Żywienie enteralne w chorobach przewodu pokarmowego
advertisement
ARTYKUŁY PRZEGLĄDOWE I WYTYCZNE Żywienie enteralne w chorobach przewodu pokarmowego Wytyczne European Society for Clinical Nutrition and Metabolism ESPEN guidelines on enteral nutrition: gastroenterology H. Lochs, C. Dejong, F. Hammarqvist, X. Hebuterne, M. Leon-Sanz, T. Schütz, W. van Gemert, A. van Gossum, L. Valentini, DGEM: H. Lübke, S. Bischoff, N. Engelmann, P. Thul Clinical Nutrition, 2006; 25: 260–274 Choroba Crohna 1. Jaki wpływ wywiera choroba Crohna (ChC) na stan odżywienia i metabolizm? 1.1. Zaostrzenie W fazie zaostrzenia ChC powszechnie występuje niedożywienie z ubytkiem masy ciała oraz niedoborem białka, poszczególnych witamin, minerałów i pierwiastków śladowych. Jadłowstręt, zwiększone straty drogą przewodu pokarmowego i ogólnoustrojowa reakcja zapalna to główne przyczyny niedożywienia. U dzieci i młodzieży może wystąpić zmniejszenie tempa wzrostu w następstwie niedostatecznego odżywiania i kortykoterapii. Implikacje kliniczne niedoborów zależą od umiejscowienia, rozległości i aktywności choroby. Aktywna postać ChC powoduje takie same nieswoiste zmiany w metabolizmie substratów, jak obserwowane podczas głodzenia lub zapale­ Od Redakcji: W tłumaczeniu pominięto komentarze i piśmiennictwo. Klasyfikację siły zaleceń (A–C) i jakości danych (Ia–IV) podano w tabeli w nr 10/2006 na stronie 74. Skróty: ChC – choroba Crohna, DSP – doustne suplementy pokarmowe, WZJG – wrzodziejące zapalenie jelita grubego, ZKJ – zespół krótkiego jelita, ŻD – żywienie dojelitowe, ŻE – żywienie enteralne 120 nia. Zmiany te odzwierciedlają aktywność zapalenia i dlatego są odwracalne poprzez leczenie. 1.2. Remisja Większość chorych w okresie remisji cechuje prawidłowy stan odżywienia. Niedożywienie, jeśli występuje, jest głównie skutkiem upośledzonego wchłaniania w następstwie przebytych operacji (z biegunką wskutek złego wchłaniania kwasów żółciowych), zespołu krótkiego jelita, rozrostu flo­ry bakteryjnej lub leczenia farmakologicznego (upośledzone wchłanianie witaminy B12 w związku z leczeniem sulfasalazyną). Szczególnej uwagi wymagają nie­dobory wapnia oraz witamin D i B12. 2. W jaki sposób stan odżywienia wpływa na rokowanie? Niedożywienie ma negatywny wpływ na przebieg kliniczny ChC, częstość powikłań pooperacyjnych i śmiertelność (III). 3. Jakie są cele leczenia żywieniowego enteralnego? Tak jak w innych chorobach, główne cele leczenia żywieniowego przez przewód pokarmowy (żywienia enteralnego – ŻE) to: 1) zapobieganie i leczenie niedożywienia 2) poprawa wzrastania i rozwoju dzieci i młodzieży 3) poprawa jakości życia. Istnieją ponadto swoiste wskazania do ŻE w ChC: 1) faza zaostrzenia choroby 2) żywienie okołooperacyjne 3) utrzymywanie remisji. MEDYCYNA PRAKTYCZNA 2/2007 ARTYKUŁY PRZEGLĄDOWE I WYTYCZNE 3.1. Leczenie niedożywienia 3.2. Poprawa wzrastania Niedożywienia, podobnie jak upośledzenia wzrastania, nie można leczyć jedynie poradnictwem żywieniowym. Zaleca się żywienie przez zgłębnik (dojelitowe – ŻD) lub stosowanie doustnych suplementów pokarmowych (DSP) jako uzupełnienie normalnego odżywiania, ponieważ poprawiają stan odżywienia oraz eliminują skutki niedożywienia, w tym opóźnienie wzrastania (A). Określone niedobory (mikroelementów, witamin) można korygować poprzez suplementację (C). 3.3. Poprawa jakości życia ŻE może poprawić jakość życia niedożywionych chorych na ChC (C). 