ROLA ADIPONEKTYNY I LEPTYNY W CUKRZYCY CIĄŻOWEJ

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 6, zeszyt 3, 168-171, 2013
Rola adiponektyny i leptyny w patogenezie cukrzycy ciążowej
JOANNA TELER, EWA DĄBROWSKA-ZAMOJCIN, TOMASZ PRYSTACKI, IWONA TOWPIK
Streszczenie
Cukrzyca ciążowa jest to nietolerancja glukozy po raz pierwszy zdiagnozowana w ciąży. GDM przyczynia się do większego ryzyka powikłań u matki i u płodu. Występuje większe ryzyko wystąpienia nadciśnienia i rozwoju cukrzycy
typu II u matki. Znaczenie trybu życia i nadmiar spożycia pokarmów ma szczególne znaczenie w GDM. Pacjentki, które
mają niską wagę i utrzymują prawidłową dietę, mają znacznie mniejsze ryzyko rozwoju GDM. Wyniki badań wskazują
że w GDM dochodzi do dysregulacji adypokinin, które jednocześnie mogą mieć znaczenie prognostyczne w tej jednostce chorobowej. W pracy chcemy przedstawić najnowsze dane o roli adipokinin w GDM szczególnie w odniesieniu
do patogenezy i powikłań.
Słowa kluczowe: leptyna, adiponektyna, cukrzyca ciążowa
Wstęp
Ciąża charakteryzuje się szeregiem zmian metabolicznych,
endokrynologicznych i naczyniowych mających na celu
dostarczenie odpowiedniej ilości składników pokarmowych dla płodu. Głównym materiałem energetycznym dla
rozwijającego się płodu jest glukoza. Zmiany stężenia glukozy we krwi matki powodują zmiany stężenia glukozy
u płodu. Oznacza to, że hiperglikemia u matki powoduje
analogiczne zmiany stężenia glukozy u płodu [1].
We wczesnej ciąży tolerancja glukozy jest normalna,
a nawet nieznacznie podwyższona. Większa jest wrażliwość na insulinę. W miarę rozwoju ciąży wzrasta produkcja glukozy w wątrobie, zwiększa się wydzielanie insuliny,
a obniża się wrażliwość tkanek na insulinę [2].
Cukrzyca ciążowa (GDM, gestational diabetes mellitus)
jest to najczęstsza patologia położnicza, w której wzrasta
ilość powikłań u matki i płodu. Występuje u ok. 3-12% ciężarnych. Według obecnie obowiązującej definicji cukrzyca
ciążowa jest to każde zaburzenie tolerancji glukozy, które
po raz pierwszy ujawniło się lub zostało rozpoznane w czasie ciąży [3].
Prawdopodobnie występują dwie drogi prowadzące
do cukrzycy ciążowej, tj. insulinooporność i subkliniczny
stan zapalny. Insulinooporność jest spowodowana zmniejszoną zdolnością tkanek do odpowiedzi na insulinę. Obserwuje się też zaburzenia w wydzielaniu insuliny przez
komórki beta trzustki. Zaburzone wydzielanie jest niewystarczające, by skompensować insulinooporność indukowaną ciążą. Prowadzi to do rozwoju cukrzycy ciążowej [4, 5].
Zauważono, że długoterminowa aktywacja ostrej fazy
zapalenia jest czynnikiem cukrzycy typu II i chorób sercowo-naczyniowych. Ponadto dowiedziono, że otyłość odgrywa ważną rolę w cukrzycy typu II i GDM przez wywoływanie przewlekłego subklinicznego stanu zapalnego i zaburzenia regulacji adipokinin. Zaobserwowano też podwyższony poziom czynników zapalnych u pacjentek z cu-
krzycą ciążową. Ważnym czynnikiem predysponującym
do GDM jest podwyższona masa ciała występująca przed
i w czasie ciąży. Wzrost masy tłuszczowej wiąże się z występowaniem stanu zapalnego, obumieraniem adypocytów,
hipoksją, uwalnianiem chemokin, które powodują napływ
i infiltrację tkanki tłuszczowej przez makrofagi. Makrofagi
uwalniają cytokiny, które ponownie przyczyniają się do
uwalniania czynników prozapalnych, szczególnie interleukiny-6 (Il-6) i białka C (CRP). Poza tym uwalniane są
inne czynniki zapalne jak inhibitor tkankowego aktywatora
plazminogenu (PAI-1) i kwas sialowy. W sumie prowadzą
one do zaburzeń metabolizmu, hiperglikemii, oporności na
insulinę i w efekcie do cukrzycy typu II.
