 [37] Thomas RJ, Kwong K: Modafinil activates cortical and subcortical sites in the sleep-deprived state. Sleep. 2006; 29: 1471-81 [38] Hou RH, Freeman C, Langley RW, Szabadi E, Bradshaw CM Does modafinil activate the locus coeruleus in man? Comparison of modafinil and clonidine on arousal and autonomic functions in human volunteers. Psychopharmacology (Berl). 2005; 181: 537-49 [39] Brusco LI, Marquez M, Cardinali DP Melatonin treatment stabilizes chronobiologic and cognitive symptoms in Alzheimer’s disease. Neuroendocrinol Lett 2000; 21: 39–42 [40] Jean-Louis G, von Gizycki H, Zizi F Melatonin effects on sleep, mood, and cognition in elderly with mild cognitive impairment. J Pineal Res 1998; 25: 177–183 [41] Cardinali DP, Brusco LI, Liberczuk C The use of melatonin in Alzheimer’s disease. Neuroendocrinol Lett 2002; 23(Suppl. 1): 20–23 [42] Matsubara E, Bryant-Thomas T, Pacheco Quinto J Melatonin increases survival and inhibits oxidative and amyloid pathology in a transgenic model of Alzheimer’s disease. J Neurochem 2003; 85: 1101–1108 [43] Dauvilliers Y Insomnia in patients with neurodegenerative conditions. Sleep Med. 2007; 8 Suppl 4: S27-34 [44] Campbell SS, Kripke DF, Gillin JC Exposure to light in healthy elderly subjects and Alzheimer’s patients. Physiol Behav 1988; 42: 141–144 [45] Van Someren EJ, Kessler A, Mirmiran M Indirect bright light improves circadian rest–activity rhythm disturbances in demented patients. Biol Psychiatry 1997; 41: 955–963 [46] Yamadera H, Ito T, Suzuki H Effects of bright light on cognitive and sleep-wake (circadian) rhythm disturbances in Alzheimer-type dementia. Psychiatry Clin Neurosci 2000; 54: 352–353 [47] Graf A, Wallner C, Schubert V The effects of light therapy on mini-mental state examination scores in demented patients. Biol Psychiatry 2001; 50: 725–727 [48] Mailloux A, Benstaali C, Bogdan A Body temperature and locomotor activity as marker rhythms of aging of the circadian system in rodents. Exp Gerontol 1999; 34: 733–740 Zrecenzowano/Reviewed 26.07.2010 Zatwierdzono do druku/Accepted 26.08.2010