3.4. Leczenie podstawowe w aktywnej postaci ChC u dzieci, jak i dorosłych (Ib). W przypadku utrzymującego się zapalenia jelit (np. u chorych steroidozależnych) korzystne okazały się DSP (B). W długotrwałej (>1 rok) klinicznej remisji, jeśli nie ma niedoborów żywieniowych, korzyści z ŻE (DSP lub ŻD) lub z suplementacji witamin i mikroelementów nie zostały udowodnione (B). 4. Praktyczne wdrażanie ŻE 4.1. Którzy chorzy powinni otrzymywać DSP? Kiedy wskazane jest ŻD? Dzięki stosowaniu DSP jako dodatku do normalnej diety można osiągnąć dodatkową podaż sięgającą 600 kcal/d (A). W razie większego zapotrzebowania konieczne jest ŻD (C). 4.2. Czy istnieją szczególne zalecenia co do sposobu podawania lub rodzaju diety do ŻE u chorych na ChC? ŻE (DSP i ŻD) jest skuteczne w leczeniu ostrej fazy choroby. U dorosłych skuteczniejsza jest jednak kortykoterapia (Ia), dlatego w tej grupie ŻE jako jedyna metoda leczenia zaostrzeń jest wskazane głównie wtedy, gdy leczenie glikokortykosteroidami nie jest możliwe, na przykład z powodu nietolerancji lub odmowy pacjenta (A). Leczenie skojarzone (ŻE i farmakoterapia) jest wskazane u chorych z niedożywieniem lub z zapalnym zwężeniem jelita (C). U dzieci ŻE uważa się za leczenie pierwszego rzutu w ChC (C). ŻD można bezpiecznie prowadzić przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub przezskórną gastrostomię endoskopową (PEG) (B). Ze względu na mniejszą częstość powikłań bardziej zalecane jest ŻD w ciągłym wlewie niż porcjami (B). 3.5. Żywienie okołooperacyjne 4.4. Czy w leczeniu aktywnej ChC korzystniejsze jest ŻD dietami aminokwasowymi (diety elementarne) lub peptydowymi niż dietami zawierającymi białko niezmodyfikowane? U chorych na ChC z utratą masy ciała przed operacją i małym stężeniem albuminy w osoczu wzrasta częstość powikłań pooperacyjnych (IIa). W tej grupie chorych zaleca się więc żywienie w okresie okołooperacyjnym (C). 3.6. Utrzymanie remisji Czas trwania remisji i częstość nawrotów po uzyskaniu remisji dzięki stosowaniu ŻE są podobne jak po remisji w wyniku kortykoterapii, zarówno Żywienie enteralne w chorobach przewodu pokarmowego 4.3. Czy istnieją przeciwwskazania do ŻE u chorych na ChC? Nie ma szczególnych przeciwwskazań do ŻE w ChC, poza obowiązującymi ogólnie. Wyniki stosowania w ŻD diet aminokwasowych lub peptydowych nie różnią się istotnie od wyników stosowania diet zawierających niezmodyfikowane białko. Za leczenie z wyboru uważa się wykorzystanie zwykłego pożywienia. Zasadniczo diety aminokwasowe i peptydowe nie są polecane (A). 121 ARTYKUŁY PRZEGLĄDOWE I WYTYCZNE 4.5. Czy w leczeniu aktywnej ChC korzystne są specjalistyczne diety przemysłowe? Nie wykazano jednoznacznych korzyści ze stosowania diet specjalistycznych (zawierających zmodyfikowane tłuszcze i wzbogaconych w kwasy tłuszczowe ω-3, glutaminę lub TGF-β) (Ib). Diety te nie są zalecane (A). 9. Czy ŻE jest wskazane w leczeniu niedożywienia u chorych z WZJG? Leczenie żywieniowe należy rozpocząć, gdy się stwierdzi niedożywienie lub niedostateczne przyjmowanie pokarmu (C). Określone niedobory (np. niedobór żelaza) trzeba leczyć odpowiednimi suplementami (C). 10. Czy ŻE jest wskazane jako metoda leczenia aktywnego WZJG? Wrzodziejące zapalenie jelita grubego 5. Jaki wpływ wywiera wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) na stan odżywienia i metabolizm? W przebiegu aktywnego WZJG występuje ogólne niedożywienie oraz określone niedobory pokarmowe. Niektóre niedobory, takie jak niedokrwistość z niedoboru żelaza lub kwasu foliowego, stwierdza się nawet w okresie remisji. Pewne niedobory mogą być również spowodowane leczeniem farmakologicznym (np. sulfasalazyną). 