Hormony produkowane przez łożysko i wzrastająca
masa tkanki tłuszczowej u matki zostały uznane za odgrywające główną role w cukrzycy ciążowej. Badania nad
podstawowymi mechanizmami metabolizmu glukozy doprowadziły do odkrycia innych mediatorów insulinooporności mianowicie adipokinin [6, 7].
Adipokiny jest to grupa substancji produkowana głównie w tkance tłuszczowej. Grupa ta zawiera adiponektyne,
leptynę TNF alfa, RBP-4, rezystynę, wisfatynę. Cząsteczki
te są zaangażowane w różne procesy fizjologiczne, włączając w to metabolizm lipidów, insulinowrażliwość, angiogenezę, regulację ciśnienia tętniczego, odporność i stan
zapalny. W ostatnich latach wykazano, że leptyna i adiponektyna odgrywają pewną role w fizjologicznej ciąży i ciąży powikłanej cukrzycą ciążową.
Leptyna
Leptyna jest białkowym hormonem odkrytym w roku
1994, który odgrywa kluczową rolę w regulacji łaknienia.
Bierze udział w wielu procesach fizjologicznych włączając
w to funkcje endokrynną, zapalną, reakcji immunologicznej, reprodukcji i angiogennezy. Leptyna wpływa na wy-
Katedra Farmakologii, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie
Rola adiponektyny i leptyny w patogenezie cukrzycy ciążowej
dzielanie i utylizację glukozy, syntezę glikogenu i metabolizm kwasów tłuszczowych oraz zmniejsza produkcję
insuliny przez komórki beta trzustki. Redukcja wydzielania
insuliny wiąże się prawdopodobnie z działaniem leptyny
na ATP wrażliwe kanały potasowe w komórkach beta.
Reguluje również wydzielanie hormonu uwalniającego
gonadotropiny z podwzgórza i aktywuje układ nerwowy
współczulny. Produkowana jest głownie przez adipocyty.
Poziom leptyny w osoczu jest wprost proporcjonalny do
masy ciała. Leptyna transportowana jest przez barierę
krew-mózg, gdzie wiąże się ze specyficznymi receptorami
w podwzgórzu [8, 9]. Leptyna odgrywa kluczową rolę
w implantacji, indukuje produkcję HCG w komórkach trofoblastu, zwiększa mitogenezę, i reguluje rozwój łożyska.
Leptyna i jej receptor zostały zidentyfikowane w tkance
łożyska [10]. Dodatkowo leptyna znajduje się w płynie
owodniowym i krwi pępowinowej. Produkcja leptyny stymulowana jest przez TNF-α i IL-6. Od najwcześniejszych
tygodni ciąży stężenie leptyny u matki wzrasta, co wskazuje, że wzrost ten nie jest związany tylko z przyrostem masy
ciała w ciąży. Poziomy krążącej leptyny osiągają 2-3 wyższe stężenie w porównaniu z warunkami nieciążowymi ze
szczytem, który pojawia się ok. 28. tygodnia ciąży [11].
Jedną z możliwych przyczyn zwiększonego poziomu leptyny u matki jest zwiększenie mobilizacji zapasów tłuszczu,
aby zwiększyć transfer przezłożyskowy substancji lipidowych dla rozwijającego się płodu. Istnieją dowody, że
łożysko bardziej niż matczyna tkanka tłuszczowa przyczynia się do zwiększonego stężenia leptyny u matki podczas
ciąży. Ponadto sam płód przyczynia się do produkcji
leptyny, zaczynając od drugiego trymestru, jednakże
w mniejszym stopniu niż łożysko. Co więcej stężenie leptyny w osoczu krwi pępowinowej koreluje dodatnio z wagą urodzeniową noworodków [12].
Większość badań wykazuje podwyższone stężenie leptyny w GDM. Hiperleptynemia we wczesnej ciąży prognozuje zwiększone ryzyko rozwoju GDM w póżniejszej ciąży
niezależnie od matczynej otyłości [13]. Qiu i inni zbadali
823 kobiety ciężarne od 13. tygodnia ciąży do porodu.
