ZABURZENIA PRZEMIANY WĘGLOWODANOWEJ Podaż
advertisement
1048 Zaburzenia przemiany materii Jan Tatoń ZABURZENIA PRZEMIANY WĘGLOWODANOWEJ Pojęcie chorób przemiany materii. Przemiana materii lub metabolizm jest sposobem życia. W zdrowiu i w chorobie organizm człowieka przemienia – w zakresie wyznaczonym przez geny oraz regulatory nerwowe, hormonalne i substratowe – zewnętrzne składniki budulcowe i nośniki energii (pokarm) w struktury komórki i tkanek oraz energochłonne procesy składające się na pojęcie biologicznego życia. Wynika stąd, że każda choroba w istocie wiąże się ze zmianami w procesach przemiany materii. Fakt ten coraz bardziej zaznacza się w interpretacji chorób. Na podstawie uniwersalnego pojęcia metabolizmu oraz także ze względów praktycznych wyróżnia się grupę zaburzeń metabolizmu, które wyrażają się w pierwszym rzędzie w parametrach biochemicznych oraz wymagają stosowania dla pełnego zrozumienia patofizjologii, a także terapii wielu pojęć i metod w charakterze biochemicznym i molekularnym. Zaburzenia te określa się mianem chorób przemiany materii lub chorób metabolicznych. ZABURZENIA TRAWIENIA I WCHŁANIANIA WĘGLOWODANÓW Podaż, trawienie i wchłanianie węglowodanów Węglowodany są jednym z zasadniczych składników pokarmowych, a także substratów energetycznej i strukturalnej przemiany wewnątrzkomórkowej. Egzogenne wielocukry i oligocukry przed wchłonięciem z przewodu pokarmowego muszą ulec strawieniu, tzn. zewnątrzkomórkowej przemianie w przewodzie pokarmowym do wchłanialnych jednocukrów. Nieprawidłowości trawienia i wchłaniania stanowią podstawę wielu zespołów klinicznych. Jednocukry wchłaniają się i podlegają wewnątrzkomórkowemu metabolizmowi. Procesy te są podatne na patogenne działanie zaburzeń w regulacji i przebiegu metabolizmu energetycznego. Zaburzeniom może też podlegać endogenna biosynteza własnych, czynnościowych i strukturalnych wielocukrów człowieka. Odpowiednio więc zaburzenia przemiany wielocukrów dotyczą: z z ich trawienia i wchłaniania lub ich komórkowego metabolizmu. Węglowodany o bezpośrednim klinicznym znaczeniu można podzielić na 4 grupy: 1. Wielocukry pochodzenia roślinnego, takie jak skrobia, lub pochodzenia zwierzęcego, takie jak glikogen, będące polimerami cząsteczek glukozy połączonych wiązaniami α-1,4- i 1,6-glikozydowymi. 2. Wielocukry będące polimerami jednocukrów zawierających w cząsteczce grupę karboksylową lub zestryfikowaną grupę aminową. Określa się je mianem heteroglikanów lub mukopolisacharydów. Spełniają one przeważnie czynność strukturalnych składników tkanek, np. błony podstawnej naczyń włosowatych. 3. Oligocukry, a wśród nich tak rozpowszechnione disacharydy, jak sacharoza (glukoza + fruktoza), laktoza (glukoza + galaktoza), maltoza (glukoza + glukoza). 4. Jednocukry, takie jak glukoza, fruktoza lub galaktoza, a także pentozy uczestniczące w metabolizmie kwasów nukleinowych, takie jak ryboza lub deoksyryboza, a ponadto arabinoza i ksyloza. Zaburzenia przemiany węglowodanowej 1049 Podaż i trawienie. Najbardziej rozpowszechnionym wielocukrem jest skrobia. Stanowi w naszej szerokości geograficznej ok. 70% węglowodanów spożywanych w naturalnej, mieszanej diecie. Trawienie skrobi dokonuje się w dwóch etapach. W etapie pierwszym w przewodzie pokarmowym podlega szybkiej hydrolizie pod wpływem znajdującej się w ślinie i w soku dwunastniczym α-amylazy. Enzym ten powoduje hydrolizę „1,4-α” połączeń między 2 cząsteczkami glukozy. Zarówno rozgałęzione (amylopektyny), jak i łańcuchowe (amyloza) postacie skrobi są w wyniku tego procesu trawione do α-dekstryn, maltotriozy i maltozy. W drugim etapie końcowy produkt trawienia skrobi przez α-amylazę – disacharyd maltoza, a także disacharydy z innych źródeł, np. laktoza lub sacharoza, podlegają