Nowe leki rozkurczające oskrzela w POChP

Nowe leki rozkurczające oskrzela w POChP
Summary
The bronchodilators LAMA (long-acting muscarinic antagonists) and LABA (long-acting β2adrenoceptor agonists) remain the first line in the treatment of COPD patients. Results of
many clinical studies have confirmed the effectiveness of LAMA and LABA, clinically
meaningful improvement in lung function. They have been shown to increase exercise
tolerance and improve health-related quality of life, reduce exacerbations and hospitalization
rate relative to placebo. The present paper is designed to evaluate the efficacy and safety of
new long-acting bronchodilators LABA (indacaterol, olodaterol), LAMA (aclidinium,
glicopyrronium,
umeclidinium)
and
fixed-dose
combinations
(FDC)
(indacaterol/glicopyrronium;
umeclidinium/vilanterol;
aclidinium/formoterol;
olodaterol/tiotropium). The results from these studies support the use of combination therapy
in COPD, providing physicians with an alternative treatment option.
Keywords: COPD, LABA, LAMA, FDC.
Słowa kluczowe: POChP, LABA, LAMA, leczenie skojarzone.
Określenie POChP (przewlekła obturacyjna choroba płuc) zostało wprowadzone w 1964 r.
Połączono wówczas dwie znane od ponad 100 lat zależne od nikotyny choroby: PZO
(przewlekłe zapalenie oskrzeli) zdefiniowane przez Fletchera z Londynu oraz rozedmę
opisaną przez Burrowsa z Chicago.
POChP definiujemy dzisiaj jako przewlekłą chorobę zapalną o złożonej patogenezie oraz
zróżnicowanym obrazie klinicznym i różnym przebiegu. Charakteryzuje się utrudnieniem
oddychania w wyniku obturacji, co prowadzi do postępującego obniżania objętości powietrza
wydechowego. Rozwija się zazwyczaj podstępnie, przez wiele lat przebiega bezobjawowo,
a obturacja dróg oddechowych, którą możemy wyrazić spadkiem natężonej objętości
wydechowej pierwszosekundowej (FEV1), postępuje z wiekiem. FEV1 obniża się z wiekiem
również u osób zdrowych, jednak nie więcej niż o 20 ml/rok. Wśród przyczyn
patofizjologicznych, które wpływają na spadek FEV1, wymienia się anatomiczne starzenie się
układu oddechowego (większa sztywność klatki piersiowej, mniejsza sprężystość tkanki
płucnej, mniejsza siła mięśni oddechowych, mniejsza powierzchnia dyfuzyjna, obniżona
odpowiedź na obniżenie pO2 i wzrost pCO2) oraz upośledzenie mechanizmów obronnych
(zaburzenia odruchu kaszlowego, upośledzenie transportu rzęskowego, zmiany odporności
humoralnej i obniżenie odporności komórkowej). Najważniejszą przyczyną rozwoju
i progresji POChP są jednak czynniki środowiskowe: papierosy, dieta, brak ruchu oraz
nawracające infekcje.
Wyniki badania ECLIPSE potwierdziły, że na progresję obturacji dróg oddechowych
największy wpływ mają nawracające zaostrzenia, a najważniejszym czynnikiem ryzyka
występowania nawracających zaostrzeń jest liczba poprzednich zaostrzeń (1).
Od 2011 r. rekomendacje GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)
w nowej klasyfikacji chorych na POChP (ABCD) uwzględniają, poza wynikiem spirometrii,
nasilenie objawów i częstość występowania zaostrzeń. W aktualnych wytycznych
z 2016 r. (2) wyniki spirometrii nadal stanowią podstawowe kryterium rozpoznania.
Klasyfikacja GOLD z podziałem chorych na POChP na grupy ABCD nie jest doskonała,
bowiem nie uwzględnia pacjentów z niewielką obturacją i częstymi zaostrzeniami ani chorych
ze znaczną obturacją bez zaostrzeń. Nie uwzględnia również klinicznego fenotypu choroby,
a – jak wiadomo z obserwacji klinicznej – u części chorych dominują cechy PZO, a u innych
rozedmy. Różna jest patogeneza, objawy i przebieg, inna też odpowiedź na leki.
Chorzy z przewagą PZO (blue bloaters) to często osoby, u których dominuje proces zapalny
w oskrzelach, powiązany z kolonizacją bakteryjną, u nich częściej dochodzi do zaostrzeń
choroby. Przewlekła hipoksemia prowadzi do poliglobulii i nadciśnienia płucnego. Często
obniżona jest wrażliwość ośrodka oddechowego na narastającą hiperkapnię, co powoduje, że
chorzy pomimo niskiego PaO2 nie odczuwają nasilonej duszności. Częściej w tej grupie
rozpoznajemy przewlekłe serce płucne i niewydolność prawokomorową.
