Diagnostyka kliniczna wirusowego zapalenia mięśnia sercowego
advertisement
494 ETIOLOGIA NIEWYDOLNOŚCI SERCA Diagnostyka kliniczna wirusowego zapalenia mięśnia sercowego Możliwe strategie Zamiast wyczerpującej listy dostępnych metod diagnostycznych przydatnych w diagnostyce klinicznej wirusowego zapalenia mięśnia sercowego, przedstawiamy je – według hierarchii coraz mniejszego znaczenia – co do możliwości prawidłowego postawienia rozpoznania, ustalania rokowania i poznawania tej choroby. Znaczenie podejrzenia klinicznego i rozpoznania W przypadku wirusowego zapalenia mięśnia sercowego sugerowane są liczne strategie diagnostyczne, przy czym idealne kryteria diagnostyczne nie są znane. Klasyczny zespół kliniczny wirusowego zapalenia mięśnia sercowego – objawy niewydolności serca, ból w klatce piersiowej, komorowe lub przedsionkowe zaburzenia rytmu serca w kontekście dysfunkcji komorowej o ostrym początku występującym po infekcji wirusowej – pozostaje najważniejszy w pierwszym etapie ustalania rozpoznania. Współpraca mająca na celu opracowanie lepszych nieinwazyjnych markerów zapalenia mięśnia sercowego oraz potencjalnych metod potwierdzenia przyczyny bez wykonywania biopsji mięśnia sercowego nie została jeszcze uwieńczona sukcesem. Biopsja endomiokardium Biopsja endomiokardium jest tradycyjnie wykonywana w celu pobrania próbek tkanki mięśnia sercowego do analizy histologicznej, immunologicznej i genetycznej. Kryteria histologiczne zostały opracowane przez grupę patologów zajmujących się badaniem układu sercowo-naczyniowego83. Kryteria te, nazwane kryteriami Dallas, opierają rozpoznanie zapalenia mięśnia sercowego na obecności nacieku z limfocytów i martwicy miocytów. Dane uzyskane w znacznej serii przypadków obejmujących ponad 4000 pacjentów wskazują, że częstość dodatnich wyników biopsji opartych na kryteriach Dallas u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego i z kardiomiopatią rozstrzeniową jest mała (średnia 12%; od 8% do 23%)10,12,85,122,123. Serie badań, które obejmowały wyłącznie przypadki ostrej manifestacji zapalenia mięśnia sercowego, mogą wykazywać znacznie częstsze występowanie nacieku zapalnego (średnia 71%; zakres 67-75%)7,10,123. Obecność komórek olbrzymich w biopsji mięśnia sercowego jest jednak ważna jako czynnik rokowniczy niekorzystnych następstw i wymaga agresywnej terapii oraz rozważenia transplantacji serca. W przeciwieństwie do mikroskopii świetlnej, w metodach immunohistochemicznych wykorzystuje się antygeny powierzchniowe komórek limfocytów. Dzięki nim można lepiej zidentyfikować i ocenić ilościowo komórki naciekające oraz stopień aktywacji komórek immunokompetentnych. Techniki te mogą mieć możliwość lepszego odróżnienia limfocytów od niezapalnych komórek śródmiąższowych87,88. Techniki immunohistochemiczne charakteryzują się większą częstością pozytywnych wyników jeśli idzie o aktywność limfocytów niż ocena histologiczna. Barwienie w kierunku immunoglobuliny M, immunoglobuliny G123 i głównego kompleksu zgodności tkankowej124 jest również często dodatnie u pacjentów z klinicznym podejrzeniem zapalenia mięśnia sercowego. Dla celów diagnostycznych techniki te mogą stanowić uzupełnienie klasycznych kryteriów Dallas. Jak omówiono powyżej, techniki z zastosowaniem rekombinowanego DNA są stosowane w celu wykrycia obecności genomu wirusa w obrębie mięśnia sercowego. W porównaniu z serologią wirusową, wykrycie genomu wirusa w próbkach pobranych podczas biopsji wskazuje na swoisty tropizm wirusa w stosunku do serca. Stosowane są dwie techniki: PCR i hybrydyzacja in situ. Technika PCR wykorzystuje wysoce chronione regiony w genomie enterowirusa i dzięki niej można wykryć bardzo małe ilości genomu wirusa. Serie przeprowadzonych badań PCR wykazały pozytywny wynik u średnio 17% pacjentów (zakres 8-31%), u których istniało