Czy badanie morfologii krwi może pomóc w doborze terapii POChP?

Czy badanie morfologii krwi może pomóc w
doborze terapii POChP?
Summmary
Choosing an effective treatment in patients with chronic obstructive pulmonary disease is
a difficult, elaborate process. Inhaled corticosteroids (ICS) are a particularly challenging
group of medications used in this ailment, due to their severe side effects and questionable
efficacy in some subsets of patients. It has been proven that applying this therapy to patients
of "frequent exacerbator" phenotype leads to a significant improvement of lung function and
reduction in exacerbations, but identifying those “responders” is not always possible based
solely on the clinical history.
Several clinical trials were conducted in search of a good biomarker, able to identify patients
in whom inhaled corticosteroids would have a favorable risk-benefit ratio. A number of such
indicators were proposed, but most of them have very limited usefulness, due to being
technically challenging or requiring procedures which are not routinely performed in
a clinical setting.
Recently, two studies addressed eosinophilia as a potential biomarker of positive response to
treatment with ICS, proving a correlation between high blood eosinophil count and high
exacerbation rates in patients with moderate to severe COPD. Moreover, the post-hoc
analyses showed that exacerbation rates increase progressively with blood eosinophil counts
in patients who are treated with long-term beta-agonists alone, while they remain relatively
stable in those receiving inhaled corticosteroids.
While the concept is still fresh and requires further investigation, the trials discussed in this
article present high blood eosinophil count as a valid biomarker of inhaled corticosteroid
response, which could prove useful in stratifying patients with COPD for different treatment
approaches and avoiding the over-prescription of ICS.
Keywords: COPD, complete blood count, eosinophilia, glucocorticosteroids, exacerbations.
Słowa kluczowe: POChP, badanie morfologii krwi, eozynofilia, glikokortykosteroidy,
zaostrzenia.
Według najnowszych danych Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization,
WHO) przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) jest trzecią wiodącą przyczyną
chorobowości i umieralności na świecie, która odpowiada za 5,6% zgonów oraz wiąże się
z istotnym, rosnącym z roku na rok obciążeniem socjoekonomicznym. Szacuje się, że brzemię
to będzie w najbliższych dekadach rosnąć, wraz z podwyższeniem średniej długości życia
oraz narażeniem na szkodliwe dla nabłonka dróg oddechowych substancje, szczególnie dym
tytoniowy (1).
Skuteczna farmakoterapia, połączona z ograniczeniem narażenia na czynniki ryzyka, pozwala
w znacznym stopniu złagodzić objawy POChP, zmniejszyć częstość zaostrzeń oraz poprawić
sprawność i tolerancję wysiłku pacjenta. Jednak odpowiedni dobór leczenia, a szczególnie
decyzja o włączeniu wziewnej steroidoterapii, stanowi poważne wyzwanie dla lekarzaklinicysty. Czy jeden z najbardziej podstawowych testów laboratoryjnych, jakim jest
morfologia krwi, może okazać się przydatny w tak trudnym, wysoce specjalistycznym
procesie? W poniższym artykule przedstawiamy przegląd najnowszych prac badawczych,
według których wynik tego badania może być istotnym, a nawet kluczowym czynnikiem
w doborze skutecznego leczenia POChP.
Strategie leczenia
Według wytycznych Światowej Inicjatywy Zwalczania Przewlekłej Obturacyjnej Choroby
Płuc (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD), terapia POChP
powinna być zawsze spersonalizowana i dobrana indywidualnie do każdego chorego. Do
głównych kryteriów branych pod uwagę przy wyborze strategii terapeutycznej należą:
nasilenie objawów, ryzyko zaostrzeń oraz ocena chorób współistniejących (2). W celu
uproszczenia postępowania eksperci GOLD podzielili fenotypy choroby na 4 kategorie
oznaczane literami A–D, określając dla każdej z nich zalecane strategie postępowania, w tym
leczenia farmakologicznego (rycina 1).
Leczenie pierwszego wyboru w POChP stanowią leki rozkurczające oskrzela oraz leki
przeciwcholinergiczne, których stosowanie – zamiennie lub w preparatach skojarzonych –
dopuszcza się we wszystkich grupach chorych (3).