w jelicie cienkim dalszej hydrolizie pod wpływem odpowiednich disacharydaz, a więc maltazy, laktazy lub sacharazy, a także innych enzymów. Disacharydazy są umiejscowione w rąbku szczoteczkowym komórek błony śluzowej jelita cienkiego. Trawienie odbywa się więc na powierzchni enterocytów, które od razu wchłaniają monosacharydy, będące produktem tego procesu. Są to odpowiednio: glukoza, galaktoza, fruktoza. Ryboza jest produktem trawienia kwasów nukleinowych. Glukostatyczna rola wątroby. Wszystkie jednocukry przechodzą z jelita cienkiego do krwi żyły wrotnej i do wątroby. Ten centralny dla pośredniej przemiany materii narząd wykazuje wiele zasadniczych czynności w odniesieniu do przemiany glukozy. Wśród nich należy wymienić: Wchłanianie monosacharydów. Proces ten odbywa się w wyniku działania dwóch mechanizmów: działającej na zasadzie różnicy stężeń dyfuzji oraz za pomocą czynnego transportu mającego za podstawę biologiczne mechanizmy z udziałem swoistych białek transportowych i procesu fosforylacji. Glukoza i galaktoza wchłaniają się głównie przez czynny transport, przeciwko gradientowi stężeń. Do jego działania konieczna jest energia (ATP). Fruktoza natomiast wchłania się głównie przez bierną dyfuzję. Jest to proces wolniejszy. Każdy z etapów trawienia, wchłaniania lub komórkowego metabolizmu węglowodanów może ulec zaburzeniom w wyniku: z syntezę glikogenu (spichrzanie glukozy w formie glikogenu), glukoneogenezę (tworzenie glukozy z substratów niewęglowodanowych), glikogenolizę (uwalnianie glukozy z glikogenu do krwi). z z Wątroba jest głównym miejscem dalszego rozdziału wchłoniętej z przewodu pokarmowego glukozy. W wyniku regulacji koordynującej powyższe czynności wątroby w odniesieniu do glukozy narząd ten działa glukostatycznie: dodaje lub odbiera glukozę z krwi. Kierunek i nasilenie metabolicznej czynności wątroby, bilansując się z wielkością obwodowego (tkankowego) zużycia glukozy, ustala glikemię na czczo w granicach 3,27–5,27 mmol/l (60–95 mg%); ogranicza też jej maksymalne poposiłkowe zwiększenie do stężenia 8,88–10,00 mmol/l (160–180 mg%) oraz utrzymuje minimalne stężenie glikemii w czasie głodu w zakresie od 2,77 do 3,27 mmol/l (50–60 mg%). z z z znacznego ograniczenia podaży węglowodanów – głód, niedoborów lub zaburzeń aktywności odpowiednich enzymów trawiennych i zaburzeń wchłaniania jelitowego, nieprawidłowości w glukostatycznej czynności wątroby, mięśni, nerek, 1050 z z Zaburzenia przemiany materii nieprawidłowości w dokomórkowym transporcie glukozy oraz zmian w jej komórkowym metabolizmie. Transportowana z krwi do komórek glukoza może być w różny sposób metabolizowana. Zaburzenia w tym zakresie można podzielić na: niedobory, nadmiary lub zmiany regulacyjnych funkcji nerwowych i humoralnych, a szczególnie w zakresie hormonalnych sygnałów metabolicznych, ich receptorów lub przekaźników komórkowych, pierwotnych, genetycznie uwarunkowanych zmian w czynności śródkomórkowej regulacji metabolizmu i enzymów „wykonawczych”, regulacyjnych i enzymatycznych. Prawidłowa glikemia we krwi jest więc wynikiem wielu skoordynowanych procesów zapewniających dopływ glukozy do krwi oraz jej transport do komórek oraz fizjologiczne nasilenie wewnątrzkomórkowego metabolizmu. Obejmują one: z z z trawienie i wchłanianie węglowodanów, wątrobową glikogenosyntezę i wytwarzanie glukozy ze źródeł niewęglowodanowych, transport glukozy do komórek i metabolizm wewnątrzkomórkowy. Procesy te podlegają złożonej regulacji genetycznej, nerwowej, hormonalnej i substratowej. Ich zaburzenia tworzą grupę chorób przemiany węglowodanowej. Wiele zaleceń leczniczych oraz szczegółowych interwencji farmakologicznych ma na celu normalizację powyższych, molekularnych zmian regulacyjnych. Omówiono je