6. Czy aktywność choroby wpływa na doustne przyjmowanie pożywienia? Opisywano niedostateczny pobór białka i energii w ostrym okresie WZJG. W okresie remisji pobór pożywienia nie jest upośledzony. Wpływ metod żywieniowych (poradnictwo żywieniowe, DSP, ŻD, żywienie pozajelitowe) na aktywność procesu zapalnego w zaostrzeniach i w przewlekłym aktywnym WZJG nie został udowod­ niony. Wpływ określonych substratów (kwasów tłuszczowych ω-3, glutaminy lub maślanu) na aktywność WZJG jest kontrowersyjny i nieudowodniony. ŻE nie jest więc zalecane jako metoda leczenia aktywnej postaci WZJG (C). 11. Jaką wartość ma ŻE w utrzymywaniu remisji? Nie ma jasnych danych świadczących o wpływie diet specjalistycznych (dobranych do choroby) lub terapii żywieniowej na utrzymywanie remisji. ŻE nie jest więc zalecane do tego celu (C). 12. Przeciwwskazania i powikłania Przeciwwskazania i powikłania są takie same jak u innych chorych. 7. Jaki wpływ na stan odżywienia ma farmakoterapia? Nie ma badań oceniających wpływ leków na stan odżywienia w WZJG. 8. W jaki sposób stan odżywienia wpływa na rokowanie? Istnieją dane na temat związku między niedożywieniem a zwiększonym ryzykiem powikłań pooperacyjnych w ChC, natomiast nie ma takich danych dla WZJG. Można jednak zasadnie przyjąć, że we WZJG istnieje podobny związek. 122 Zespół krótkiego jelita Zespół krótkiego jelita (ZKJ) to złożony stan, będący wynikiem utraty (wycięcia) części jelita lub upośledzenia zdolności absorpcyjnych pozostałego odcinka jelita cienkiego. Wystąpienie ZKJ nie zależy od długości pozostawionego jelita, ale raczej od ograniczenia funkcji absorpcyjnej. Główne przyczyny ZKJ to: resekcja jelita po zawale krezki, rozległa resekcja w ChC oraz resekcje po urazie lub uszkodzeniu jelita wskutek radioterapii. MEDYCYNA PRAKTYCZNA 2/2007 ARTYKUŁY PRZEGLĄDOWE I WYTYCZNE 13. Jaki wpływ wywiera ZKJ na stan odżywienia i metabolizm? tacja), zmniejszenie nasilenia biegunki i poprawa jakości życia. Nieprawidłowe wchłanianie jest integralną częścią definicji ZKJ. Stopień oraz typ niedożywienia zależy od rozległości i lokalizacji resekcji, jak również od integralności i adaptacji pozostałej części jelita. Zmiany w przemianie substratów i energii nie zostały jeszcze wykazane. 16. Czy ZKJ wymaga specjalnego zestawu substratów? 14. W jaki sposób stan odżywienia wpływa na rokowanie? Rokowanie w ZKJ zależy od stopnia upośledzenia wchłaniania i od ilości pożywienia przyjmowanego doustnie. Powikłania związane z podtrzymującym życie leczeniem żywieniowym zazwyczaj decydują o chorobowości i śmiertelności. UTRI poprawiony Q 1/24/07 12:48 PM Page 1 15. Jakie są cele terapii żywieniowej? Cele to utrzymanie lub poprawa stanu odżywienia, poprawa funkcji pozostawionego jelita (adap- Ogólnie nie jest wymagany specyficzny skład substratów. Zależnie od stopnia upośledzenia wchłaniania może być natomiast potrzebne znaczące zwiększenie podaży energii oraz modyfikacja podaży poszczególnych substratów. 17. Jaką rolę odgrywa ŻE w poszczególnych fazach ZKJ? Droga podaży (DSP lub ŻD) oraz czas trwania leczenia żywieniowego zależą od aktywności choroby oraz resztkowej funkcji jelita. 