w surowicy krwi Infliksymab Etanercept

Piotr A. Klimiuk
Wybrane zaburzenia immunologiczne
u pacjentów
z reumatoidalnym zapaleniem stawów
leczonych inhibitorami TNF-alfa
Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów
APC
LFA-3
CD2
ICAM-1
LFA-1
komórka
prezentująca
antygen
komórka T
CD3
MHC klasy II
Ag
TCR
sygnał
CD4
CD80/CD86
CD28
CD40
CD40L
Vallejo A.N., Mugge L.O., Klimiuk P.A., Weyand C.M., Goronzy J.J.
jądro
komórki
J. Immunol. 2000; 164: 2947-54
Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów
Czynniki prozapalne
TNF- 
IL-1β
Aktywowane
komórki układu
immunologicznego
Czynniki przeciwzapalne
Feldmann M., Maini R.N.
Rheumatology (Oxford) 1999; 38 (suplement 2): 3-7
Rola TNF-α w patogenezie RZS
Kość
Torebka
stawowa
Osteoblasty
• metaloproteinazy
• chemokiny
• cząsteczki
adhezyjne
• chemokiny
• VEGF
Osteoklasty
Leukocyty:
Chrząstka
Fibroblasty:
Śródbłonek:
TNF- 
IL-1β
• cząsteczki
adhezyjne
• chemokiny
• VEGF
• metaloproteinazy
Chondrocyty:
• metaloproteinazy
• chemokiny
Łuszczka
Osteoblasty
Kość
Dinarello C.A., Moldawer L.L. Amgen Inc., Thousand Oaks 2001
Osteoklasty
Reumatoidalne zapalenie stawów
Chemokiny
- udział w aktywacji i migracji leukocytów do tkanek stawowych
Powierzchniowe cząsteczki adhezyjne
- umożliwiają przenikanie leukocytów poprzez ścianę naczyń
- udział w procesie naciekania błony maziowej przez komórki zapalne
Endotelialne czynniki wzrostu naczyń
- odpowiedzialne za neowaskularyzację synowium
Metaloproteinazy
- kluczowa rola w procesie niszczenia i przebudowy tkanek
stawowych w RZS
- odpowiedzialne za proteolityczną degradację pozakomórkowych
składników macierzy
Reumatoidalne zapalenie stawów
Obecność wspomnianych czynników umożliwia inicjację i rozwój
reumatoidalnego procesu zapalnego.
Wytwarzanie:
• metaloproteinaz,
• powierzchniowych cząsteczek adhezyjnych,
• endotelialnych czynników wzrostu naczyń,
• chemokin
jest regulowane przez cytokiny,
w tym przez TNF-alfa (tumor necrosis factor alpha).
Szereg badań wykazało skuteczność kliniczną terapii
ukierunkowanych przeciwko TNF-alfa.
Czy powszechnie stosowane dawki inhibitorów TNF-alfa
są wystarczające do skutecznego przeciwdziałania
zaburzeniom immunologicznym u pacjentów
z reumatoidalnym zapaleniem stawów?
Charakterystyka pacjentów leczonych inhibitorem TNF-alfa
Infliksymab
Etanercept
3 mg/kg
50 mg/tydzień
13-15
17-18
Średnia wieku
45,4 (21-65)
45,3 (19-71)
Czas trwania choroby
10,6 (3-20)
6,0 (1-18)
65,7 (39-110)
68,6 (28-120)
6,1(5,0-7,5)
6,2 (5,4-6,8)
Rtg okres II
1
9
Rtg okres III
8-10
6-7
Rtg okres IV
4
2
MTX (mg/tydz.)
12,5 (7,5-20)
17,5 (10-25)
Prednizon
(mg/dzień)
5-6 pacjentów
7,5 (5-10)
14-15 pacjentów
7,5 (5-10)
Liczba pacjentów
OB (po 1 godz.)