kolejno. Zespoły kliniczne Niedobór wydzielania α-amylazy Pierwotna postać niedoboru α-amylazy może wystąpić u osób z niedorozwojem trzustki – opisano dotąd bardzo niewiele takich przypadków. Częściej niedobór α-amylazy powstaje wtórnie w przebiegu przewlekłych chorób trzustki, takich jak przewlekłe zapalenie, mukowiscydoza, niekiedy rak. Pojawia się wtedy upośledzenie trawienia skrobi. Po doustnym podaniu tego wielocukru nie następuje zwiększenie glikemii. Ziarna skrobi mogą natomiast występować w kale. Niedobór disacharydaz Niedobór disacharydaz może być pełny, pierwotny lub najczęściej częściowy i wtórny. Pełny, pierwotny niedobór występuje bardzo rzadko. Jest to genetycznie uwarunkowane upośledzenie biosyntezy disacharydaz i dotyczy niemowląt. Częstszy jest natomiast niedobór częściowy i wtórny, pojawiający się u dorosłych. Jego przyczyną są przewlekłe, zapalne choroby jelit, tropikalna i nietropikalna choroba trzewna (sprue), ciężkie niedobory białka (np. kwashiorkor) lub zespół po resekcji żołądka. Niedobór laktazy (β-galaktozydazy) i innych disacharydaz Niedobór laktazy jest względnie często spotykany, występuje bowiem u ok. 3–15% w różnych grupach populacyjnych i etnicznych. Objawia się w pierwszym rzędzie nietolerancją mleka. Do rzadko spotykanych niedoborów innych disacharydaz należy niedobór sacharazy, izomaltazy lub maltazy albo Zaburzenia przemiany węglowodanowej α-dekstrynazy, które występują rzadko. Charakteryzują się one – odpowiednio – nietolerancją sacharozy lub produktu trawienia skrobi – maltozy. Objawy. Wszystkie rodzaje zaburzeń trawienia i wchłaniania węglowodanów wynikające z niedoboru laktazy i innych disacharydaz objawiają się klinicznie w podobny sposób. Pojawiają się takie objawy, jak uczucie pełności w nadbrzuszu, wzdęcia, nudności, niekiedy wymioty, bóle kurczowe (kolka jelitowa). Wskutek upośledzenia wchłaniania z jelita do krwi cukry gromadzą się w jego świetle. Niewchłonięte cukry są przyczyną hipermolalności treści jelitowej. Z tego powodu wzmaga się transport wody do światła jelita, powstają wodniste biegunki. Dodatkowo już w obrębie jelita grubego saprofitujące tam bakterie metabolizują niewchłonięte disacharydy do kwasów tłuszczowych, powodują też fermentację cukrów z wytwarzaniem gazów i innych produktów drażniących jelita. Kał wykazuje odczyn kwaśny. Wzmożona perystaltyka jelit (biegunka) jest przyczyną upośledzenia wchłaniania także innych, poza disacharydami, składników odżywczych. Może powstać uogólniony zespół złego wchłaniania. Rozpoznanie. Sugeruje je najczęściej obserwacja kojarząca moment powstania objawów klinicznych ze spożyciem produktów zawierających nietolerowany cukier. Chorzy mówią, że źle tolerują mleko, sacharozę lub skrobię. Objawy ustępują po wykluczeniu podejrzanego disacharydu z diety lub po podaniu preparatów leczniczych odpowiednich disacharydaz. Pożyteczne jest wykrycie niestrawionych disacharydów w kale, określenie tolerancji podejrzanych disacharydów po ich doustnym podaniu oraz porównywanie szybkości wchłaniania podanych dodwunastniczo disacharydów i później odpowiadającej im mieszaniny jednocukrów, np. obciążenie laktozą oraz 1051 w drugim teście glukozą i galaktozą. Mierzy się w ten sposób sprawność trawienia. Cytochemiczne wykazanie braku disacharydaz w wycinkach błony śluzowej jelita cienkiego, pobranych za pomocą biopsji, jest dowodem ostatecznym. Różnicowanie. W różnicowaniu należy uwzględnić przede wszystkim różne stany zapalne jelita grubego. Nietolerancję mleka z powodu niedoboru laktazy należy odróżnić od objawów nietolerancji spowodowanej uczuleniem na białko, najczęściej β-laktoglobulinę mleka. Niekiedy disacharydy mogą – w wyniku toksycznego wpływu na jelito cienkie – przenikać do krwi i