Drugą grupę stanowią chorzy z dominującymi zmianami rozedmowymi (pink puffers),
u których dłużej utrzymuje się niewydolność oddechowa hipoksemiczna. Są to osoby
„walczące”. Ten zwiększony wysiłek fizyczny odczuwany jest przez chorych jako nasilenie
duszności. Pacjenci mają zwykle obniżoną wartość FEV1, zwiększone FRC oraz obniżoną
objętość wdechową (IC) i pojemność dyfuzyjną dla CO (DLCO). Rzadziej dochodzi do
zaostrzeń, częściej natomiast do szybkiego spadku FEV1, zwłaszcza w grupie nadal palących.
U nich też częściej występuje kacheksja, która dodatkowo pogarsza rokowanie.
Najnowsze wspólne zalecenia towarzystw naukowych ATS (American Thoracic Society)
i ERS (European Respiratory Society) z 2015 r. zwracają uwagę na kompleksową ocenę
stopnia aktywności choroby, tzn. ocenę nasilenia procesu zapalnego, ocenę zaawansowania
obturacji i obecność zmian strukturalnych (3). Wnikliwsza analiza fenotypu choroby
umożliwi zastosowanie kompleksowej, bardziej spersonalizowanej terapii.
Wytyczne terapeutyczne mają na celu ograniczenie objawów podmiotowych: złagodzenie
duszności, poprawę tolerancji wysiłku i stanu zdrowia, ale również ograniczenie ryzyka
poprzez zapobieganie progresji choroby, prewencję i leczenie zaostrzeń.
Niestety, żaden ze stosowanych obecnie leków nie wpływa w obserwacji długoterminowej na
naturalny spadek czynności płuc, jednak terapia, zwłaszcza zastosowana we wczesnych
stadiach choroby, zmniejsza nasilenie objawów, poprawia ogólny stan zdrowia i tolerancję
wysiłku oraz zmniejsza częstość i stopień ciężkości zaostrzeń.
Za wystąpienie objawów w POChP odpowiada przede wszystkim ograniczenie przepływu
powietrza wydechowego, stąd – zgodnie z zaleceniami GOLD oraz międzynarodowych
towarzystw naukowych i Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc (PTChP) – postępowaniem
z wyboru w każdej postaci POChP są leki rozszerzające oskrzela (kategoria A). Preferuje się
leki wziewne stosowane z wykorzystaniem inhalatorów MDI i inhalatorów proszkowych DPI.
Podawanie leku w nebulizacji powinno być rezerwowane dla okresu zaostrzeń. Nebulizację
można kontynuować przewlekle tylko w sytuacji, gdy chory zgłasza wyraźną poprawę, której
nie uzyskuje po innych lekach wziewnych (kategoria A). Leki rozkurczowe stosuje się
w razie potrzeby lub regularnie w celu zapobiegania bądź łagodzenia objawów (kategoria A).
Wykazano, że leki te zmniejszają objawy, poprawiają wyniki badań czynnościowych układu
oddechowego (FEV1, FVC) i jakość życia, zmniejszają częstość zaostrzeń i liczbę
hospitalizacji Zwiększają skuteczność rehabilitacji oddechowej. Nie wpływają jednak na
śmiertelność i szybkość utraty czynności płuc. Leki długo działające są skuteczniejsze
i wygodniejsze w użyciu niż krótko działające (kategoria A), a krzywa dawka-odpowiedź jest
płaska. Zwiększanie dawki przynosi korzyści tylko w nagłym zaostrzeniu.
Podstawową grupę leków rozszerzających oskrzela stanowią leki pobudzające receptory badrenergiczne (β2-mimetyki) krótko i długo działające (SABA i LABA) oraz leki
antymuskarynowe (cholinolityki) krótko i długo działające (SAMA i LAMA). U najciężej
chorych lub osób, które nie akceptują terapii wziewnej stosujemy dodatkowo pochodne
teofiliny o przedłużonym działaniu.
β2-mimetyki pobudzają receptory β2-adrenergiczne znajdujące się na komórkach nabłonka,
mięśni gładkich oskrzeli i oskrzelików, gruczołach podśluzowych, komórkach śródbłonka
i mięśniach gładkich naczyń oraz w pęcherzykach.
Efektem stymulacji receptorów – jest nie tylko rozkurcz mięśni gładkich dróg oddechowych,
ale też działanie przeciwobrzękowe w wyniku zmniejszenia przesączania przez błonę
wewnętrzną naczyń oraz działanie stymulujące oczyszczanie poprzez wzrost transportu
śluzowo-rzęskowego. β2-mimetyki zapobiegają zapadaniu się pęcherzyków płucnych przez
wzrost produkcji substancji powierzchniowo czynnej oraz hamują uwalnianie mediatorów
reakcji alergicznej z komórek zapalnych, zapobiegając ich degranulacji.
Cholinolityki działają poprzez przyłączanie się do receptorów muskarynowych M1, M2, M3
znajdujących się przede wszystkim w mięśniach gładkich dużych oskrzeli i hamują ich
interakcję z acetylocholiną.