Trzecią najważniejszą grupą leków są glikokortykosteroidy wziewne (wGKS), które stanowią
złoty standard leczenia astmy, jednak ich rola w terapii POChP wciąż wzbudza pewne
kontrowersje. Ze względu na efekty uboczne w postaci kandydozy jamy ustnej, chrypki,
a przede wszystkim zwiększonego ryzyka zapaleń płuc, stosowanie tych leków zaleca się
wyłącznie u chorych z grup C i D według GOLD, czyli pacjentów obarczonych wysokim
ryzykiem zaostrzeń (4–6).
Skuteczność wGKS w leczeniu POChP
W większości przeprowadzonych badań nad skutecznością wziewnej steroidoterapii
u pacjentów leczonych długo działającymi β-mimetykami (long acting β-agonist, LABA)
w połączeniu z wGKS zauważono zmniejszenie ryzyka zaostrzeń w porównaniu z chorymi
otrzymującymi LABA w monoterapii. Nie brakuje jednak prac badawczych, w których nie
odnotowano istotnej różnicy przemawiającej na korzyść wGKS. Rozbieżność ta wynika
prawdopodobnie z niewłaściwego doboru pacjentów, u których stosujemy steroidoterapię.
W badaniach, w których rekrutowano pacjentów o bardziej stabilnym przebiegu choroby,
obarczonym mniejszym ryzykiem zaostrzenia, steroidy okazywały się mało efektywne,
a nawet całkowicie nieskuteczne. Pokazuje to jak istotne, a zarazem trudne może być
rozpoznanie chorych na POChP, u których korzyść z włączenia tego rodzaju terapii
przewyższa skutki uboczne z nią związane (tzw. responders) (7–9).
Nadużywanie wGKS u chorych na POChP
W identyfikacji pacjentów należących do fenotypu o wysokim ryzyku zaostrzeń (grupy C i
D według GOLD) najważniejszą rolę odgrywa dobrze zebrany wywiad i prowadzona
dokumentacja medyczna, a podstawowymi kryteriami zaliczającymi chorego do tej grupy są
minimum dwa zaostrzenia lub jedna hospitalizacja w ciągu roku. Z najnowszych danych
epidemiologicznych wynika, że w Europie nawet 70% chorych na POChP otrzymuje wysokie
dawki wGKS, pomimo że mniej niż połowa z nich spełnia wymienione wyżej kryteria.
Przyczyn tak częstego nadużywania wGKS można doszukiwać się w błędnym postrzeganiu
podobieństwa pomiędzy POChP i astmą, oraz ograniczonej wiedzy na temat zależności
nasilenia skutków ubocznych tych leków od dawki. Walcząc ze steroidofobią, często
podkreślamy, jak mało istotne są efekty niepożądane wGKS w astmie. Jednak w POChP
preparaty te stosowane są w znacznie wyższych dawkach, które nie są obojętne dla organizmu
i niosą ze sobą istotnie wyższe ryzyko wystąpienia objawów ubocznych (10–12).
Jak zidentyfikować pacjenta, który powinien przyjmować wGKS?
Wspomniane wyżej niekorzystne dane epidemiologiczne stały się bodźcem do rozwoju badań
nad obiektywnym biomarkerem fenotypu o częstych zaostrzeniach, pozwalającego na
selekcję chorych, u których wGKS przyniosłyby istotną korzyść. Wytypowanie skutecznego
wskaźnika dobrej odpowiedzi na ten rodzaj leczenia pozwoliłoby na zwiększenie
skuteczności terapii, zmniejszenie obciążenia skutkami ubocznymi u pacjentów z grup
niskiego ryzyka zaostrzeń oraz redukcję kosztów leczenia (13–18).