być wydalane z moczem. Należy wtedy określić przyczynę występującego cukromoczu. Leczenie. Polega na wykluczeniu nietolerowanego disacharydu z diety, stosowaniu niekiedy diet sztucznych lub na podawaniu preparatów zawierających brakujące disacharydazy. W przypadkach wtórnych niedoborów cofanie się objawów chorobowych zależy od leczenia choroby podstawowej trzustki lub jelita. BLOKI METABOLICZNE PRZEMIANY WĘGLOWODANÓW Definicja Powstawanie i regulacja enzymów poszczególnych ogniw pośredniej przemiany różnych substratów – w tym także substratów węglowodanowych – pierwotnie podlega regulacji genetycznej. Przyczyną braku enzymu lub jego niedostatecznej funkcji jest mutacja genu. W wyniku takiej zmiany nie wytwarza się odpowiednie białko enzymu, białko transportujące albo regulacyjne, lub też jest ono nieprawidłowe. Powstaje w ten sposób rozerwanie jednego z ogniw łańcucha reakcji pośredniej przemiany materii, czyli blok metaboliczny. Najwcześniej zaburzenia 1052 Zaburzenia przemiany materii tego rodzaju ujawniają się w wieku niemowlęcym, stanowiąc domenę pediatrii. Mogą jednak niekiedy dotyczyć także osób dorosłych. Mianem bloku metabolicznego określa się zaburzenie wynikające z braku lub niedoboru enzymu katalizującego jedną z pośrednich reakcji przemiany. Brak aktywności enzymatycznej powoduje wygaśnięcie odpowiedniej reakcji pośredniego metabolizmu, nagromadzenie substratów powyżej zablokowanej reakcji i niedobór substratów poniżej tej reakcji. W blokach metabolicznych przemiana często odbywa się drogami obocznymi, w sposób spaczony powodujący objawy chorobowe (fenotyp). Bloki metaboliczne z reguły dziedziczą się jako cechy autosomalne, recesywne. Niekiedy bloki metaboliczne mogą powstawać jako nabyte zaburzenia w toku embriogenezy i tego rodzaju wady nie są dziedziczone. Uszkodzenia genowe powodujące bloki metaboliczne wykrywa się obecnie łatwiej i częściej technikami klonowania DNA. Zespoły kliniczne Enzymopatie przemiany pentoz – pierwotna pentozuria Spośród tych zaburzeń największe znaczenie ma 1-ksylulozuria. Jest to bardzo rzadko występujące zaburzenie, obserwowane prawie wyłącznie u Żydów, przejawiające się wydalaniem 1-ksylulozy (pentozy) z moczem w ilości 1–4 g/dobę. Jego przyczyną jest zmniejszenie aktywności NADP-dehydrogenazy ksylitolu; blokuje to przejście 1-ksylulozy w ksylitol na drodze pośredniej oksydatywnej przemiany kwasu glukuronowego. O rozpoznaniu choroby rozstrzyga wykazanie powyższego bloku enzymatycznego w krwinkach czerwonych. Zaburzenie nie wywołuje objawów klinicznych. L-ksyluloza w moczu ma właściwości redukcyjne, odróżnia się ją w moczu od glukozy za pomocą swoistego dla glukozy testu z oksydazą glukozy. Należy też odróżnić ją od pentozurii pokarmowej, która pojawia się po spożyciu dużych ilości śliwek, czereśni lub winogron. Enzymopatie przemiany galaktozy Galaktoza pochodzi z hydrolizy laktozy: po wchłonięciu z jelita cienkiego w wątrobie szybko przekształca się do glukozy. Na drogach metabolicznych tych przekształceń mogą się pojawić dwa bloki metaboliczne o znaczeniu klinicznym. Galaktozemia. Jest spowodowana upośledzeniem przemiany galaktozy; z tego powodu gromadzi się ona we krwi. Zaburzenie to jest spowodowane niedoborem lub zmianami w budowie białkowej transferazy urydylilo-1-fosfogalaktozowej. Wskutek bloku reakcji katalizowanej przez ten enzym w tkankach i we krwi gromadzi się galaktozo-1-fosforan, a także pojawia się produkt reakcji zastępczych – galaktitol (wieloalkohol). Nagromadzenie tego substratu w soczewce jest przyczyną zaćmy. Dochodzi także do uszkodzenia wątroby (toksyczne działanie galaktozaminy), nerek (toksyczne działanie galaktozo-1-fosforanu), układu nerwowego (toksyczne działanie galaktozo-1-fosforanu i galaktilolu). Zespół