Stwierdzili że kobiety ze stężeniem leptyny > 31 ng/ml
w 13. tygodniu ciąży miały około 5-krotnie większe ryzyko
GDM w porównaniu z kobietami z poziomem < 14,3 ng/ml.
Ponadto istnieje zależność między zwiększonym stężeniem leptyny w osoczu u matki i zwiększonym ryzykiem
GDM, którą obserwuje się przy każdym wzroście stężenia
leptyny wynoszącym 10 ng/ml, co wiąże się z 20% zwiększonym ryzykiem GDM [14].
D’Anna i wsp. wykazali znacząco wyższe stężenie leptyny w płynie owodniowym w 15-17. tygodniu ciąży u 32
kobiet, u których w konsekwencji rozwinęła się cukrzyca
ciążowa w porównaniu z 43 kobietami z prawidłową tolerancją glukozy podczas ciąży. Zauważyli oni, że każdy
wzrost stężenia leptyny o 1 ng/ml wiąże się z 4% wzrostem
ryzyka GDM. Ponadto wartość leptyny w płynie owodniowym w 15-17. tygodniu ciąży jest wprost proporcjonal-
169
na do stężenia insuliny w płynie owodniowym[15]. Niektórzy badacze zaobserwowali obniżone [16] lub niezmienione stężenia leptyny u pacjentek z cukrzycą
ciążową. Te rozbieżności mogą wynikać z różnic w ciężkości przebiegu choroby i różnic etnicznych [17].
W cukrzycy ciążowej obserwuje się podwyższone
stężenie krążących molekuł zapalnych TNF-α, i IL-6. Podwyższone stężenie leptyny w GDM związane jest ze
zwiększoną produkcją cytokinin prozapalnych TNF-α i IL-6
powodujących przewlekły stan zapalny, który sprzyja
produkcji leptyny. Tak więc w porównaniu z kobietami
z prawidłowymi ciążami ekspresja leptyny łożyskowej
u pacjentek z GDM wzrasta. Leptyna sama w sobie
zwiększa produkcję TNF-α, IL-6 i CC-chemokinin (chemokine ligand). Stąd mamy do czynienia z błędnym kołem,
które przyczynia się do zwiększenia insulinooporności
[18].
Adiponektyna
Adiponektyna jest białkiem, które jest syntetyzowane
przez adipocyty. Ma działanie insulinowrażliwe, przeciwzapalne, przeciwmażdżycowe. Adiponektyna stymuluje
zużycie glukozy przez mięśnie szkieletowe i zmniejsza
produkcję glukozy wątrobowej przez aktywację AMP-zależnej kinazy białkowej [19]. Na poziomy adiponektyny
mają wpływ różne czynniki, do których należą płeć, wiek
styl życia. Ekspresja genu adiponektyny jest hamowana
przez glikokortykosteroidy i TNF-α. Sugeruje się że stres
oksydacyjny hamuje ekspresję adiponektyny. Niskie poziomy adiponektyny w osoczu są znacząco związane z cukrzycą typu II, insulinopornością, nadciśnieniem tętniczym
[20, 21].
W przebiegu ciąży wydzielanie adiponektyny stopniowo maleje. Spadek ten związany jest z 60% redukcją
poziomów mRNA adiponektyny w białej tkance tłuszczowej. Stężenia adiponektyny w osoczu i mRNA są ujemnie
skorelowane z masą tkanki tłuszczowej, co sugeruje że
przyrost tkanki tłuszczowej jest związany z dawaniem sygnału do obniżania produkcji adiponektyny nawet w przypadku braku otyłości [22]. Stężenie adiponektyny w osoczu pępowiny jest wyższe niż poziomy adiponektyny
w osoczu matki. Zauważono wzrost poziomów adiponektyny w osoczu pępowiny wraz z wiekiem ciążowym, są
one 20-krotnie wyższe przy rozwiązaniu w porównaniu
z poziomem adiponektyny w 24. tygodniu ciąży. Chan i
wsp. wykazali że adiponektyna jest wydzielana w łożysku
głównie w syncytotrofoblaście, a jej synteza podlega regulacji przez TNF-α, IFN, IL-6 i leptynę [23].