Wykazano, że skojarzenie leków rozszerzających oskrzela o różnych mechanizmach i różnym
czasie działania może spowodować większy efekt rozkurczowy przy takich samych lub
mniejszych objawach niepożądanych, niż gdyby zastosować te leki w monoterapii.
Łączenie leków zmniejsza dynamiczne rozdęcie płuc w spoczynku i podczas wysiłku
(zwiększa opróżnianie płuc w czasie wydechu) oraz poprawia wydolność fizyczną.
Dołączenie LABA do LAMA zmniejsza uwalnianie acetylocholiny poprzez modulację
neurotransmisji cholinergicznej za pomocą presynaptycznych receptorów b-adrenergicznych,
potęgując relaksację wywołaną cholinolitykiem.
Dołączenie LAMA do LABA może wpływać pozytywnie na zmniejszenie gęstości receptora
β2, przeciwdziałając w ten sposób wytworzeniu tolerancji na β2-mimetyki, która ogranicza
ich działanie rozkurczające.
U osób z FEV1 < 50% wartości należnej i licznymi zaostrzeniami zaleca się wziewne
glikokortykosteroidy (wGKS), które w połączeniu z lekiem rozkurczowym zmniejszają
objawy, poprawiają funkcję płuc i jakość życia, zmniejszają liczbę zaostrzeń, ale zwiększają
ryzyko zapaleń płuc. Nie zaleca się stosowania wGKS w monoterapii.
Leki łączone LABA + wGKS w jednym inhalatorze lepiej poprawiają funkcję płuc, jakość
życia i zmniejszają liczbę zaostrzeń w ciężkim POChP niż monokomponenty stosowane
osobno (kategoria A), co jest wynikiem lepszego stosowania się do zaleceń. Lepsze efekty
terapeutyczne u chorych w ciężkim stadium POChP można uzyskać poprzez zastosowanie
tzw. triple terapii (leczenie skojarzone LAMA/LABA/wGKS).
O skuteczności leczenia decydują właściwości inhalowanych cząsteczek oraz miejsce
depozycji zainhalowanego aerozolu w drogach oddechowych. Depozycja cząstek leku
w poszczególnych odcinkach dróg oddechowych zależy przede wszystkim od szybkości
przepływu powietrza przez drogi oddechowe, która decyduje o wielkości średnicy cząsteczek
inhalowanego aerozolu i ilości deponowanego leku w oskrzelach.
Stosując terapię wziewną, jeśli decydujemy się na preparaty generyczne, bardzo ważna jest
znajomość wyników badań oceniających biorównoważność leków.
Wybór leku w obrębie każdej z grup powinien uwzględniać: dostępność, koszty oraz
indywidualną odpowiedź kliniczną (ustąpienie objawów, tolerancja leku).
Wybór rodzaju inhalatora (MDI, DPI, SMI) winien brać pod uwagę: dostępność i koszt oraz
umiejętność pacjenta do używania inhalatora, a na końcu preferencje lekarza.
Niezwykle ważna w opinii chorych jest też możliwość rejestrowania przyjętej dawki leku,
a licznik dawek zwiększa systematyczność leczenia.
Na uzyskanie kontroli choroby bardzo duży wpływ mają: sposób postrzegania choroby przez
chorego, jakość życia związana ze stanem zdrowia oraz preferencje pacjenta dotyczące
indywidualnego wyboru terapii. Od nich bowiem zależy: przestrzeganie zaleceń
terapeutycznych (compliance), systematyczność w stosowaniu leczenia (adherence)
i wytrwałość w leczeniu (treatment persistence), tzn. nieprzerwane stosowanie zaleconego
schematu.
Na jakość życia związaną ze stanem zdrowia wpływają oczywiście parametry kliniczne.
Wykazano, że poziom jakości życia obniża się proporcjonalnie do stopnia ciężkości choroby
i wzrasta proporcjonalnie do stopnia jej kontroli. Duże znaczenie ma obecność chorób
towarzyszących. Ocena jakości życia zależy też od charakterystyki demograficznej: płci,
wieku, stanu cywilnego, wykształcenia. Ważna jest także charakterystyka psychologiczna,
poziom depresyjności i stany lękowe.
Nowe leki rozkurczowe zarejestrowane w leczeniu POChP
Ultra-LABA
Pierwszym lekiem z grupy ultra-LABA do stosowania 1 x/24 godz. u chorych na POChP był
indakaterol (Onbrez) w nowym inhalatorze proszkowym jednodawkowym Breezhaler.
Lek został zarejestrowany w Unii Europejskiej w 2009 r. na podstawie wyników badań III
fazy przeprowadzonych u chorych w umiarkowanym i ciężkim stadium POChP w programie
INERGIZE. W Polsce 30% refundację we wskazaniu: podtrzymujące leczenie rozszerzające
oskrzela, lek uzyskał dopiero w 2014 r. W kompleksowym programie oceniono: początek
i czas działania pojedynczej dawki indakaterolu; wpływ leku stosowanego 1 x/d w dawce
150 µg i 300 µg na czynność płuc i tolerancję wysiłku; nasilenie objawów według wskaźnika
przejściowej duszności TDI (transition dyspnea index); jakość życia zależną od stanu zdrowia
według kwestionariusza św. Jerzego (St. Georges Respiratory Questionnaire, SGRQ); wpływ
na częstość zaostrzeń POChP.