ten jest dziedziczony autosomalnie recesywnie. Objawy. U noworodka lub małego dziecka stwierdza się upośledzenie rozwoju ogólnego, wymioty, biegunkę, objawy uszkodzeń narządowych (hepatomegalia, białkomocz, zaćma, hemoliza, żółtaczka), a także hipergalaktozemię, Zaburzenia przemiany węglowodanowej galaktozurię. Objawy te występują z chwilą rozpoczęcia karmienia mlekiem. W celu rozpoznania należy wykazać niedobór transferazy urydylilo-1-fosfogalaktozowej w krwinkach czerwonych. W leczeniu zaleca się dietę bez galaktozy. Galaktozuria. Zespół chorobowy spowodowany jest niedoborem galaktokinazy – enzymu katalizującego przemianę galaktozy do galaktozo-1-fosforanu. Dziedziczony jest jako cecha autosomalna recesywna. Choroba polega na uszkodzeniu wątroby (hepatosplenomegalia), występującym już kilkanaście dni po rozpoczęciu żywienia mlekiem, a także na rozwoju zaćmy. Niedobór galaktokinazy można wykazać w krwinkach czerwonych. Po obciążeniu galaktozą pojawia się hipergalaktozemia i galaktozuria. Leczenie polega na przestrzeganiu diety bez galaktozy. Dziedziczna nietolerancja fruktozy. Jest to zaburzenie przemiany fruktozy zależne od niedoboru aldolazy fruktozo-1-fosforanowej w wątrobie. Niedobór enzymu powoduje gromadzenie się znacznych stężeń fruktozo-1-fosforanu w komórkach. Substrat ten, hamując fruktokinazę, blokuje przemianę fruktozy i w ten sposób przyczynia się do wzrostu fruktozemii i fruktozurii. Po spożyciu fruktozy występują wymioty, hiperfruktozemia i fruktozuria oraz hipoglikemia. Stężenie insuliny we krwi jest w czasie tej hipoglikemii prawidłowe. W przewlekłej postaci, spotykanej jedynie u dzieci, stwierdza się marskość wątroby, uszkodzenie nerek, aminoacydurię, białkomocz oraz zaburzenia zakwaszania moczu. W rozpoznawaniu jest konieczne wykazanie niedoboru aldolazy w skrawkach wątroby lub mięśni. Dieta bez fruktozy przyczynia się do ustąpienia wszystkich objawów choroby. Opisano także inne zespoły objawiające się: z Enzymopatie przemiany fruktozy Fruktozuria pokarmowa z Fruktoza pojawia się niekiedy w moczu u osób zdrowych po spożyciu dużych ilości owoców. Uszkodzenie wątroby nasila ten rodzaj fruktozurii. Należy ją odróżniać od zaburzeń przemiany fruktozy spowodowanych blokami enzymatycznymi. Fruktozuria pierwotna. Jest to niedomoga przemiany fruktozy spowodowana niedoborem fruktokinazy wątrobowej – pierwszego enzymu wprowadzającego fruktozę na tor glikolizy. Jest łagodnym zaburzeniem, nie wywołującym objawów. Rozpoznaje się go testem doustnego obciążenia fruktozą. Po podaniu doustnym 50 g fruktozy pojawia się ona we krwi w stężeniu nie przekraczającym zwykle 2,77 mmol/l; ok. 20% podanej dawki fruktozy wydala się z moczem. 1053 nietolerancją (nudności i wymioty) fruktozy i galaktozy oraz hiperinsulinizmem powodującym hipoglikemię (zespół Dormandy i Porter) oraz dziedzicznym niedoborem fruktozo-1,6-difosfatazy, który powoduje niewydolność glukoneogenezy – po krótkim głodzie pojawia się hipoglikemia. Noworodki i dzieci z tym zespołem wykazują, oprócz hipoglikemii, hepatosplenomegalię. Leczenie polega na wyłączeniu z diety fruktozy i cukrów złożonych zawierających fruktozę. Enzymopatie przemiany glikogenu Zarówno droga biosyntezy glikogenu, jak i jego rozpadu składa się z wielu reakcji pośrednich. Każda z tych reakcji jest katalizowana przez swoisty enzym. Niedobory lub zaburzenia czynności tych enzy- 1054 Zaburzenia przemiany materii Tabela XI-1 Glikogenozy (oprócz wymienionych w tabeli typów opisano jeszcze inne, dotyczące jednak pojedynczych rodzin) Typ Główne umiejscowienie nadZwyczajowa miernego spinazwa zespołu chrzania glikogenu Niedobór enzymu I*(**) choroba von Gierkego wątroba, nerki glukozo-6-fosfatazy wątrobowej, niekiedy także jelitowej