17.1. Pooperacyjna faza hipersekrecji C M Y CM MY CY CMY K W fazie hipersekrecji konieczne jest ŻP w celu zapewnienia odpowiedniej podaży pożywienia oraz uzupełnienia wody i elektrolitów (C). ARTYKUŁY PRZEGLĄDOWE I WYTYCZNE 17.2. Faza adaptacji Ciągłe ŻD, w ilości zależnej od utraty płynów przez jelita, jest zalecane u chorych z ZKJ w celu poprawy adaptacji jelita (C). W miarę postępu adaptacji jelita ŻE (nawet w nocy w celu wydłużenia czasu potrzebnego na wchłanianie) można prowadzić jako uzupełnienie normalnej diety doustnej (C). 17.3. Faza utrzymywania lub stabilizacji DSP lub ŻD są wskazane, gdy normalne jedzenie nie jest w stanie utrzymać prawidłowego stanu odżywienia (C). 18. Jaką rolę odgrywają dodatki farmakologiczne do żywności w terapii wspomagającej ZKJ? Przyśpieszanie adaptacji jelita poprzez stosowanie rekombinowanego hormonu wzrostu, glutaminy i diety specjalnej (ubogotłuszczowa, bogatowęglowodanowa) zasadniczo nie jest zalecane z powodu nieprzekonujących wyników badań (C). Tłumaczyła lek. Agnieszka Piątek-Guziewicz Konsultował dr hab. med. Marek Pertkiewicz Klinika Chirurgii Ogólnej i Żywienia Klinicznego Akademii Medycznej w Warszawie Reprinted with permission of European Society for Clinical Nutrition and Metabolism Komentarz Zalecenia ESPEN dotyczące żywienia przez przewód pokarmowy (żywienie enteralne – ŻE) w gastroenterologii obejmują 3 jednostki chorobowe o znacznie zróżnicowanym przebiegu i nasileniu zmian chorobowych oraz związanych z nimi różnych sytuacji klinicznych, stanowiących o wskazaniach do ŻE. Ponieważ w chorobach zapalnych jelit niedożywienie i deficyty pokarmowe wynikają z istoty choroby, stosowanego leczenia farmakologicznego lub agresywnego leczenia chirurgicznego, a nierzadko ze współdziałania wszystkich tych czynników – leczenie żywieniowe jest bez wątpienia wskazane w przypadkach z rozwiniętym lub zagrażającym niedożywieniem. Przed- 124 miotem dyskusji jest natomiast rola ŻE i żywienia pozajelitowego (ŻP) jako pierwotnej metody leczenia. ŻP, a następnie ŻE stosowano początkowo w przypadkach opornych na klasyczne leczenie zachowawcze, uzyskując remisję u większości chorych. Próby stosowania sztucznego żywienia jako zasadniczego leczenia, głównie w chorobie Leśniowskiego i Crohna (ChC), przyniosły zachęcające wyniki (45–94% remisji).1 Mimo to leczenie żywieniowe nie zyskało powszechnej akceptacji. Wydaje się, tak w przypadku ŻP, jak i ŻE, iż powodem była konieczność długo­ trwałego, konsekwentnego stosowania obu metod. W przypadku ŻP jest to trudne z powodu ryzyka zakażenia, zwłaszcza przy braku doświadczenia zespołu leczącego, w przypadku ŻE – złej tolerancji diet podawanych doustnie lub nieakceptowania przez chorych długotrwałego utrzymywania zgłębnika nosowo-żołądkowego. Co więcej, nie wiadomo jak długo należy stosować leczenie żywieniowe. Dodatkowe czynniki to konieczność przerwania żywienia zwykłą dietą i koszty wynikające z braku refundacji przy żywieniu doustnym, a także niechęć lekarzy i chorych. Tak z punktu widzenia chorego, jak i lekarza, łatwiej zapisać i połknąć pigułkę, a jeśli nie zadziała, to wyciąć kawałek jelita – niż zamawiać i prowadzić ŻE czy ŻP przez wiele tygodni lub miesięcy z dodatkowymi obciążeniami wynikającymi z konieczności szkolenia pacjenta i monitorowania metabolicznego.2,3 O ile ŻP można uznać za niezbyt bezpieczne, to ŻE ma wiele zalet, gdyż w porównaniu z alternatywnymi metodami leczenia farmakologicznego jest prawie pozbawione powikłań. Stąd przyjęte obecnie zalecenie stosowania ŻE u dzieci i młodzieży jako metody pierwszego rzutu.4 Natomiast