Genotoksykologia - Wykład 1 - Wykłady - starsze

Genotoksykologia - Wykład 1.doc
(309 KB) Pobierz
Wykład I – 4.10.2011
Prof. dr hab. Małgorzata Zdzienicka
Max 3 wykłady można opuścić – wymagane usprawiedliwienie !
Powyżej 3 nieobecności – zaliczenie z wykładów
Toksykologia – nauka o szkodliwym działaniu czynników fizycznych (np. promieniowanie jonizujące, UV)
oraz chemicznych (aflatoksyny B, benzopiren) na organizmy żywe.
Cel:
Ocena toksyczności danego czynnika



Poznanie mechanizmów odpowiedzialnych za toksyczność
Ocena zagrożenia (dawki, na poziomie organizmu, wyodrębnienie grupy ryzyka)

Poszukiwanie mniej toksycznych związków (np. leków)

Stosowanie substancji toksycznych
Medycyna (diagnostyka, prewencja, leki)



Produkcja żywności (dodatki)
Rolnictwo (środki ochrony roślin)
Przemysł chemiczny (rozpuszczalniki, przemysł rafineryjny)
Ile mamy związków chemicznych??
CasRegistry:
 31 milionów (marzec 2007);

55 milionów (wrzesień 2010);

>60 milionów (aktualnie)
Baza Cas stara się gromadzić informacje o wszystkich znanych związkach chemicznych. Na CasRegistry
rejestruje się średnio na dobę ok. 4.000 – 12.000 związków chem. CAS (Chemical Abstract service) np.
58-08-2 CAS Registry numer dla kofeiny
EINESC ok. 100.000 związków
Aby ocenić dane toksykologiczne muszą być wzięte pod uwagę:
 Struktura chemicznego czynnika i ważne grupy funkcyjne

Właściwości fizyczno – chemiczne (np. rozpuszczalność, trwałoś itp.)



Bioaktywacja i detoksykacja
Wpływ na płodność/ rozrodczość
Inne parametry (podrażnienia skóry, indukcja wzrostu komórki, wpływ na układ
immunologiczny)
Uszkodzenia komórki (DNA, białka, membrany itp.)  Biologiczne konsekwencje (mutacje, aberracje
chromosomowe, apoptoza, nekroza)  konsekwencje zdrowotne (nowotwory, toksyczność np. w
obrębie tkanek, mutacje dziedziczne)
Efekty toksyczne różnych związków:
Związek reaktywny metabolicznie
Efekt toksyczny
Bromobenzen
Nekroza wątroby
Chlorek winylu
Rak wątroby
Anilina
Methemoglobinemia
Żelazo na +III zamiast +II
Chloroform
Benzo(a)piren
Kategoria
Przemysł
Występujące naturalnie
Cytostatyki
Life style
Nekroza wątroby/nerek
Nowotwory płuc
Czynniki karcinogenne w środowisku
Przykład
Chlorek winylu
Aflatoksyna B1
Melphalan
Palenie papierosów
Karcynogenność
+++
+++
+++
+++
Ocena ryzyka toksykologicznego:
Przed wprowadzeniem do handlu przygotowywane są profile toksykologiczne, określające:
 Genotoksyczność


Karcynogenność
Toksyczność reprodukcyjna
Grupy dużego narażenia na działanie szkodliwych substancji:
 Kobiety w ciąży

Noworodki


Dzieci

Starcy
YOPIL’s (Young, Old, Pregnant, Immuno-incompetent, LiverPatient)
Podział toksykologii:
Dziedziny toksykologii
Specyficzność narządowa
Kliniczna
neurotoksykologia
Zawodowa
Neurotoksykologia
Środowiskowa
Nerfotoksykologia
Żywności
Immunotoksykologia
Genetyczna (genotoksyczność – mutagenność)
Immunotoksykologia
Odkrycie mutagennego działania czynników:
Fizycznych – promieniowanie X (Henry Muller, 1927)
Chemicznych – gaz musztardowy (Auerbach and Robson 1941)
Początek toksykologii genetycznej – 1953 Watson i Crick
Zadania toksykologii genetycznej
 Wykrywanie związków genotoksycznych

Ocena ich działania  współzależność między mutagennością i karcynogennością

Wykrywanie mutacji i zmian genetycznych oraz ich biologicznych konsekwencji

Elektroporacja wyników doświadczalnych do człowieka
Toksykologia genetyczna opisuje procesy:



Indukcji uszkodzeń DNA

Naprawy uszkodzeń DNA
indukcji zmian genetycznych i ich biologicznych konsekwencji.
Czynniki uszkadzające DNA
Endogenne – reaktywne formy tlenu (ROS), powstające w procesach metabolicznych, błędy w
replikacji

o
Egzogenne – fizyczne i chemiczne
promieniowanie jonizujące (elektromagnetyczne X) Rentgena, bomby kobaltowe i
cezowe
o
Cząsteczkowe – przyspieszone neutrony, cząsteczki delta (ja mam alfa ;
Też mam alfa
o
o
P) oraz promieniowanie UV
Związki alkilujące, ROS, policykliczne węglowodory aromatyczne, związki sieciujące DNA
Różne rezultaty działania czynników genotoksycznych
 Efekty toksyczne – letalne

zahamowanie replikacji DNA



zahamowanie transkrypcji
śmierć komórki (nekroza, apoptoza)
Efekty genetyczne - mutagenne
o
Powstają podczas replikacji DNA
o
o
Mutacje genowe
Aberracje chromosomowe
Komórki rozrodcze  choroby dziedziczne
o
Komórki somatyczne  nowotwory
o
35 000 genów u człowieka x 2
6 miliardów par zasad
Struktura DNA umożliwia wierne kopiowanie informacji genetycznej
Jak uszkodzenie DNA prowadzi do mutacji?  niestabilność genomu

niestabilność chemiczna DNA



o
o
depurynacja
dezaminacja
Uszkodzenia endogenne
Metylacja (S-adenozylometionina)
Oksydacja (reaktywne formy tlenu [ROS])
o

Wolne rodniki
Uszkodzenia egzogenne
o
Promieniowanie UV
o
Czynniki chemiczne (cytostatyki, azbest, nitrozoaminy)
o
Podwójne pęknięcie DNA (DSB)
o
o

Małe modyfikacje zasad
Addukty DNA (bulky adducts)
Reakcje metaboliczne i ich efekty  aktywacja metaboliczna (metabolizm czynników
chemicznych poddawanych przemianie w organizmie)
Wolne rodniki tlenowe, czynniki alkilujące  depurynacja DNA  miejsce pozbawienia zasady (a-basic
site, AP), 8-oxyguanina  po replikacji DNA powstaje mutacja punktowa; naprawa przez wycinanie BER
(base excision repair).
Człowiek posiada ok. 3% zmetylowanego DNA
Dezaminacja, np. z cytozyny na uracyl
Uszkodzenie oksydacyjne zasad – utrata/zmiana właściwości parowania zasad.

ROS:
8-okso-guanina (powoduje błędne parowanie zasad, zarówno z C jak i z A)

8-okso-adenina


Glikol tyminy
5-hydroksyuracyl
Mechanizm powstawania mutacji punktowych: potrzebne 3 rundy replikacyjne (AT-GC)
Promieniowanie UV
Policykliczne węglowodory aromatyczne  (6-4)PP  bulky adducts  CPD dimery pirymidynowe 
naprawa przez wycinanie nukleotydów (NER – nucleotide excision repair)
Promieniowanie jonizujące
Czynniki przeciwnowotworowe (cis Pt, MMC) wiązania sieciujące, krzyżowe (cross-link), pęknięcia
podwójnej nici  naprawa rekombinacyjna (HR, EJ)
Błędy w replikacji
Złe parowanie zasad  A-G mismatch, T-C mismatch, delecje, insercje  mismatch repait (MMR)
Uszkodzenia DNA indukowane przez:
...
Plik z chomika:
mateusz27
Inne pliki z tego folderu:
Genotoksykologia - Wykład 1.doc (309 KB)
schematy genotoksa!.docx (1535 KB)
 Genotoksykologia - Wykład 3.doc (231 KB)
 Genotoksykologia - Wykład 2.doc (310 KB)
 Genotoksykologia - Wykład 8.doc (57 KB)


Inne foldery tego chomika:
 Giełdy
Metodyki do ćwiczeń 2013-14
Prace naukowe - przeglądówki i inne
 Wykłady - nowsze


Zgłoś jeśli naruszono regulamin





Strona główna
Aktualności
Kontakt
Dział Pomocy
Opinie


Regulamin serwisu
Polityka prywatności
Copyright © 2012 Chomikuj.pl