i nerkowej II*(**) choroba Pompego lub uogólniona glikogenoza wątroba, serce, mięśnie, komórki glejowe, jądra ruchowe pnia mózgu, rogi przednie rdzenia III*(**) choroba dek- wątroba, mięstryn „granicz- śnie, serce nych”, choroba Corich α-1,4-glukozydazy lizosomalnej (aktywna w pH = 4 – kwaśna maltaza) Niektóre cechy kliniczne hepatomegalia, nefromegalia, kwasica metaboliczna, zwiększenie stężenia ketonów, mleczanu, lipidów, hipoglikemia na czczo; nie reaguje na wstrzyknięcie adrenaliny lub glukagonu niedowłady wiotkie mięśni, kardiomegalia; najczęściej zgon przed 3 miesiącem życia amylo-1,6-glukozydazy (enzym odszczepiający rozgałęzienia glikogenu) oraz oligoglukano-1,4→1,4-glukanotransferazy IV*(**) amylopektynoza, choroba Andersena wątroba (mar- α-1,4-glukano-α-1,4skość) -glukano-6-glukozylotransferazy (enzym syntetyzujący wiązania rozgałęzień glikogenu) niedowłady wiotkie mięśni, hepatosplenomegalia, niewydolność wątroby V* choroba McArdle’a mięśnie szkie- fosforylazy glikogenu letowe (tylko) mięśniowego bolesne skurcze mięśniowe po wysiłku wskutek niemożności regeneracji ATP; przebieg łagodny, występuje u dorosłych, bez nadmiaru mleczanu VI* choroba Hersa wątroba grupa niejednorodna, w niektórych przypadkach niedobór fosforylazy wątrobowej, w innych zaburzenia enzymatyczne niedokładnie poznane przebieg jak w łagodnych postaciach glikogenozy I; hepatosplenomegalia Zaburzenia przemiany węglowodanowej 1055 cd. tabeli XI-1 Główne umiejscowienie nadZwyczajowa miernego spinazwa zespołu chrzania glikogenu Niedobór enzymu Niektóre cechy kliniczne mięśnie, krwinki czerwone fosfofruktokinazy; zwiększenie aktywności syntetazy glikogenu i UDPG – pirofosforylazy w mięśniach kliniczne objawy jak w glikogenozie V oraz skrócenie okresu przeżycia krwinki czerwonej do 13–16 dni VIII*** – wątroba, mózg fosforylazy wątrobowej choroba sprzężona z chromosomem X, hepatomegalia, skłonność do hipoglikemii, encefalopatia IX wątroba kinazy fosforylazy wątrobowej hepatosplenomegalia, hipoglikemia, kwasica Typ VII* – – *** Występuje rodzinnie; transmisja genetyczna: autosomalna, recesywna. *** Dotyczy niemowląt, rokowanie złe. *** Opisano także pojedyncze przypadki zbliżone do typu VIII – jako typy IX i X glikogenozy. mów powodują zahamowanie syntezy glikogenu lub glikogenolizy, albo też powstawania strukturalnie nieprawidłowych cząsteczek glikogenu. W wyniku bloków enzymatycznych powstają zespoły chorobowe określone mianem glikogenoz. Wśród nich poznano dotychczas bliżej 9 typów, przedstawionych w tabeli XI-1, ale jest ich zapewne więcej. Zaburzenia transportu nerkowego monosacharydów występujące rodzinnie Glukozuria nerkowa W tym występującym rodzinnie, z częstością ok. 1 na 10 000 osób, zaburzeniu obserwuje się znaczne wydalanie glukozy z moczem przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi. Zaburzenie powstaje w wyniku wrodzonego upośledzenia zwrotnego wchłaniania glukozy w cewkach nerkowych. Wyjątkowo rzadko pojawia się jako nabyte odchylenie w przebiegu rozlanych chorób nerek. Dziedziczone jest jako cecha autosomalna, dominująca. Zespół ten nie ma właściwie klinicznego znaczenia, ponieważ dobowe wydalanie glukozy rzadko jest większe niż 20 g/dobę. Takie objawy, jak glukozuria, wielomocz, wzmożone pragnienie i nadmierne łaknienie, wymagają różnicowania z cukrzycą. Do tego celu na ogół wystarczy wykazanie glukozurii bez hiperglikemii za pomocą prób z obciążeniem glukozą, uzupełnionych ewentualnie oznaczeniami insuliny we krwi. Cukrzyca nerkowa nigdy nie przeistacza się w cukrzycę pierwotną. Leczenie tego zaburzenia na ogół nie jest potrzebne, przy większej glukozurii jest wskazane zmniejszenie ilości łatwo przyswajalnych węglowodanów w diecie. 