w Japonii, gdzie kortykosteroidy stosuje się niechętnie, a ŻE (także diety podawane doustnie) są w pełni refundowane dla chorych na ChC, ŻE jest zalecane jako leczenie pierwszego rzutu także u dorosłych.1,5 Postępujące równolegle gojenie zmian zapalnych, zmniejszenie aktywności choroby i spadek stężenia białka C-reaktywnego w surowicy oraz różne efekty terapeutyczne stosowania diet o różnym składzie dowodzą związku przyczynowego efektów z terapią żywieniową.5-8 Częstość remisji jest porównywalna ­z uzyskiwaną dzięki kortykoterapii, problem stanowi jednak nieco większa częstość nawrotów po przerwaniu ŻE.9 Być może było to spowodowane stosunkowo krótkim okresem leczenia. Pomocne mogą się okazać nowe substraty, na przykład TGF-β lub modyfikacje dawki i rodzaju kwasów tłuszczowych.7,8 MEDYCYNA PRAKTYCZNA 2/2007 ARTYKUŁY PRZEGLĄDOWE I WYTYCZNE Znacznie mniej wiadomo o znaczeniu leczenia żywieniowego chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego. W ostrym okresie choroby dominuje niedożywienie białkowe z retencją wody i większość chorych wymaga leczenia żywieniowego z tego powodu. W mojej własnej praktyce, stosując ubogotłuszczowe diety peptydowe, uzyskałem remisję w większości pierwszorazowych epizodów choroby o niewielkim nasileniu. I pewnie tu tkwi problem – zwykle dzieci leczy się od początku dietą, a dorosłych – później. W zaleceniach dotyczących uzupełniania pojedynczych mikroelementów autorzy „Zaleceń” wskazują na konieczność uzupełniania żelaza, powołując się na pracę Gasche i wsp.10 Ponieważ częstą praktyką w Polsce jest podawanie dożylne żelaza po stwierdzeniu zmniejszonego stężenia żelaza w surowicy, należy przypomnieć, że obniżone stężenie żelaza w surowicy w okresie ostrej choroby zapalnej nie dowodzi niedoboru żelaza w ustroju i nie stanowi wskazania do jego podawania w dawkach terapeutycznych, a nawet może być szkodliwe. Gasche i wsp.10 zalecają pełną diagnostykę i różnicowanie między niedokrwistością choroby przewlekłej a niedokrwistością z niedoboru żelaza (obie te postaci występują u chorych na choroby zapalne jelit), a dopiero potem odpowiednie leczenie. Wskazania do stosowania ŻE w zespole krótkiego jelita są ograniczone, gdyż większość chorych wymaga ŻP. Prawdopodobnie wynika to z faktu, że wchłanianie poszczególnych substancji odżywczych jest upośledzone w różnym stopniu. Jeśli powierzchnia wchłaniania jest wystarczająca, skuteczne bywa ciągłe, 24-godzinne żywienie przez zgłębnik wprowadzony do dwunastnicy lub jelita cienkiego.11 W większości przypadków, w których z powodzeniem stosowano ŻD, pozostało ponad 50 cm jelita cienkiego i całe jelito grube.12 Doświadczenie kliniczne uczy, że wielu z tych chorych nie wymaga ŻP lub wymaga go przez krótki czas po operacji. U chorych z krótszym odcinkiem jelita ŻD stosowano w badaniach klinicznych, zwykle przez krótki czas i nie bezpośrednio po operacji.11,13-15 Czasem stosowanie ŻD pozwala uniknąć ŻP. U pozostałych chorych z graniczną długością jelita wystarczy żywienie zwykłym pokarmem, który można wzbogacać suplementem doustnym. Próby wzbogacenia ŻD glutaminą i hormonem wzrostu są skuteczne tylko w okresie leczenia.16 Podsumowanie: „Zalecenia” ESPEN stanowią cen­ ny dla klinicysty zbiór wskazówek, nie odpowiadają jednak na wiele pytań i, przynajmniej w odniesieniu Żywienie enteralne w chorobach przewodu pokarmowego do wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i zespołu krótkiego jelita, są oparte