Jak dotąd jednym z najbardziej obiecujących biomarkerów takiej odpowiedzi jest wysoka
eozynofilia w plwocinie, będąca skutkiem nasilonego zapalenia eozynofilowego
w oskrzelach. Liczne badania potwierdziły, że podwyższone miano eozynofilii
w indukowanej plwocinie wiąże się z częstszymi zaostrzeniami, a także istotną poprawą po
włączeniu wGKS. Udowodniono również, że normalizacja liczby granulocytów
kwasochłonnych w wyniku zastosowanej steroidoterapii koreluje ze zmniejszoną częstością
zaostrzeń. Skuteczność eozynofilii plwociny jako markera decydującego o wdrożeniu
leczenia przeciwzapalnego potwierdzono w randomizowanym badaniu klinicznym, w którym
porównano efekty standardowej, opartej na obowiązujących wytycznych terapii POChP,
z wynikami protokołu, w którym wGKS włączano i modyfikowano na podstawie liczby
granulocytów kwasochłonnych w plwocinie (19–23).
Eozynofilia w plwocinie wydaje się skutecznym markerem do wyboru terapii w POChP,
jednak jej zastosowanie ograniczają aspekty praktyczne. Zyskanie indukowanej plwociny jest
technicznie wymagające, czasochłonne i nie zawsze skuteczne, dlatego badanie to trudno
wprowadzić do codziennej praktyki w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej czy
przychodni specjalistycznej (24,25).
Morfologia z rozmazem jako skuteczny biomarker odpowiedzi na
steroidoterapię
Prowadząc dalsze poszukiwania użytecznego predyktora skuteczności steroidoterapii, Pascoe
i wsp. zwrócili uwagę na udowodnioną korelację pomiędzy liczbą eozynofili w plwocinie
i we krwi obwodowej i postanowili sprawdzić, czy podstawowe badanie morfologii krwi
z rozmazem może stanowić dobrą alternatywę dla badania indukowanej plwociny (26).
Przeanalizowali w tym celu dane z dwóch prób klinicznych porównujących pod kątem
redukcji zaostrzeń skuteczność kombinacji wilanterolu z flutikazonem oraz monoterapii
wilanterolem. Łącznie analizą objęto 3177 pacjentów z umiarkowaną lub ciężką POChP
potwierdzoną w spirometrii. Zauważono, że wdrożenie terapii skojarzonej skutkuje
zauważalną redukcją zaostrzeń u pacjentów z wysoką wyjściową eozynofilią krwi
obwodowej, przy statystycznie nieistotnej poprawie u chorych z niskim mianem eozynofilii
(redukcja zaostrzeń u pacjentów z mianem eozynofilii ≥ 2% vs < 2% odpowiednio
29% i 10% względem chorych przyjmujących tylko LABA). Podobne wyniki otrzymano,
dzieląc pacjentów według bezwzględnej liczby granulocytów kwasochłonnych w rozmazie,
przyjmując za punkt odcięcia 150 komórek/µl.
Temat eozynofilii w POChP podjęto również w publikacji Siddiqui i wsp., w której autorzy
przeanalizowali dane z badania FORWARD (27). Porównywano w nim skuteczność terapii
łączącej
beklametazon
z formoterolem
w porównaniu
z samym
formoterolem
u 1184 pacjentów z ciężką POChP. W przeciwieństwie do pracy Pascoe i wsp., badacze
podzielili pacjentów na kwartyle według bezwzględnej liczby eozynofilów na mikrolitr krwi
obwodowej, a nie ich odsetka procentowego. Pomimo innej metodologii, tu również analiza
statystyczna wykazała istotnie lepszą skuteczność leczenia wGKS u pacjentów o wyższej
eozynofilii krwi. W najwyższym kwartylu, do którego należeli chorzy o liczbie eozynofilów
przekraczającej 279,8 komórek/µl, dodatek wGKS wiązał się z 46% obniżeniem wskaźnika
zaostrzeń w stosunku do monoterapii długo działającym β-mimetykiem. W trzecim
kwartylu (181,6–279,8 eozynofilów/µl) redukcja wynosiła 28%, zaś w dwóch najniższych
kwartylach różnice nie były istotne statystycznie.