Indakaterol w porównaniu z placebo (badania INABLE) istotnie wydłuża czas tolerancji
wysiłku i zwiększa pojemność wdechową (IC) u chorych na umiarkowanie ciężkie POChP
(p ≤ 0,01). Czas tolerancji wysiłku mierzony podczas testu stałego obciążenia wysiłkiem na
cykloergometrze przy 75% obciążeniu pracą wydłużył się pierwszego dnia o 17%
(Δ 1,68 min), a po 3 tygodniach o 19% (Δ 1,85 min). W tym samym czasie pojemność
wdechowa pod koniec wysiłku wzrosła pierwszego dnia o 190 ml i o 280 ml po 3 tygodniach
przyjmowania indakaterolu w dawce 300 µg 1 x/d (4).
Na podstawie wyników badań przeprowadzonych u chorych na POChP, którzy otrzymali: a)
indakaterol vs kombinacja LABA/wGKS: salmeterol/propionian flutikazonu (badanie
INSURE), b) indakaterol vs LAMA: tiotropium (badanie INTIME), ustalono, że indakaterol
rozpoczyna działanie po 5 minutach, a czas działania pojedynczej dawki utrzymuje
się > 24 godzin.
Wpływ indakaterolu na czynność płuc oceniono u ponad 4,5 tys. chorych w kilku badaniach:

INLIGHT1 (N = 416): indakaterol 150 µg vs placebo (3 miesiące);

INLIGHT2 (N = 998): indakaterol 150 µg vs placebo vs salmeterol (6 miesięcy);

INVOLVE
(N
=
1728):
indakaterol
300 µg
i 600 µg
vs
placebo
vs
formoterol (12 miesięcy);

INTENSITY (N = 1583): indakaterol 150 µg vs tiotropium (12 tygodni).
Wyniki badania INLIGHT2 (indakaterol vs salmeterol) wykazały, że obydwa leki znacząco
i trwale zwiększały FEV1 w porównaniu z placebo. Za klinicznie znaczącą różnicę przyjęto
wartość w zakresie 100–140 ml. Indakaterol w dawce 150 µg 1 x/d spowodował o 60 ml
większy wzrost trough FEV1 (wartość FEV1 przy najniższym stężeniu leku w krwi,
tj. 23 godziny i 45 minut po podaniu leku) niż salmeterol, który był podawany w dawce 50 µg
2 x/d. Różnica ta utrzymywała się również po 26 tygodniach (5).
Wyniki badania INVOLVE (indakaterol vs formoterol) potwierdziły, że leki te zwiększają
znamiennie trough FEV1 w stosunku do placebo, ale wzrost FEV1 był wyższy po indakaterolu
300 µg 1 x/d niż po formoterolu 12 µg 2 x/d – o 100 ml po 12 tygodniach i o 110 ml po
52 tygodniach leczenia (6).
Wyniki 12-tygodniowego badania INTENSITY i rocznego badania INVIGORATE, których
celem było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa indakaterolu i tiotropium, pokazały, że
obydwa leki powodują podobną klinicznie istotną poprawę wyników badań czynnościowych,
w podobny sposób zmniejszają uczucie duszności i poprawiają jakość życia oraz mają
podobny profil bezpieczeństwa (7).
W lutym 2014 r. zarejestrowano nowy lek z grupy ultra-LABA olodaterol (Striverdi)
w nowoczesnym inhalatorze Respimat. Olodaterol charakteryzuje się wysoką selektywnością
receptorową, wyższą niż dotychczas stosowane leki – formoterol i salmeterol. Stosowany
1 x/24 godz. w dawce 5 µg lub 10 µg powoduje wzrost FEV1 odpowiednio o 150 ml
i o 160 ml (p < 0,0001), znamiennie klinicznie poprawia jakość życia według SGRQ oraz
wykazuje dobry profil bezpieczeństwa (8).
Ultra-LAMA
W ostatnim czasie zarejestrowano w Unii Europejskiej kilka nowych cholinolityków
charakteryzujących się wysoką selektywnością wiązania i selektywnością kinetyczną. Szybko
dysocjują od autoreceptora M2. Pierwszym lekiem z tej grupy było tiotropium.
W 2012 r. zarejestrowano aklidynium (Bretaris) w nowym niskooporowym inhalatorze
proszkowym Genuair. Lek jednak nie spełnił kryteriów dla grupy ultra-LAMA (24-godzinne
działanie rozkurczowe) i jest zalecany do stosowania w dawce 400 µg 2 x/d.
Podstawą rejestracji aklidynium były wyniki dwóch badań przeprowadzonych u ponad
1400 chorych na umiarkowane i ciężkie POChP: 12-tygodniowego ACCORD (N = 561) i 24tygodniowego ATTAIN (N = 861). Aklidynium w dawce 400 µg 2 x/d powodowało wzrost
FEV1 vs placebo o 124 ml w 12. tygodniu i o 128 ml w 24. tygodniu (p < 0,001).
Obserwowano mniej objawów w nocy i nad ranem (p < 0,01), poprawę jakości życia według
SGRQ (p < 005) oraz redukcję leków stosowanych doraźnie (p < 0,0001) (9,10).
W badaniu porównującym efekty działania aklidynium 400 µg 2 x/d vs tiotropium 18 µg 1 x/d
wykazano większy wzrost AUC0-12/12h i AUC0-24/24h dla FEV1 w 1. dniu badania (p < 0,05),
lecz po 15 dniach nie było już istotnych różnic. Obydwa leki powodowały istotny klinicznie
(MCID = 100 ml) wzrost FEV1, ale większy wzrost FEV1 w stosunku do wartości wyjściowej
obserwowano w grupie otrzymującej aklidynium – o 64 ml w 1. dniu i o 37 ml w 15. dniu.
W grupie aklidynium obserwowano też (na podstawie dzienniczka) większą redukcję
objawów zarówno rano, jak i w nocy (p < 0,01) (11).
Kolejnym po tiotropium cholinolitykiem z grupy ultra-LAMA jest zarejestrowane w 2012 r.
glikopyronium (Seebri) w inhalatorze proszkowym jednodawkowym Breezhaler do
stosowania 1 x/d w dawce 50 µg.
Od września 2014 r. lek jest objęty 30% refundacją we wskazaniu: podtrzymujące leczenie
rozszerzające oskrzela u chorych na POChP. W badaniu GLOW, w którym stosowano
glikopyronium w dawce 50 µg 1 x/24 godz. vs placebo, uzyskano poprawę trough FEV1
o 105 ml w 1. dniu, o 108 ml w 12. tygodniu i o 113 ml w 26. tygodniu leczenia (p < 0,001).
Wzrost FEV1 odnotowano we wszystkich punktach czasowych w ciągu doby (p < 0,01).
Niezmieniony efekt działania utrzymywał się w czasie 12-miesięcznej obserwacji.
Stwierdzono też poprawę jakości życia HRQoL (Health-Related Quality of Life) i złagodzenie
nasilenia duszności (TDI) w 26. i 52. tygodniu terapii oraz zmniejszenie ryzyka ciężkich
zaostrzeń wymagających hospitalizacji. Czas do pierwszego zaostrzenia wydłużył się
o 31% (12).
Lek w dawce 50 µg 1 x/d poprawiał tolerancję wysiłku i zwiększał pojemność wdechową pod
koniec wysiłku o 200 ml w 1. dniu i o 230 ml w 3. tygodniu badania (13).
Glikopyronium wykazuje podobną skuteczność i podobne działania niepożądane, jak
stosowane od kilku lat tiotropium. Wyniki badania SPARK potwierdziły, że 50 µg
glikopyronium i 18 µg tiotropium powodują podobny wzrost FEV1 oraz poprawę jakości
życia, podobnie redukują zużycie leków doraźnych, ponadto podobnie zmniejsza się liczba
zaostrzeń w okresie 64 tygodni (14).
Systematyczny przegląd wyników randomizowanych badań u chorych z umiarkowaną do
ciężkiej POChP z użyciem cholinolityków wykazał, że aklidynium Genuair (400 µg 2 x/d),
glikopyronium Breezhaler (50 µg 1 x/d) oraz tiotropium HandiHaler (18 µg µg 1 x/d)
i tiotropium Respimat (5 µg 1 x/d) w podobny sposób poprawiają wyniki badań
czynnościowych (FEV1), jakość życia (SGRQ) i zmniejszają nasilenie objawów duszności
(TDI) (15).
W 2014 r. został zarejestrowany w Unii kolejny cholinolityk z grupy ultra-LAMA –
umeklidynium (Incruse) w nowoczesnym inhalatorze proszkowym Ellipta, który zapewnia
jednorodność dawek leku dostarczanego do płuc. Wyniki 12-tygodniowego
randomizowanego, kontrolowanego placebo badania wykazały statystycznie istotną poprawę
funkcji płuc, zmniejszenie nasilenia objawów (TDI) i poprawę jakości życia według SGRQ
po zastosowaniu 62,5 µg i 125 µg umeklidynium. Lek był dobrze tolerowany (16).
Umeklidynium dodane do dotychczasowej terapii kombinacją wGKS/LABA (furoinian
flutikazonu/wilanterol) poprawia istotnie wyniki badań czynnościowych oraz jakość życia
(SGRQ) vs grupa z dodanym placebo (17).
Inhalator Ellipta jest łatwy w użyciu, nie wymaga synchronizacji wdechu z uwalnianiem
dawki z inhalatora, co powoduje, że duży odsetek chorych poprawnie inhaluje lek – pośród
42 badanych chorych na POChP, 86% preferowało inhalator Ellipta vs Diskus, 95% vs
HandiHaler i 85% vs MDI (18).
Brak na chwilę obecną badań porównawczych umeklidynium z pozostałymi dotychczas
stosowanymi lekami rozszerzającymi oskrzela.
Leki łączone LABA/LAMA
Na podstawie wyników dwóch badań INTRUST-1 i INTRUST-2 stwierdzono, że
zastosowanie dwóch leków rozszerzających oskrzela ma lepszy wpływ na czynności płuc niż
każdy z nich podawany osobno (19).
Różnice wartości FEV1 AUC5min-8h w grupie leczonej tiotropium, w której dodano
indakaterol, w porównaniu z grupą, w której dodano placebo, wynosiły 130 ml
w badaniu INTRUST-1 (p < 0,001) i 120 ml w badaniu INTRUST-2 (p < 0,001). Wartość
trough FEV1 w grupie z dodanym do tiotropium indakaterolem była wyższa o 80 ml
w badaniu INTRUST-1 (p < 0,001) i o 70 ml w badaniu INTRUST-2 (p < 0,001).
Pierwsze połączenie ultra-LABA/ultra-LAMA w jednym inhalatorze (fixed-dose combination,
FDC) do stosowania 1 x/d zostało zarejestrowane we wrześniu 2013 r.: długo działający
agonista receptora β2 (indakaterol) z długo działającym antagonistą receptorów
muskarynowych (glikopyronium) w jednym urządzeniu podającym DPI Ultibro Breezhaler.
Lek zarejestrowano na podstawie wyników 11 badań III fazy przeprowadzonych w ramach
kompleksowego programu IGNITE. Badania objęły grupę 11 tys. chorych na umiarkowane
i ciężkie POChP, u których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo kombinacji
indakaterol/glikopyronium 110 µg/50 µg vs monokomponenty (indakaterol, glikopyronium,
tiotropium) i kombinacja wGKS/LABA (propionian flutikazonu/salmeterol).
Wszystkie badane leki: tiotropium 18 µg, glikopyronium 50 µg, indakaterol 150 µg oraz
indakaterol/glikopyronium FDC 110 µg/50 µg spowodowały po 26 tygodniach leczenia
zwiększenie trough FEV1 w porównaniu z placebo, ale wzrost FEV1 był statystycznie
większy w grupie otrzymującej indakaterol/glikopyronium FDC o 70 ml w porównaniu
z leczonymi indakaterolem, o 80 ml vs tiotropium i o 90 ml vs glikopyronium. Wyniki
seryjnej spirometrii wykonane po 26 tygodniach terapii potwierdziły statystycznie znamienną
poprawę w każdym punkcie w ciągu doby po podaniu połączenia indakaterol/glikopyronium
w porównaniu z: placebo (p < 001), indakaterolem (p < 0,05), glikopyronium, z wyjątkiem
23 godziny i 45 minuty (p < 0,05) oraz tiotropium, z wyjątkiem 22 godziny oraz 23 godziny
i 45 minuty (p < 0,05) (20).
Indakaterol/glikopyronium FDC 110 µg/50 µg poprawia jakość życia zależną od stanu
zdrowia (według SGRQ), zmniejsza zużycie leków doraźnych (21), natomiast bezpieczeństwo
jest podobne do bezpieczeństwa glikopyronium 50 µg i tiotropium 18 µg (22).
Połączenie zapewnia większą skuteczność w zapobieganiu zaostrzeniom w ciężkiej i bardzo
ciężkiej postaci POChP vs monoterapia glikopyronium 50 µg lub tiotropium 18 µg. Redukuje
częstość zaostrzeń (łagodne, umiarkowane, ciężkie) w ciągu 64 tygodni o 15% vs
glikopyronium 50 µg i o 14% vs tiotropium 18 µg (14).
Kombinacja indakaterol/glikopyronium FDC podawana 1 x/d w umiarkowanym i ciężkim
POChP bez zaostrzeń w ostatnim roku silniej rozkurcza oskrzela vs LABA/wGKS
(salmeterol/flutikazon) 2 x/d. Analizy post-hoc wykazały, że może też opóźnić czas do
pierwszego zaostrzenia POChP w porównaniu z LABA/wGKS (23).
W badaniu LANTERN (24): randomizowanym, podwójnie zaślepionym, u 741 chorych
z umiarkowaną do ciężkiej POChP, z jednym lub bez zaostrzeń w poprzednim roku,
porównywano skuteczność i bezpieczeństwo połączeń indakaterol/glikopyronium FDC
110 µg/50 µg 1 x/d oraz salmeterol/flutikazon 2 x/d. Oceniano wpływ na funkcję płuc,
nasilenie duszności, stan zdrowia i liczbę zaostrzeń w ciągu 26 tygodni. Kombinacja
indakaterol/glikopyronium FDC skuteczniej niż salmeterol/flutikazon poprawiała wyniki
badań czynnościowych i redukowała częstość zaostrzeń. Po 12 tygodniach stosowania
indakaterolu/glikopyronium wzrost FEV1 był większy o 90 ml, a po 26 tygodniach o 100 ml.