1056 Zaburzenia przemiany materii Cukromocze nerkowe mieszane Z cukrzycą nerkową często łączy się zespół złego wchłaniania fruktozy i galaktozy. Upośledzenie transportu tych cukrów występuje jednocześnie w obrębie jelita cienkiego i cewek nerkowych. Wcześnie, jeszcze w okresie niemowlęcym, przy karmieniu piersią, a także po podaniu mleka krowiego występują ciężkie biegunki. Leczenie polega na zastosowaniu diety nie zawierającej tych cukrów, lub też wielocukrów, z których podczas trawienia uwalnia się fruktoza. ki β wysp trzustki albo z upośledzenia reakcji na insulinę komórek, tkanek i narządów obwodowych, jak np. wątroba, mięśnie, tkanka tłuszczowa i inne tkanki (insulinooporności). Często te obydwa regulacyjne zaburzenia współistnieją i współdziałają. 2. Bardzo istotnym członem obrazu klinicznego długotrwałej cukrzycy jest powstawanie zespołów przewlekłych powikłań: z CUKRZYCA Definicja cukrzycy Składa się ona z 2 części: z z z odnoszącej się do stanu hiperglikemii, wskazującej na zintegrowane z hiperglikemią powstawanie zwyrodnieniowych zmian w naczyniach i układzie nerwowym. z 1. Mianem cukrzyca określa się więc liczną grupę chorób i zaburzeń metabolicznych o odrębnej etiologii, które charakteryzują się patologiczną hiperglikemią: z z z na czczo – przekraczającą próg 7,0 mmol/l (126 mg/dl); w 2 godziny po podaniu testowej dawki 75,0 g glukozy p.o. – przekraczającą próg 11,1 mmol/l (200 mg/dl) lub kiedykolwiek w ciągu doby – przekraczającą próg 11,1 mmol/l (200 mg/dl) – w osoczu krwi żylnej. Hiperglikemia ta wynikać może z uszkodzenia wydzielania insuliny (niedoboru insuliny) przez komór- mikroangiopatii – powstaje w wyniku indukowanych przez niedobór insuliny i hiperglikemię zaburzeń metabolicznych w obrębie naczyń włosowatych i małych naczyń (o średnicy mniejszej niż 100 µm), głównie retinopatia i nefropatia cukrzycowa, makroangiopatii – powstaje w wyniku zaburzeń metabolicznych i innych zmian w biologii ściany większych tętnic, następuje przyspieszenie i modyfikowanie rozwoju miażdżycy tętnic mózgu, serca i kończyn dolnych, neuropatii cukrzycowej – powstaje w wyniku toksycznego działania hiperglikemii i wpływu mikroangiopatii vasa nervorum na struktury układu nerwowego ośrodkowego, obwodowego i autonomicznego. Mechanizmy etiologiczne, wynikające z różnego rodzaju złożonych zaburzeń genetycznych (nieprawidłowych genotypów) oraz diabetogennych wpływów środowiska zewnętrznego, powodujące: niedobór insuliny, insulinooporność, lub też najczęściej jednocześnie niedobór insuliny oraz insulinooporność i, co za tym idzie, odpowiednie zaburzenia metaboliczne, mogą mieć różny charakter oraz stopień nasilenia. Z tego powodu zespoły objawowe cukrzycy występują z różną in- Zaburzenia przemiany węglowodanowej tensywnością i w niejednakowym układzie fenotypów. Inwalidztwo i nadumieralność chorych na cukrzycę wynikają głównie z wpływu przewlekłych powikłań cukrzycy. Ogranicza je intensywne leczenie hipoglikemizujące. z Etiologiczna klasyfikacja Określenie cukrzyca sygnalizuje jedynie stan przewlekłej hiperglikemii oraz jego powikłania. Ma charakter objawowy. Ich powstawanie wynika z działania wielu różniących się istotnie przyczyn i odmiennych mechanizmów patogenetycznych. Dzieli się więc na wiele jednostek chorobowych, czyli podlega klasyfikacji. Obowiązująca obecnie klasyfikacja cukrzycy wg WHO, wyróżnia postacie cukrzycy, które przedstawiono w tabeli XI-2, w niewielkiej modyfikacji własnej. Podział cukrzycy obejmuje 4 klasy zaburzeń. Uwzględnia on wyniki badań etiologii cukrzycy; z tego względu określa się go mianem podziału etiologicznego. Klasyfikacja etiologiczna wprowadza kategorię specyficznych typów cukrzycy o poznanej etiologii. W miarę postępu badań etiologicznych ta kategoria będzie się zapewne