kliniczne podejrzenie zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii rozstrzeniowej. Za pomocą hybrydyzacji in situ wykryto genom wirusa u średnio 36% pacjentów (zakres 10-52%). Wykrywalność genomu wirusa w przypadku osób zdrowych jest niska lub jest on niewykrywalny. Badania te wskazują, że genom wirusa jest obecny u niektórych pacjentów z klinicznym podejrzeniem zapalenia mięśnia sercowego i może mieć potencjalne znaczenie diagnostyczne. Rozpoznanie wirusowego zapalenia mięśnia sercowego stanowi wyzwanie; idealnej strategii diagnostycznej jak dotąd nie opracowano. Kryteria Dallas powinny być poszerzone poprzez wprowadzenie technik immunohistochemicznych i analizy genetycznej tak, aby dostarczały więcej dowodów na przebiegające z udziałem wirusów mechanizmy uszkodzenia serca, które zostały omówione powyżej. Ponieważ bliskie jest uzyskanie konsensusu związanego z pełniejszymi kryteriami diagnostycznymi wirusowego zapalenia mięśnia sercowego, niewątpliwie poprawi to ustalanie rozpoznania. Markery immunologiczne U pacjentów z podejrzeniem zapalenia mięśnia sercowego markery aktywacji immunologicznej, zarówno sercowo-specyficzne, jak i niespecyficzne są podwyższone. Wewnątrzkomórkowa cząsteczka adhezyjna 1 i rozpuszczalny ligand Fas, marker aktywacji komórek T, są podwyższone u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego w porównaniu z grupą kontrolną. Sercowo-swoiste autoprzeciwciała, takie jak przeciwciała przeciwko miozynie α, również występują często u pacjentów z klinicznym obrazem zapalenia mięśnia sercowego w porównaniu z kontrolą108,125. Jednak żaden z tych markerów nie jest na tyle czuły i swoisty, aby mógł być uznany za wskaźnik w diagnostyce nieinwazyjnej. Serologia wirusa Przeciwciała skierowane przeciwko CVB, będącemu najczęstszą przyczyną wirusowego zapalenia mięśnia NIEWYDOLNOŚĆ SERCA JAKO NASTĘPSTWO WIRUSOWEGO ZAPALENIA MIĘŚNIA SERCOWEGO sercowego, są u pacjentów z klinicznym podejrzeniem zapalenia mięśnia sercowego podwyższone. W serii badań 760 pacjentów, u 33% z zapaleniem mięśnia sercowego/zapaleniem osierdzia stwierdzono dodatnie markery serologiczne CVB w porównaniu z wynikiem 9% w grupie kontrolnej osób zdrowych. Jednakże wysoki wskaźnik występowania infekcji CVB ogranicza swoistość tej reakcji. Same w sobie markery serologiczne wirusa nie świadczą o jego sercowym tropizmie. Nieinwazyjne badania serca Zmiany elektrokardiograficzne w ostrej fazie objawów klinicznych zapalenia mięśnia sercowego mogą obejmować poszerzenie zespołu QRS, blok lewej odnogi pęczka Hisa, zmiany odcinka ST i załamka T oraz blok przewodzenia w sercu126. Echokardiografia często ujawnia osłabienie funkcji skurczowej komór oraz zaburzenia ruchomości ściany127. Ostatnie badania wskazują, że specyficzne informacje diagnostyczne można uzyskać na podstawie technik przetwarzania obrazu echokardiograficznego128. Elektrokardiografia i echokardiografia mogą w związku z tym potwierdzić obecność ostrego uszkodzenia serca, ale nie mogą pozwolić na swoiste rozpoznanie wirusowego zapalenia mięśnia sercowego. Jądrowe techniki obrazowania, takie jak badanie radioizotopowe z użyciem galu, w identyfikowaniu aktywnego zapalenia charakteryzują się wysoką swoistością (86%), ale niespotykaną czułością (średnio 44%, zakres od 0% do 87%)8,129. Badanie radioizotopowe z antymiozyną (antimyosin scanning) wykorzystujące znakowane indem przeciwciała przeciwko miozynie w celu wykrycia martwicy mięśnia sercowego, charakteryzuje się wysoką czułością (średnia 81%, zakres od 42% do 100%) i umiarkowaną swoistością (średnia 45%, zakres od 21% do 58%). W grupie tej czułość diagnostyczna wydaje się być wyższa w ostrej fazie choroby130,131. Biorąc pod uwagę wysoką czułość tej metody, jej rola może polegać na identyfikowaniu zdecydowanie negatywnych wyników, zapobiegając