W kolejnej pracy Wędzicha i wsp. skonfrontowali ze sobą skuteczność dwóch kombinacji
leków wziewnych: wGKS z LABA oraz długo działającego leku przeciwcholinergicznego
(long-acting muscarinic receptor antagonist, LAMA) z LABA (28). W tym przypadku
autorzy również podzielili pacjentów według bezwzględnej liczby eozynofilów we krwi,
przyjmując za punkt odcięcia stężenie 300 komórek/µl. Zaobserwowano, że pacjenci
u których miano eozynofilii przekraczało tę wartość lepiej reagowali na leczenie kombinacją
wGKS + LAMA, co przekładało się na 42% redukcję zaostrzeń względem kombinacji
LAMA + LABA. Co ciekawe, u pozostałych pacjentów zauważono odwrotną tendencję:
pacjenci o mianie granulocytów kwasochłonnych poniżej 300/µl, otrzymujący terapię
LAMA + LABA doświadczali o 45% mniej zaostrzeń niż leczeni steroidami.
W jednym z najnowszych badań Vedel-Krogh i wsp. poddali ocenie dane z 3,3-letniej
obserwacji 7225 chorych na POChP, oceniając częstość zaostrzeń (29). W oddzielnych
analizach autorzy podzielili pacjentów zarówno względem procentowych odsetków
eozynofilii, jak i wartości bezwzględnych w rozmazie. Okazało się, że ustalenie punktu
odcięcia na poziomie 340 komórek/µl skuteczniej różnicowało populację na chorych
o częstych i rzadkich zaostrzeniach, niż podział według wartości procentowych,
przyjmując 2% za górną granicę.
Dobra odpowiedź na steroidoterapię nie jest jedyną cechą, którą autorzy wymienionych
publikacji zauważyli u pacjentów z dużą liczbą granulocytów kwasochłonnych we krwi
obwodowej. We wspomnianych badaniach stwierdzono również, że u chorych leczonych
samym β-mimetykiem większa częstość zaostrzeń istotnie korelowała ze wzrostem
eozynofilii, zaś u chorych leczonych kombinacją LABA/wGKS ryzyko utrzymywało się na
podobnym poziomie niezależnie od jej miana.
Omawiając powyższe publikacje należy również zwrócić uwagę na fakt, że zastosowanie
wGKS wiązało się w nich również z analogicznym do redukcji zaostrzeń efektem dotyczącym
poprawy czynności płuc. U pacjentów z wysokim mianem granulocytów kwasochłonnych
obserwowano istotnie lepszą poprawę FEV1 w porównaniu z chorymi, u których eozynofilia
utrzymywała się na poziomie poniżej 2%.
Powyższe zależności dają dość jasne wytłumaczenie zaskakujących rozbieżności, jakie
obserwowano w badaniach nad skutecznością wGKS w leczeniu POChP. Można spodziewać
się, że w pracach klinicznych, w których leki te okazywały się mało efektywne, większość
stanowili pacjenci o niskim mianie eozynofilii, w przeciwieństwie do publikacji
prezentujących znaczną poprawę, gdzie można domniemywać dominację chorych
o nasilonym zapaleniu eozynofilowym.
Kolejnym ważnym spostrzeżeniem, szczególnie w kontekście wykorzystania morfologii do
stratyfikacji leczenia u chorych na POChP, jest brak istotnej zmienności miana eozynofilów
krwi obwodowej u pacjentów w trakcie leczenia. W pracy Pascoe i wsp. 73% pacjentów
o wyjściowej eozynofilii > 2% pozostało w tej grupie po roku leczenia. Może to sugerować,
że miano granulocytów kwasochłonnych krwi obwodowej może być bardziej stabilne,
w porównaniu z ich liczbą w plwocinie, która spada w trakcie leczenia przeciwzapalnego,
jednak potwierdzenie tej zależności wymaga kolejnych badań i dłuższej obserwacji.