DAS28 - 3 parametrowy
Arch. Immunol. Ther. Exp. 2004, 52, 36-42
J. Rheumatol. 2004, 31, 238-42
Clin. Exp. Rheumatol. 2006, 24, 529-33
Scand. J. Rheumatol. 2009, w druku
Wpływ leczenia inhibitorem TNF-alfa na DAS28 - 3 parametrowy
Infliksymab
Etanercept
8
8
↓ 16,4-24,6%
DAS 28
***
***
***
***
6
***
DAS 28
***
6
↓ 24,9-40,3%
4
4
2
2
0
2
6
14
38
Tygodnie
J. Rheumatol. 2004, 31, 238-42
62
0
3
***
6
***
***
9
12
M i e s i №c e
Scand. J. Rheumatol. 2009, w druku
Różnice między tygodniem 0 (miesiącem 0) a kolejnymi: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001
Wpływ leczenia inhibitorem TNF-alfa na stężenie sICAM-1
(soluble intercellular adhesion molecule-1) w surowicy krwi
Infliksymab
↓ 8,8-20,9%
**
**
*
400
(ng/ml)
**
**
↓ 18,6-23,5%
600
sICAM-1
(ng/ml)
600
sICAM-1
Etanercept
200
***
**
***
***
9
12
400
200
0
0
0
2
6
14
38
Tygodnie
Arch. Immunol. Ther. Exp. 2004, 52, 36-42
0
62
Wartości w ChZS
3
6
M i e s i №c e
Scand. J. Rheumatol. 2009, w druku
Różnice między tygodniem 0 (miesiącem 0) a kolejnymi: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001
Wpływ leczenia inhibitorem TNF-alfa na stężenie sVCAM-1
(soluble vascular cell adhesion molecule-1) w surowicy krwi
Infliksymab
1200
↓ 7,3-19,1%
*
*
↓ 15,5-23,7%
*
1000
(ng/ml)
*
**
1200
800
sVCAM-1
sVCAM-1
(ng/ml)
1000
Etanercept
600
400
**
***
***
***
9
12
800
600
400
200
200
0
2
6
14
38
Tygodnie
Arch. Immunol. Ther. Exp. 2004, 52, 36-42
0
62
Wartości w ChZS
3
6
M i e s i №c e
Scand. J. Rheumatol. 2009, w druku
Różnice między tygodniem 0 (miesiącem 0) a kolejnymi: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001
Wpływ leczenia inhibitorem TNF-alfa na stężenie sE-selektyny
w surowicy krwi
Infliksymab
↓ 8,8-17,8%
*
**
*
*
*
80
(ng/ml)
100
60
40
**
60
40
0
0
6
14
38
Tygodnie
Arch. Immunol. Ther. Exp. 2004, 52, 36-42
**
***
80
20
2
*
100
20
0
↓ 17,0-30,1%
120
sE-selectin
(ng/ml)
120
sE-selectin
Etanercept
62
0
Wartości w ChZS
3
6
9
12
M i e s i №c e
Scand. J. Rheumatol. 2009, w druku
Różnice między tygodniem 0 (miesiącem 0) a kolejnymi: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001
Wpływ leczenia inhibitorem TNF-alfa na stężenie VEGF
(vascular endothelial growth factor) w surowicy krwi
Infliksymab
↓ 14,0-29,9%
**
600
*
*
*
400
VEGF
(pg/ml)
**
0
0
6
14
38
Tygodnie
Arch. Immunol. Ther. Exp. 2004, 52, 36-42
***
***
6
9
***
400
200
2
***
600
200
0
↓ 13,1-26,1%
800
(pg/ml)
800
VEGF
Etanercept
0
62
Wartości w ChZS
3
12
M i e s i №c e
Scand. J. Rheumatol. 2009, w druku
Różnice między tygodniem 0 (miesiącem 0) a kolejnymi: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001
Wpływ leczenia inhibitorem TNF-alfa na stężenie IL-8
w surowicy krwi
60
↓ 19,1-30,3%
* ↓ 13,1-26,3%
*
60
*
***
***
***
9
12
(pg/ml)
***
40
40
IL-8
(pg/ml)
Etanercept
**
***
IL-8
Infliksymab
20
20
0
0
0
2
6
14
38
Tygodnie
0
62
Wartości w ChZS
3
6
M i e s i №c e
Clin. Exp. Rheumatol. 2006, 24, 529-33
Różnice między tygodniem 0 (miesiącem 0) a kolejnymi: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001
Wpływ leczenia inhibitorem TNF-alfa na stężenie RANTES
(regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted) w surowicy krwi
Infliksymab
↓ 5,2-29,0%
80
**
**
(ng/ml)
***
60
40
0
14
38
Tygodnie
***
***
40
0
6
**
60
20
2
**
80
20
0
↓ 15,8-25,8%
100
RANTES
(ng/ml)
100
RANTES
Etanercept