na opinii ekspertów, a nie na wynikach prospektywnych badań klinicznych. Nie oznacza to jednak, że leczenie żywieniowe jest w tych chorobach przeciwwskazane. Brak przekonujących danych z badań klinicznych wynika z obiektywnych trudności ich przeprowadzenia z powodu małej liczby i dużej różnorodności chorych, licznych czynników wyłączających chorych z udziału w takich badaniach, niemożności (z powodów etycznych) stworzenia głodzonej grupy kontrolnej oraz ciągle złej tolerancji długotrwałego ŻE. Wyciągnięcie wniosków utrudniają ponadto duże różnice w składzie diet ŻE i ŻP stosowanych przez poszczególnych autorów. dr hab. med. Marek Pertkiewicz Klinika Chirurgii Ogólnej i Żywienia Klinicznego Akademii Medycznej w Warszawie Piśmiennictwo do komentarza 1. Tsujikawa T., Andoh A., Fujiyama Y.: Enteral and parenteral nutrition therapy for Crohn’s disease. Curr. Pharm. Design, 2003; 9: 323–332 2. Dray X., Marteau P.: The use of enteral nutrition in the management of Crohn’s disease in adults. JPEN, 2005; 29 (supl. 4): S166–S169; omówienie: S169–S172 3. Griffiths A.M.: Enteral nutrition in the management of Crohn’s disease. JPEN, 2005; 29 (supl. 4): S108–S112; omówienie: S112–S117 4. Beattie R.M.: Enteral nutrition as primary therapy in childhood Crohn’s disease: control of intestinal inflammation and anabolic response. JPEN, 2005; 29 (supl. 4): S151–S155; omówienie: S155–S159 5. Matsui T., Sakurai T., Yao T.: Nutritional therapy for Crohn’s disease in Japan. J. Gastroenterol., 2005; 40 (supl. 16): 25–31 6. Borrelli O., Cordischi L., Cirulli M. i wsp.: Polymeric diet alone versus coticosteroids in the treatment of active pediatric Crohn’s diseae: a randomized controlled open-label trail. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2006; 4: 744–753 7. Fell J.M.: Control of systemic and local inflammation with transforming growth factor beta containing formulas. JPEN, 2005; 29 (supl. 4): S126–S128 8. Gassull M.A.: Review article: the role of nutrition in the treatment of inflammatory bowel disease. Aliment. Pharmacol. Ther., 2004; 20 (supl. 4): 79–83 9. Knight C., El-Matary W., Spray C., Sandhu B.K.: Long-term outcome of nutritional therapy in paediatric Crohn’s disease. Clin. Nutr., 2005; 24: 775–779 10. Gasche C., Lomer M.C.E., Cavill I., Weiss G.: Iron, anaemia, and inflammatory bowel diseases. Gut, 2004; 53: 1190–1197 11. Rodriguez D.J., Clevenger F.W.: Successful enteral refeeding after massive small bowel resection. West. J. Med., 1993; 159: 192–194 12. Sales T.R., Torres H.O., Couto C.M., Carvalho E.B.: Intestinal adaptation in short bowel syndrome without tube feeding or home parenteral nutrition: report of four consecutive cases. Nutrition, 1998; 14: 508–512 13. Javid P.J., Collier S., Richardson D. i wsp.: The role of enteral nutrition in the reversal of parenteral nutrition-associated liver dysfunction in infants. J. Pediatr. Surg., 2005, 40: 1015–1018 14. Parker P., Stroop S., Greene H.: A controlled comparison of continuous versus intermittent feeding in the treatment of infants with intestinal disease. J. Pediatr., 1981; 99: 360–364 15. Simko V., Linscheer W.G.: Absorption of different elemental diets in a short-bowel syndrome lasting 15 years. Am. J. Dig. Dis., 1976; 21: 419–425 16. Wu G.H., Wu Z.H., Wu Z.G.: Effects of bowel rehabilitation and combined trophic therapy on intestinal adaptation in short bowel patients. World J. Gastroenterol., 2003; 9: 2601–2604 125