Większy wzrost FEV1 utrzymywał się we wszystkich punktach czasowych w ciągu 12 godzin,
w 1. dniu oraz w 12. i 26. tygodniu. Zmniejszenie nasilenia objawów duszności oceniane
wskaźnikiem TDI także było większe w grupie leczonej indakaterolem/glikopyronium vs
salmeterol/flutikazon zarówno w 12. (p < 0,05), jak i w 26. tygodniu (p < 0,01).
Indakaterol/glikopyronium FDC redukował częstość umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń
o 31% (p = 0,048) w całej badanej grupie i o 57% (p = 0,003) w grupie z zaostrzeniami
w wywiadzie vs kombinacja salmeterol/flutikazon (24).
W maju 2014 r. zarejestrowano kolejne połączenie ultra-LAMA/ultra-LABA
umeklidynium/wilanterol (UMEC/VI) 62,5 µg/25 µg (Anoro) w inhalatorze proszkowym
Ellipta. Na podstawie wyników badań klinicznych trwających do 24 tygodni stwierdzono, że
lek ten w dawce 62,5 µg/25 µg (vs placebo) poprawia czynność płuc o 167 ml (p < 0,001),
zmniejsza nasilenie objawów (TDI) o 1,2 pkt (p < 0,0001) i SGRQ o 5,5 j. (p < 0,001).
W dwóch badaniach 24-tygodniowych, w których uczestniczyło ponad 2300 osób (N1 =
1141 i N2 = 1171), porównano schematy terapeutyczne: leczenie skojarzone UMEC 125 µg +
VI 25 µg, UMEC 62, µg + VI 25 µg, a także stosowane w monoterapii: tiotropium 18 µg,
wilanterol 25 µg (N1) lub umeklidynium 125 µg (N2). W obu badaniach dla obu dawek
leczenia skojarzonego UMEC/VI wykazano większy wzrost trough FEV1 w porównaniu
z tiotropium – odpowiednio o 88 ml i o 62 ml w pierwszym badaniu oraz o 74 ml i o 60 ml
w drugim. Obydwie dawki UMEC/VI FDC zwiększały też trough FEV1 w porównaniu
z wilanterolem, nie było natomiast różnicy między skojarzeniem UMEC/VI a umeklidynium
w monoterapii. Wszystkie schematy terapeutyczne zmniejszyły nasilenie duszności
i poprawiły jakość życia. Nie było różnic w nasileniu duszności, jakości życia zależnej od
stanu zdrowia i ryzyku zaostrzeń między leczonymi kombinacją UMEC/VI a otrzymującymi
tiotropium (25).
Podsumowując wyniki trzech badań klinicznych, leczenie UMEC/VI 62 µg/25 µg wpływa
korzystnie na objawy, zmniejsza zużycie leków doraźnych i liczbę zaostrzeń oraz poprawia
jakość życia. Jest dobrze tolerowane i nie zwiększa ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.
UMEC/VI zwiększa przyrost wartości trough FEV1 odpowiednio o 112 ml (p < 0,001), 90 ml
(p < 0,001) i 60 ml (p > 0,05) w porównaniu z tiotropium 18 µg 1 x/d w monoterapii (26).
W lipcu 2014 r. zarejestrowano w oparciu o program badań III fazy TOviTO nową
kombinację ultra-LABA/ultra-LAMA: olodaterol/tiotropium w inhalatorze Respimat
(Spiolto).
W badaniach III fazy ANHELTO (zrandomizowano blisko 2300 chorych) zastosowano
leczenie skojarzone LABA i LAMA z dwóch oddzielnych inhalatorów: olodaterol Respimat
i tiotropium HandiHaler. Wyniki pokazały lepsze działanie rozkurczające i większą poprawę
jakości życia w czasie terapii skojarzonej olodaterol 5 µg + tiotropium 18 µg w porównaniu
z tiotropium 18 µg w monoterapii. Leczenie było dobrze tolerowane, działanie rozkurczowe
rozpoczynało się po 5 minutach i trwało 24 godziny (27).
W programie TOviTO znalazły się badania VIVACITO i TONADO. Badanie VIVACITO
oceniało seryjne 24-godzinne badania spirometryczne tiotropium + olodaterol FDC
z tiotropium i olodaterolem w monoterapii u chorych na POChP. Z kolei w badaniach
TONADO 1+2 porównywano skuteczność i bezpieczeństwo kombinacji tiotropium/olodaterol
FDC z tiotropium i olodaterolem w monoterapii u chorych na umiarkowane i ciężkie POChP.