Krążące poziomy adiponektyny są zmniejszone w
przypadku pacjentek z GDM w porównaniu z ciężarnymi
bez GDM, niezależnie od BMI przedciążowego [24]. Stężenia adiponektyny u kobiet z GDM po porodzie są obniżone. Płody matek z GDM wykazują znacząco niższe poziomy adiponektyny w porównaniu z normalnymi płodami
w tym samym wieku ciążowym niezależnie od wagi
170
J. Teler, E. Dąbrowska-Zamojcin, T. Prystacki, I. Towpik
urodzeniowej [25]. Ponadto niski poziom adiponektyny
w pierwszym trymestrze ciąży może być niezależnym
prognostykiem GDM. Lain i wsp. wykazali że kobiety ze
stężeniem adiponektyny w pierwszym trymestrze ciąży
poniżej 25 percentyla są 10 razy bardziej narażone na
GDM w porównaniu z kobietami z wyższym poziomem
adiponektyny. Williams i wsp. poddali analizie stężenia
adiponektyny w osoczu u 111 kobiet w 13. tygodniu ciąży,
wykazano około 5-krotny wzrost ryzyka GDM u kobiet ze
stężeniem adiponektyny poniżej 6,4 ng/ml w porównaniu
z kobietami ciężarnymi z wyższym stężeniem adiponektyny [26].
Jak już wspomniano, w cukrzycy ciążowej obserwuje
się zwiększone stężenie cytokinin prozapalnych: TNF-α
i IL-6. TNF-α i inne prozapalne mediatory hamują transkrypcje adiponektyny w adipocytach, co może tłumaczyć
niższe poziomy adiponektyny u pacjentek z GDM. Jako że
adiponektyna zwiększa insulinowrażliwość, niskie stężenia
adiponektyny mogą przyczyniać się do insulinooporności.
Co więcej insulina może porowadzić do hamowania syntezy adiponektyny i hiperinsulinemia obserwowana w GDM
może powodować znaczący spadek adiponektyny w osoczu [27].
Problem cukrzycy ciążowej wykazuje tendencję
wzrastającą. Nieleczona zwiększa ryzyko powikłań zarówno u ciężarnej, jak i u noworodka. Wczesne rozpoznanie
i tryb postępowania jest istotny w rozwoju strategii podstawowej opieki zdrowotnej, modyfikacji stylu życia, nawyków żywieniowych, które umożliwią prewencję oraz opóźnienie pojawienia się stanów nietolerancji glukozy.
Piśmiennictwo
[1] Vitoratos N. , Vrachnis N., Valsamakis G. i wsp. (2010) Perinatal mortality in diabetic pregnancy. Ann. N.Y. Acad. Sci.
1205: 94-8 .
[2] Catalano P.M., Tyzbir, E.D., Roman N.M. (1992) Longitudinal
changes in insulin release and insulin resistance in nonobese
pregnant women. Am. J. Obstet. Gynecol. 167: 913-9.
[3] Ferrara A. (2007) Increasing prevalence of gestational diabetes mellitus: a public health persperctive. Diabetes Care. 30:
141-S146.
[4] Byrne M.M., Sturis J., O’Meara N.M. i wsp.(1995) Insulin sec-
[5]
[6]
[7]
[8]
retion in insulin-resistant women with a history of gestational diabetes. Metabolism 44: 1067-73.
Buchanan T.A., Xiang A. H. (2005) Gestational diabetes mellitus. J. Clin. Invest. 115: 485-91.
Pickup C., Crook M.A. (1998) Is type II diabetes mellitus a disease of the innate immune system. Diabetologia 41: 1241-8.
Kahn S.E. (2003) The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of
Type 2 diabetes. Diabetologia 46: 3-19.
Ahima R.S, Flier J.S. (2000) Leptin. Annu. Rev. Physiol. 62:
413-37.
[9] Hauguel-De Mouzon, S., Lepercq, J., Catalano P. (2006) The
known and unknown of leptin in pregnancy. Am. J. Obstet.
Gynecol. 194: 1537-45.
[10] Schubring C., Kiess W., Englaro P. (1997) Levels of leptinin
maternal serum, amniotic fluid, and arterial and venous
cordblood: relation to neonatal and placental weight. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 82:1480-3.
[11] Henson, M.C. Castracane, V.D. (2006) Leptin in pregnancy:
an update. Biol. Reprod. 74: 218-29.
[12] Gross G.A., Solenberger T., Philpott T. i wsp. (1998) Plasma
leptin concentrations in newborns of diabetic and nondiabetic mothers. Am. J. Perinatol. 15: 243-7.