konieczności wykonywania biopsji. Potrzebne są nowoczesne strategie diagnostyczne, które będą lepiej odzwierciedlały procesy patofizjologiczne będące podłożem choroby. Postęp dotyczący metod służących dokładnemu scharakteryzowaniu interakcji zachodzących pomiędzy wirusem, sercem i układem immunologicznym może prowadzić do bardziej właściwego i spójnego diagnozowania tego zespołu, ustalania dokładniejszego rokowania oraz poprawy w zakresie podejmowania decyzji terapeutycznych. Leczenie wirusowego zapalenia mięśnia sercowego Leczenie limfocytowego zapalenia mięśnia sercowego jest niezbadaną sztuką. Podane poniżej zalecenia odnoszą się do ostatniej dyskusji przeprowadzonej przez Liu i Masona (ryc. 29.7)93. Lekarz powinien podjąć próbę zakwalifikowania stanu pacjenta do jednego z trzech etapów: • Etap I, czyli faza wirusowa, która następuje wcześnie i charakteryzuje się pojawianiem się cech infekcji Replikacja wirusa Uszkodzenie autoimmunologiczne 495 Kardiomiopatia rozstrzeniowa Rozpoznanie Wykrycie wirusa Rozpoznanie Rozpoznanie Biopsja Badania obrazujące Markery immunologiczne Wykluczenie Leczenie Przeciwwirusowe Wzmocnienie układu immunologicznego Leczenie Immunosupresja Leczenie Inhibitor ACE Beta-bloker RYC. 29.7. Trzy etapy wirusowego zapalenia mięśnia sercowego i potencjalne odpowiednie dla nich algorytmy diagnostyczne i terapeutyczne. W rzeczywistości, różnice pomiędzy tymi trzema etapami nie zawsze są wyraźne i podstawą terapii jest przeprowadzona przez lekarza ocena kliniczna oparta na tych zasadach ogólnych. ACEI – inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę. w bardzo nieodległym czasie, z możliwością występowania ostrych objawów toksycznych w obrazie klinicznym. • Etap II, czyli faza autoimmunologiczna, która ma przebieg podostry; dominuje proces zapalny przy braku objawów toksyczności wirusa. • Etap III, faza przewlekłej miopatii; nie stwierdza się ani zapalenia, ani obecności wirusa, występuje jedynie poszerzenie komór lub ich dysfunkcja. Etap I, czyli faza wirusowa, jest często trudny do stwierdzenia na tyle szybko, aby można było zastosować terapię przeciwwirusową. Dzieje się tak, ponieważ występuje opóźnienie w uzyskaniu dodatniego wyniku z hodowli wirusa lub serii stężeń wirusa oraz z powodu braku dostępności do szybkich metod skriningowych z wykorzystaniem materiału wirusowego oraz reakcji immunologicznej. Jeśli zajęcie mięśnia sercowego jest wyraźne, faza ta jest zwykle rozpoznawana na podstawie skojarzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych wywołanych przez infekcję wirusową, włącznie z gorączką, limfocytozą oraz objawami infekcji górnych dróg oddechowych lub układu pokarmowego. Leczenie w tej fazie obejmuje unikanie potencjalnie szkodliwego leczenia immunosupresyjnego oraz stosowanie niespecyficznych środków przeciwwirusowych lub bezpośredniej terapii przeciwwirusowej, jeśli czynnik patogenny został zidentyfikowany lub jest znany w związku z występującą epidemią. Niespecyficzna terapia przeciwwirusowa, którą należy rozważyć, to dożylna terapia immunoglobulinami i interferonem, pomimo iż nie udowodniono jeszcze skuteczności żadnego z tych leków w prowadzonych na dużą skalę randomizowanych, kontrolowanych z użyciem placebo badaniach klinicznych. Etap II jest rozpoznawany najbardziej wiarygodnie poprzez biopsję endomiokardium. W leczeniu autoimmunologicznej fazy choroby proponowane są różnorodne terapie immunomodulacyjne, włącznie z immunosupresją, manipulacją cytokinami i zastosowaniem szczepionek przeciwko receptorowi komórek T. Jedynie steroidy, azatiopryna, cyklosporyna i OKT-3 są stosowane jako środki immunosupresyjne u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego. Immunoglobuliny mogą wywierać wpływ immunomodulacyjny niezależnie od ich potencjalnego bezpośredniego działania