Idea zastosowania miana eozynofilii we krwi obwodowej do stratyfikacji leczenia chorych na
POChP jest relatywnie nowa i wymaga jeszcze wiele pracy, aby potwierdzić jej skuteczność
w warunkach klinicznych. Bezwzględnie potrzebne są dalsze badania, aby ocenić
długofalową skuteczność terapii dobranej na podstawie morfologii, a także określić punkty
odcięcia dla bezwzględnej liczby granulocytów kwasochłonnych lub ich odsetka
procentowego. Należy jednak podkreślić, że obecnie dostępne dowody pozwalają na
zastosowanie oceny tych wartości w procesie decyzyjnym przy włączaniu lub odstawianiu
wziewnej steroidoterapii u chorych cierpiących na POChP.
Eozynofilia jako predyktor częstych zaostrzeń w astmie
Jak wynika z najnowszych danych, rutynowe badanie morfologii krwi może być również
pomocne w monitorowaniu pacjentów z astmą oskrzelową. Na początku 2016 r. Price i wsp.
opublikowali wyniki badania, którego celem była identyfikacja chorych o zwiększonym
ryzyku zaostrzeń przy użyciu podstawowych, łatwo dostępnych danych klinicznych
i laboratoryjnych (30). Przenalizowali w tym celu dane demograficzne, historie medyczne
oraz wyniki rutynowych badań 135 tys. pacjentów, znajdując ponad 20 zmiennych
wpływających istotnie na prawdopodobieństwo wystąpienia u pacjenta dwóch lub więcej
zaostrzeń w ciągu roku od ewaluacji.
Najsilniejszym predyktorem zaostrzeń – oprócz częstych zaostrzeń w wywiadzie – okazała się
eozynofilia krwi obwodowej na poziomie powyżej 400 komórek/µl. Autorzy uznali to
odkrycie za jeden z najważniejszych wniosków z badania, rekomendując rutynową ocenę
morfologii krwi obwodowej u pacjentów z astmą w celu identyfikacji fenotypu o częstych
zaostrzeniach i ewentualnej modyfikacji strategii terapeutycznych. Warto jednak zauważyć,
że w przypadku tych pacjentów podwyższona eozynofilia nie powinna mieć wpływu na
decyzję o włączeniu wGKS, które stanowią podstawę leczenia tej choroby, ale może być
wskazaniem do intensyfikacji steroidoterapii, dołączenia leków z innej grupy lub rozważenia
innych metod, np. terapii biologicznej anty-IgE.
Morfologia w codziennej praktyce leczenia POChP
Dobór odpowiedniej terapii w POChP stanowi poważne wyzwanie i wymaga indywidualnego
podejścia do każdego pacjenta. W pokaźnym arsenale leków dostępnych obecnie na rynku
wGKS budzą najwięcej wątpliwości i kontrowersji, głównie ze względu na liczne objawy
uboczne i potwierdzoną skuteczność jedynie w określonej grupie chorych. Dane sugerujące
ich nagminne nadużywanie (a więc i zbyt częste przepisywanie przez specjalistów!) pokazują,
że obraz kliniczny nie zawsze pozwala nam skutecznie przewidzieć odpowiedź na tę terapię
i ocenić jej potencjalną skuteczność. Dlatego też poszukiwania jasnych biomarkerów
fenotypu pacjenta, u którego wGKS przyniesie wymierne korzyści, są tak istotne z punktu
widzenia lekarza-klinicysty.
Eozynofilia krwi obwodowej jest jednym z kilku dobrze udokumentowanych czynników
ryzyka częstych zaostrzeń, zarówno w astmie, jak i w POChP. Jest jednak jedynym rutynowo
stosowanym, tanim i łatwym w interpretacji biomarkerem, pozwalającym przewidzieć
odpowiedź na leczenie wGKS. Zastosowanie morfologii z rozmazem w codziennej praktyce
może więc pozwolić na istotną poprawę skuteczności w stosowaniu tych leków,
minimalizację skutków ubocznych steroidoterapii, a w rezultacie poprawę kontroli choroby.
Interpretacja eozynofilii jako biomarkera w POChP jest wciąż świeżym pomysłem i wymaga
dodatkowych badań, jednak obecnie dostępne dane uzasadniają zastosowanie miana
eozynofilii we krwi obwodowej (powyżej 300 komórek/µl) jako wskazania do włączenia
wGKS do terapii POChP