[13] Chen D., Xia G., Xu P. i wsp. (2010) Peripartum serum leptin
and soluble leptin receptor levels in women with gestational
diabetes. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 89: 1595-9.
[14] Qiu, C., Williams, M.A., Vadachkoria, S. i wsp. (2004) Increased maternal plasma leptin in early pregnancy and risk of
gestational diabetes mellitus. Obstet. Gynecol. 103: 519-25.
[15] D’Anna R., Baviera G., Cannata M.L. i wsp. (2007) Midtrimester amniotic fluid leptin and insulin levels and subsequent
gestational diabetes. Gynecol. Obstet. Invest. 64: 65-68.
[16] McLachlan K.A., O’Neal D., Jenkins A. i wsp. (2006) Do adiponectin, TNFalpha, leptin and CRP relate to insulin resistance in pregnancy? Studies in women with and without gestational diabetes, during and after pregnancy. Diabetes Metab. Res. Rev. 22: 131-8
[17] Simmons D., Breier B.H. (2002) Fetal overnutrition in polyne-
sian pregnancies and in gestational diabetes may lead to
dysregulation of the adipoinsular axis in offspring. Diabetes
Care 25: 1539-44.
[18] Ouchi N., Parker J.L., Lugus, J.J. i wsp. (2011) Adipokines in
inflammation and metabolic disease. Nat. Rev. Immunol. 11:
85-97.
[19] Zavalza-Gomez A.B., Anaya-Prado R., Rincon-Sanchez A.R.
i wsp. (2008) Adipokines and insulin resistance during pregnancy. Diabetes Research and Clinical Practice 80, 8-15.
[20] Fasshauer M., Klein J., Neumann S. i wsp. (2001) Adiponec-
tin gene expression is inhibited by beta-adrenergic stimulation via protein kinase A in 3T3-L1 adipocytes. FEBS Lett.
507: 142-6.
[21] Rasouli N., Kern P.A. (2008) Adipocytokines and the metabolic complications of obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 93:
64-73.
[22] Catalano P.M., Hoegh M., Minium J. i wsp. (2006) Adiponec-
tin in human pregnancy: implications for regulation of glucose and lipid metabolism. Diabetologia 49: 1677-85.
[23] Chen J., Tan B., Karteris E. i wsp. (2006) Secretion of adiponectin by human placenta: differential modulation of adiponectin and its receptors by cytokines. Diabetologia 49: 1292-
1302.
[24] Altinova A.E., Toruner F., Bozkurt N. i wsp. (2007) Circula-
ting concentrations of adiponectin and tumor necrosis factor-alpha in gestational diabetes mellitus. Gynecol. Endocri-
nol. 23: 161-5.
[25] Lindsay R.S., Walker J.D., Havel P.J. i wsp. (2003) Adiponectin is present in cord blood but is unrelated to birth weight.
Diabetes Care. 26: 2244-9.
[26] Williams M.A., Qiu, C., Muy-Rivera, M. i wsp. (2004) Plasma
adiponectin concentrations in early pregnancy and subsequent risk of gestational diabetes mellitus. J. Clin. Endocri-
nol. Metab. 89: 2306-11
[27] Barbour L.A., McCurdy C.E., Hernandez T.L. i wsp. (2007)
Cellular mechanisms for insulin resistance in normal pregnancy and gestational diabetes. Diabetes Care 30: 112-9.
J
Ewa Dąbrowska-Zamojcin
Pomorski Uniwersytet Medyczny
Katedra Farmakologii
ul. Powstańców Wlkp., 72 70-111 Szczecin
e-mail: [email protected]
Rola adiponektyny i leptyny w patogenezie cukrzycy ciążowej
The role of adiponectins and leptin in gestational diabetes mellitus
Gestational diabetes mellitus (GDM) it is glucose intolerance first diagnosed during pregnancy. GDM contributes to
higher rates of foetal and maternal complications. There is higher risk of pregnancy-induced hypertension, and developing of type 2 diabetes in women with GDM. The role of lifestyle and/or excess of food intake is more prominent in
GDM. Patients who have proper weight before pregnancy and follow an appropriate diet have lower their risk of GDM.
Results of experiments indicate that dysregulation of adipokinines occur in GDM and might be of prognostic significance in these complications of pregnancy. We present a review of published data related to the role of adipokinines
in pregnancy, especially in relation to pathogenesis and pregnancy complications.
Key words: adiponectin, leptin, gestational diabetes mellit
171