Połączenie tiotropium/olodaterol FDC 5/5 µg powodowało: statystycznie większy przyrost
trough FEV1 po 24 tygodniach leczenia – o 60 ml vs tiotropium i o 85 ml vs olodaterol
w monoterapii; statystycznie istotnie większą poprawę wartości peak FEV1 po 24 tygodniach
leczenia – o 109 ml vs tiotropium i o 116 ml vs olodaterol.
W obserwacji długoterminowej (52 tygodnie) wykazano, że kombinacja tiotropium +
olodaterol FDC 5/5 µg powoduje statystycznie większą poprawę FEV1 AUC0-3h i trough
FEV1 w porównaniu z tiotropium i olodaterolem. Stwierdzono poprawę jakości życia zależną
od stanu zdrowia u większej liczby chorych o 18% vs tiotropium i o 28% vs olodaterol
w monoterapii. W czasie 52 tygodni leczenia tiotropium/olodaterol FDC 5/5 µg statystycznie
zmniejszyło się użycie leków doraźnych w porównaniu z monoterapią. Ogólnie odsetek
zaostrzeń był niski. Na podstawie krzywej Kaplan-Meier prawdopodobieństwo redukcji
zaostrzeń było wyższe w grupie tiotropium/olodaterol FDC 5/5 µg vs monoterapia tiotropium
lub olodaterolem. Tolerancja leków była podobna we wszystkich grupach, mimo że duży
odsetek stanowili chorzy w IV stadium GOLD (28). Wyniki najnowszego badania OTEMTO
(ponad 1600 chorych) wykazały klinicznie istotną poprawę jakości życia według
kwestionariusza SGRQ – średnio o 4,67 vs placebo. Profil bezpieczeństwa był podobny (29).
W maju 2015 r. zarejestrowano kolejne połączenie LAMA/LABA aklidynium/formoterol
(Duklair) w inhalatorze proszkowym Genuair. Obie składowe wykazują działanie
rozkurczające oskrzela, które trwa 12 godzin. Wyniki 11 badań klinicznych (ponad 2 tys.
chorych) potwierdziły, że kombinacja ta stosowana 2 x/24 godz. powoduje u chorych na
POChP większy stopień rozkurczu niż aklidynium i formoterol zastosowane w monoterapii.
Udokumentowano istotną poprawę FEV1 po 1 godzinie i trough FEV1 vs placebo, aklidynium
i formoterol (p > 0,001). Szybką poprawę obserwowano już pierwszego dnia, która
utrzymywała się po 24 tygodniach leczenia. Stwierdzono również większe zmniejszenie
nasilenia objawów nocnych i dziennych w porównaniu z aklidynium i formoterolem
(p < 0,05). Po leczeniu skojarzonym liczba wszystkich zaostrzeń zmniejszyła się
o 22% (p < 0,01), a zaostrzeń wymagających nagłej interwencji o 29% (p < 0,05). Leczenie
było bezpieczne i dobrze tolerowane (30). Wyniki badań potwierdziły przydatność
kombinacji aklidynium/formoterol u chorych ze zmiennymi objawami, nasilonymi głównie
w nocy i wcześnie rano, co wynika z dłuższego niż 12 godzin działania aklidynium (31).
Podsumowanie
Leki rozszerzające oskrzela LABA i LAMA stanowią podstawę leczenia chorych na POChP.
W ostatnim czasie pojawiło się kilka nowych leków z obydwu grup. Wyniki badań
klinicznych potwierdziły, że preparaty stosowane 1 x/d umożliwiają lepszą kontrolę choroby.
Zastosowanie leków o dwóch różnych mechanizmach LABA/LAMA łącznie w większym
stopniu poprawia wyniki badań czynnościowych, zwiększa tolerancję wysiłku, poprawia
jakość życia i zmniejsza liczbę zaostrzeń, niż te same leki zastosowane w monoterapii.
W Polsce dostęp chorych do wielu leków jest ograniczony ze względu na brak refundacji.
Jednak nie tylko brak dostępu do nowych leków, ale też brak kompleksowego programu
leczenia chorób obturacyjnych jest największą przeszkodą w ograniczeniu chorobowości
z powodu POChP. Zbyt późno wykrywamy i zbyt późno rozpoczynamy leczenie. Wyniki
badań i obserwacje kliniczne wskazują, że największy wpływ na naturalny przebieg
schorzenia uzyskujemy poprzez zastosowanie leczenia we wczesnych stadiach choroby.
Identyfikacja chorych w oparciu o czynniki ryzyka i objawy umożliwia wczesną diagnozę
i wczesne rozpoczęcie terapii. Trzeba pamiętać, że zarówno dla chorego, jak i dla płatnika
lepiej zapobiegać powstaniu choroby, niż ją leczyć. Niezwykle ważna jest zatem profilaktyka,
w tym porady, terapie antynikotynowe oraz programy rehabilitacyjne.
Metodą z wyboru podawania leków w POChP jest terapia wziewna, dlatego niezwykle ważna
jest edukacja, a zwłaszcza nabycie umiejętności stosowania technik inhalacyjnych