62
0
Wartości w ChZS
3
6
9
12
M i e s i №c e
Clin. Exp. Rheumatol. 2006, 24, 529-33
Różnice między tygodniem 0 (miesiącem 0) a kolejnymi: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001
Wpływ leczenia inhibitorem TNF-alfa na stężenie MCP-1
(monocyte chemoattractant protein-1) w surowicy krwi
Infliksymab
600
↓ 14,3-38,7%
Etanercept
600
↓ 16,7-22,9%
*
***
**
**
**
**
6
9
12
***
(pg/ml)
***
400
MCP-1
MCP-1
(pg/ml)
**
200
400
200
0
0
0
2
6
14
38
Tygodnie
0
62
Wartości w ChZS
3
M i e s i №c e
Clin. Exp. Rheumatol. 2006, 24, 529-33
Różnice między tygodniem 0 (miesiącem 0) a kolejnymi: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001
Wpływ leczenia inhibitorem TNF-alfa na stężenie MMP-1
(interstitial collagenase) w surowicy krwi
Infliksymab
Etanercept
↓ 11,0-28,7%
20
(ng/ml)
15
MMP-1
**
10
***
***
**
***
5
0
2
6
14
38
Tygodnie
62
Wartości w ChZS
J. Rheumatol. 2004, 31, 238-42
Różnice między tygodniem 0 (miesiącem 0) a kolejnymi: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001
Wpływ leczenia inhibitorem TNF-alfa na stężenie MMP-3
(stromelysin-1) w surowicy krwi
Infliksymab
250
Etanercept
↓ 30,3-44,9%
MMP-3
(ng/ml)
200
150
***
***
2
6
**
***
***
14
38
100
50
0
0
Tygodnie
62
Wartości w ChZS
J. Rheumatol. 2004, 31, 238-42
Różnice między tygodniem 0 (miesiącem 0) a kolejnymi: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001
Wpływ leczenia inhibitorem TNF-alfa na stężenie MMP-9
(gelatinase B) w surowicy krwi
Infliksymab
MMP-9
(ng/ml)
800
Etanercept
↓ 12,1-32,7%
600
*
*
38
62
**
***
***
2
6
400
200
0
0
14
Tygodnie
Wartości w ChZS
J. Rheumatol. 2004, 31, 238-42
Różnice między tygodniem 0 (miesiącem 0) a kolejnymi: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001
Wpływ leczenia inhibitorem TNF-alfa na stosunek
MMPs (MMP-1, MMP-3, MMP-9) : TIMPs (TIMP-1, TIMP-2) w surowicy krwi
Infliksymab
ratios
0,8
MMPs : TIMPs
1,0
0,6
Etanercept
↓ 7,8-28,2%
*
*
**
*
***
0,4
0,2
0,0
0
2
6
14
38
Tygodnie
62
Wartości w ChZS
J. Rheumatol. 2004, 31, 238-42
Różnice między tygodniem 0 (miesiącem 0) a kolejnymi: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001
Podsumowanie
Infliksymab
Etanercept
sICAM-1
↓ 8,8 - 20,9
↓ 18,6 - 23,5
sVCAM-1
↓ 7,3 - 19,1
↓ 15,5 - 23,7
sE-selectin
↓ 8,8 - 17,8
↓ 17,0 - 30,1
VEGF
↓ 14,0 - 29,9
↓ 13,1 - 26,1
IL-8
↓ 19,1 - 30,3
↓ 13,0 - 26,3
RANTES
↓ 5,2 - 29,0
↓ 15,8 - 25,8
MCP-1
↓ 14,3 - 38,7
↓ 16,7 - 22,9
MMP-1
↓ 11,0 - 28,7
MMP-3
↓ 30,3 - 44,9
MMP-9
↓ 12,1 - 32,7
MMPs : TIMPs
↓ 7,8 - 28,2
Arch. Immunol. Ther. Exp. 2004, 52, 36-42
J. Rheumatol. 2004, 31, 238-42
Clin. Exp. Rheumatol. 2006, 24, 529-33
Scand. J. Rheumatol. 2009, w druku
Zaburzenia immunologiczne u pacjentów
z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych
inhibitorami TNF-alfa
Wnioski
Biorąc pod uwagę jedynie częściowe blokowanie produkcji
powyższych mediatorów zapalenie w RZS przez
inhibitory TNF-alfa należałoby rozważyć:
• celowość zwiększenia dawkowania wspomnianych leków
lub
• dołączenie dodatkowego leku biologicznego.
Zaburzenia immunologiczne u pacjentów
z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych
inhibitorami TNF-alfa
Podziękowania
Prof. dr hab. Stanisław Sierakowski – Kierownik Kliniki
Dr n. med. Izabela Domysławska
Dr n. med. Justyna Chwiećko
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku