nieprawidłowości różnicowania i dojrzewania tkanek

4
NIEPRAWIDŁOWOŚCI RÓŻNICOWANIA
I DOJRZEWANIA TKANEK.
TRANSFORMACJA NOWOTWOROWA
Stefan Kruś
4.1. DEFINICJE PODSTAWOWE
R ó ż n i c o w a n i e (differentiatio) jest to uzyskanie przez komórki macierzyste
zdolności do przekształcania się jedynie w komórki o cechach morfologicznych
i czynnościowych typowych dla danej tkanki. Na przykład komórka walcowata
warstwy podstawnej nabłonka jamy ustnej jest zróżnicowana. Jej komórki potomne stopniowo spłaszczają się i cały nabłonek przybiera cechy nabłonka wielowarstwowego płaskiego, a w warunkach prawidłowych z tych komórek macierzystych nie powstaje żaden inny typ nabłonka.
D o j r z e w a n i e (maturatio) jest to przybranie przez komórki cech morfologicznych i czynnościowych typowych dla danej tkanki. Innymi słowy jest to realizacja różnicowania się, np. ułożenie się w warstwy komórek nabłonka wielowarstwowego płaskiego albo uzyskanie zdolności wydzielania śluzu dzięki wykształceniu systemu enzymatycznego, syntetyzującego i wydzielającego tę substancję.
W języku potocznym „różnicowanie” i „dojrzewanie” są używane wymiennie,
zwłaszcza w odniesieniu do nowotworów i nieprawidłowości poprzedzających ich
wystąpienie.
Przejawem zmiany kierunku różnicowania się z dojrzewaniem typowym dla
tego zmienionego kierunku jest metaplazja, nieprawidłowości dojrzewania – dysplazja, a zahamowania różnicowania bądź dojrzewania – anaplazja.
4.2. METAPLAZJA
Metaplazja (metaplasia) jest przekształceniem się tkanki zróżnicowanej i dojrzałej w inną, również zróżnicowaną i dojrzałą, w następstwie zmiany kierunku
różnicowania się komórek macierzystych. Dzieje się to pod wpływem mało poznanych czynników.
Metaplazja tkanki łącznej właściwej prowadzi do wytwarzania się w niej tkanki
chrzęstnej, kostnej, tłuszczowej lub śluzowej. Następuje to np. w zrębie mięśni
149
Ryc. 4.1. Metaplazja nabłonka wielorzędowego walcowatego (strzałka) w wielowarstwowy płaski
(strzałka z poprzeczką).
Ryc. 4.2. Błona śluzowa części przyodźwiernikowej. Metaplazja typu jelita grubego z wyraźnymi komórkami kubkowymi (strzałki).
150
szkieletowych w myositis ossificans, w błonie śluzowej tchawicy, niekiedy w bliznach i zrostach.
Metaplazja nabłonka powierzchniowego dotyczy nabłonka wielorzędowego
walcowatego układu oddechowego albo nabłonka przejściowego układu moczowego i zawsze polega na przekształcaniu się ich w nabłonek wielowarstwowy płaski (ryc. 4.1). Dzieje się to w warunkach przewlekłego zapalenia albo niedoboru
witaminy A. Szczególną postać stanowi metaplazja nabłonka pęcherza moczowego w nabłonek gruczołowy z licznymi komórkami kubkowymi (metaplazja gruczołowa).
Metaplazję nabłonka gruczołowego można najlepiej zilustrować kilkoma przykładami.
W toku przewlekłego zapalenia błony śluzowej żołądka często następuje metaplazja gruczołów. Przypominają wtedy one krypty jelita cienkiego (m.in. z komórkami Panetha) albo krypty jelita grubego (z komórkami kubkowymi, ryc. 4.2).
Tylko metaplazja typu jelita grubego uważana jest za stan przedrakowy.
W przypadku zmiany łagodnej piersi komórki nabłonka gruczołowego przekształcają się czasem w kwasochłonne komórki apokrynowe (metaplazja apokrynowa). W przebiegu choroby Crohna (postać przewlekłego zapalenia jelita cienkiego i grubego) w obu wspomnianych odcinkach jelita zdarza się metaplazja krypt
jelitowych w gruczoły typu odźwiernikowego lub gruczoły dwunastnicze (Brunner).
W cewkach raka gruczołowego endometrium zdarza się metaplazja płaskonabłonkowa (adenoacanthoma). Nie ma to wpływu na przebieg nowotworu.
Komórki nabłonka pęcherzyków tarczycy albo gruczolaków mogą przybierać
postać onkocytów (komórki Hürthlego). W zmianie włóknisto-torbielowej piersi
pojawiają się kwasochłonne komórki apokrynowe.
W przewlekłym zapaleniu błony śluzowej dwunastnicy jej krypty przypominają gruczoły części przedodźwiernikowej żołądka. Tylko w takich gruczołach
dwunastnicy może bytować Helicobacter pylori.
4.3. OBRAZY MIKROSKOPOWE PRZECHODZENIA TKANKI
PRAWIDŁOWEJ W NOWOTWOROWĄ
Cechy morfologiczne i czynnościowe komórek ocenia się, odróżniając komórki normalne od atypowych. Zmiany genetyczne i chemiczne nie mieszczą się
w zakresie pracy histopatologa.
Atypia obejmuje (ryc. 4.3–4.7):
powiększenie się komórek (macrocytosis),
zmianę kształtu komórek (heterocytosis),
powiększenie się jądra ze zmianą proporcji jądro/cytoplazma (N/C), na rzecz
jądra (macronucleosis),
nadbarwliwość jądra wskutek zwiększenia się ilości chromatyny (liczby chromosomów) (hyperchromatosis),
jednoczesne powiększenie się i nadbarwliwość jądra (hypernucleosis),
jednoczesną nieregularność kształtu i nadbarwliwość jądra (heteronucleosis),
zwiększoną liczbę jąder w komórce (polynucleosis),
151
Ryc. 4.3. Komórki raka płaskonabłonkowego kolczystokomórkowego (macronucleosis, N>C),
kanibalizm (pozorny) (strzałka). (Dzięki uprzejmości doc. Wandy Makowskiej, Klinika Laryngologiczna AM, Warszawa).
Ryc. 4.4. Komórki raka płaskonabłonkowego kolczystokomórkowego. Polynucleosis (strzałka). (Dzięki uprzejmości doc. Wandy Makowskiej, Klinika Laryngologiczna AM, Warszawa).
152
Ryc. 4.5. Komórki raka w osadzie moczu. Heteronucleosis. (Dzięki uprzejmości dr med. Jadwigi Rojewskiej, Warszawa).
Ryc. 4.6. Komórka raka (hypernucleosis). (Dzięki uprzejmości doc. Wandy Makowskiej, Klinika Laryngologiczna AM, Warszawa).
wydatniejsze jąderko lub większa liczba jąderek w jądrze (hypernucleolosis,
polynucleolosis),
nieprawidłowe figury podziału,
gromadzenie się chromatyny w postaci grudek w karioplazmie albo tworzenie przez chromatynę warstewki pod błoną jądrową (marginacja),
kanibalizm, czyli wchłanianie jednej komórki nowotworowej przez drugą.
153
Ryc. 4.7. Marginacja chromatyny (strzałka).
Dysplazja nabłonka wielowarstwowego płaskiego polega na:
zwiększeniu się liczby komórek (np. komórek podstawnych – hyperactivitas
basalis albo komórek warstwy pośredniej – acanthosis) w jednej warstwie lub
w różnych warstwach,
naruszaniu kierunku osi komórek (nieprawidłowa biegunowość),
niejednolitości morfologicznej komórek (anisocytosis, anisokariosis).
W sumie odnosi się wrażenie chaosu. Nie ma atypii.
Ryc. 4.8. Neoplazja II nabłonka wielowarstwowego płaskiego. Atypia, bezładny układ komórek.
154
Dysplazja koilocytowa. Opisany obraz jest uzupełniony koilocytami (gr. koilos, dziurka, ryc. 4.8). Jądro znajduje się w środku komórki nabłonkowej, ale
cytoplazma wokół niego jest zastąpiona pozornie pustą jamką. Zmiana ta rozwija
się pod wpływem wirusa HPV (Human Papilloma Virus) i sygnalizuje możliwość
rozwoju nowotworu.
Dysplazję (również neoplazję – patrz dalej) nabłonka gruczołowego widuje sie
w błonie śluzowej żołądka, jelita cienkiego i jelita grubego (zapalenia, otoczenie
wrzodów lub nowotworów). Charakteryzują ją:
różnego stopnia hiperchromazja,
ustawianie się jądra na różnej wysokości komórki, co stwarza błędne wrażenie nawarstwiania się komórek,
zagęszczenie komórek (stają się one bardzo wąskie),
ujednolicenie komórek i zanik cech morfologicznych ich czynności (nie ma
np. komórek głównych i okładzinowych ani wydzielania śluzu, ryc. 4.9).
Neoplazja wewnątrznabłonkowa (neoplasia intraepithelialis, cervical intraepithelial neoplasia). Stan ten polega na bezładnym układzie komórek nabłonka
i pojawieniu się komórek atypowych. Ich liczba może być:
bardzo mała (intraepithelial neoplasia I, IN I),
średnia (IN II) (ryc. 4.10),
duża – komórki wypełniają całą grubość nabłonka, a zmiana nie przekracza
błony podstawnej (IN III). W przypadku występowania dużej liczby komórek aty-
Ryc. 4.9. Błona śluzowa części przyodźwiernikowej. Neoplazja gruczołów (zagęszczenie komórek i jąder, hiperchromazja, pozorne nawarstwianie się komórek atypowych).
155
powych mówi się o raku śródnabłonkowym (ca intraepitheliale, ca praeinvasivum, ca in situ). Tego typu zmiana pojawia się najczęściej w nabłonku części
pochwowej (cervical), dlatego określa się ją jako CIN I, CIN II lub CIN III (ryc.
4.11). Przez wiele lat odpowiednikami tych terminów były nazwy: dysplazja I,
dysplazja II, dysplazja III i rak śródnabłonkowy. Etapy dysplazji III i raka śródnabłonkowego są jednak identyczne.
Odsetek komórek atypowych koreluje na ogół ze stopniem nasilenia złośliwości nowotworu. Istnieją jednak nowotwory złośliwe bez niewątpliwej atypii (np.
rak jasnokomórkowy nerki). Trudno wtedy stwierdzić, czy zmiana ma charakter
złośliwy, czy też nie. O stopniu złośliwości decydują nacieki albo przerzuty.
Pojawiają się zmiany o wyraźnej atypii (mięśniaki, gruczolaki dokrewne), bez
żadnych oznak złośliwości. Jeżeli rak śródnabłonkowy mimo groźnego wyglądu
rośnie bardzo wolno, to wspomniane komórki atypowe mogą być tam obecne od
dawna, nie wywołując żadnych objawów. Usunięcie ich wraz z nowotworem niezłośliwym zamyka problem.
Wydaje się, że atypia stanowi przejaw zmian kariotypu. Nie posiadając informacji o kariotypie, histopatolog jest nieraz bezradny (złośliwość raka bez wyraźnej atypii zależy od zmutowanego kariotypu). Zaburzenia w cytoplazmie nie są
widoczne pod mikroskopem.
Nowotwór złośliwy jest następstwem mutacji składników jądra komórki. Mutacja może, ale nie musi ujawniać się mikroskopowo atypią. W obu tych przypad-
Ryc. 4.10. Dysplazja koilocytowa (koilocyty – komórki pozornie puste z jądrem w środku)
156
Ryc. 4.11. Neoplazja śródnabłonkowa (rak przedinwazyjny) nabłonka wielowarstwowego płaskiego.
kach istnieje prawdopodobieństwo złośliwości nowotworu. Jeżeli atypia występuje w nowotworze niezłośliwym, to w przyszłości może on zezłośliwieć (np. przejście etapu nieinwazyjnego raka w etap inwazji).
Przykładem raka przedinwazyjnego obejmującego skórę jest choroba Bowena.
Choroba ta objawia się zmianą, rzadziej zmianami w skórze w postaci ostro ograniczonej, nieregularnej plamy czerwonobrązowawej, łuszczącej się lub ze strupami. Rozwija się ona na tułowiu, pośladkach i kończynach, czasem na prąciu jako
erythroplasia Queyrat (choroba identyczna, Queyrat opisał ją na rok przed Bowenem).
Mikroskopowo cechuje ją nasilona neoplazja naskórka, pojawienie się komórek
wielojądrowych i wadliwe rogowacenie (parakeratosis). Wśród komórek nabłonka znajdują się rozsiane komórki rogowaciejące (dyskeratosis). Błona podstawna
jest nienaruszona.
Przejście w postać inwazyjną zdarza się rzadko, po wielu latach. Zauważono, że
choroba Bowena dość często kojarzy się z nowotworem narządów wewnętrznych.
Skrajnym wyrazem niezdolności do różnicowania i dojrzewania, przy zachowaniu jedynie zdolności do rozrostu, jest a n a p l a z j a, zjawisko charakterystyczne
jedynie dla nowotworów nazywanych w tym przypadku anaplastycznymi.
Ujmując rzecz ściśle, anaplastycznymi powinno się nazywać tylko takie nowotwory, w których nie można się domyślać żadnej tkanki macierzystej. Jeżeli jednak
mimo małego zróżnicowania lub niedojrzałości da się zaliczyć utkanie nowotworu
do jakiejś tkanki, np. nabłonkowej, powinno się mówić o raku nisko zróżnicowanym (ca indifferentiatum). Potocznie używa się jednak nazwy „rak anaplastyczny”
(ca anaplasticum, s. indifferentiatum, ryc. 5.8).
157
Nowotwory te składają się z jednakowych komórek o jądrach hiperchromatycznych (ze zwiększoną liczbą chromosomów), ubogich w cytoplazmę. W takich nowotworach nie tworzą się imitacje żadnych struktur tkankowych, np. gruczołów
lub ognisk przypominających nabłonek powierzchniowy. Zrąb jest bardzo niewielki, wydaje się, że spośród wszystkich cech atypii „hyperchromatosis” i „hypernucleosis” najbardziej odzwierciedlają morfologicznie stan anaplazji. Nowotwory anaplastyczne przebiegają bardzo złośliwie.
Nowotwory inne niż anaplastyczne charakteryzują się większą lub mniejszą
dojrzałością, a więc większym lub mniejszym podobieństwem do tkanki macierzystej, np. w raku z nabłonka powierzchniowego da się nieraz odczytać, że wywodzi się on z nabłonka wielowarstwowego płaskiego albo urotelialnego. Im dojrzałość jest większa, tym nowotwór przebiega łagodniej, im mniejsza – tym złośliwiej.
Atypia jest podstawą identyfikacji komórek nowotworowych w badaniu cytologicznym, np. w plwocinie, płynach ustrojowych lub rozmazie materiału pobranego
cienką igłą z litego guza. Komórki nowotworowe w płynie występują przeważnie
pojedynczo i zaokrąglają się; jeżeli nie przejawiają atypii, trudno je określić jako
nowotworowe.
158