zwiększać; jednocześnie zmniejszy się mniej poznana w zakresie etiologii kategoria cukrzycy typu 2. Dla celów praktycznych pożyteczne jest także uwzględnianie podziału według kategorii zależności stanu chorego od leczenia insuliną. Wymienione w tabeli XI-2 różne pod względem etiologicznym i klinicznym postacie cukrzycy wynikają głównie z 3 rodzajów przyczyn i patofizjologicznych zaburzeń, a mianowicie: z zaburzeń genetycznych, powodujących ich predyspozycję do powstawania cu- z 1057 krzycy, współdziałających z diabetogennymi czynnikami środowiska zewnętrznego w wytworzeniu uszkodzenia komórek β trzustki oraz w powstawaniu insulinooporności i hiperglikemii, zaburzeń patogenetycznych obejmujących skutki upośledzenia czynności komórek β wysp trzustki oraz zmniejszenia wrażliwości komórek obwodowych w głównej mierze wątroby, mięśni i tkanki tłuszczowej, czyli insulinooporności wraz z wtórnymi zaburzeniami regulacyjnymi, odmienności patofizjologii objawów i powikłań cukrzycy. Epidemiometria cukrzycy Epidemiometria, a więc ustalanie wskaźników zapadalności, chorobowości i śmiertelności, wraz z takimi pochodnymi wskaźnikami, jak ocena inwalidztwa, upośledzenia społecznego, jakości życia, jakości leczenia i kosztów ekonomicznych przedstawia wielkość obciążeń wynikających z cukrzycy – aktualną i prognostyczną. Podstawowe informacje w tym zakresie przedstawiono na rycinie XI-1. Opisowe wskaźniki epidemiometryczne Planowanie i realizowanie opieki diabetologicznej wymaga określenia opisowych wskaźników, a więc: z z z ustalenia liczby nowych zachorowań na cukrzycę rocznie (zapadalność), liczby osób, które chorują na różne typy cukrzycy i jej powikłania (chorobowość) oraz liczby osób, u których cukrzyca powoduje zgon w stosunku do ogólnej populacji (umieralność). 1058 Zaburzenia przemiany materii Tabela XI-2 Etiologiczna klasyfikacja cukrzycy wg WHO – 1999 III. Cukrzyca typu 1 a) uwarunkowana immunologicznie b) idiopatyczna III. Cukrzyca typu 2 – skojarzona z otyłością lub pod postacią zespołu metabolicznego – bez skojarzenia z otyłością III. Inne specyficzne typy cukrzycy a) genetyczne defekty funkcji komórek β: 1) chromosom 12, HNF*-1α (poprzednio MODY 3) 2) chromosom 7, glukokinaza (poprzednio MODY** 2) 3) chromosom 20, HNF*-4α (poprzednio MODY** 1) 4) mitochondrialne DNA 5) inne b) genetyczne defekty działania insuliny 1) insulinooporność typu A 2) leprechaunizm 3) zespół Rabsona-Mendenhalla 4) cukrzyca lipoatroficzna 5) inne c) choroby części zewnątrzwydzielniczej trzustki 1) zapalenie trzustki 2) uraz/pankreatektomia 3) nowotwór 4) zwłóknienie torbielowate 5) hemochromatoza d) endokrynopatie 1) akromegalia 2) zespół Cushinga 3) glucagonoma 4) guz chromochłonny 5) nadczynność tarczycy 6) somatostatinoma 7) aldosteronoma 8) inne e) indukowane przez leki lub związki chemiczne 1) vacor 2) pentamidyna 3) kwas nikotynowy 4) glikokortykosteroidy 5) hormony tarczycy 6) diazoksyd cd. tabeli XI-2 7) agoniści receptorów adrenergicznych β 8) tiazydy 9) fenytoina 10) α-interferon 11) inne f) zakażenia 1) różyczka wrodzona 2) CMV (cytomegalia) 3) inne g) rzadkie formy cukrzycy uwarunkowanej immunologicznie 1) zespół „sztywnego” człowieka 2) przeciwciała przeciw receptorom insulinowym 3) inne h) inne zespoły genetyczne, związane niekiedy z cukrzycą 1) zespół Downa 2) zespół Klinefeltera 3) zespół Turnera 4) zespół Wolframa 5) ataksja Friedreicha 6) pląsawica Huntingtona 7) zespół Laurence’a-Moona-Biedla 8) dystrofia miotoniczna 9) porfiria 10) zespół Pradera-Willego 11) inne IV. Cukrzyca ciężarnych ** HNF – hepatic nuclear factor (czynnik jądrowy hepatocytów). ** MODY – maturity-onset diabetes of youth (cukrzyca typu 2 u osób młodych). Wskaźnik zapadalności. Jest to liczba nowych zachorowań w ciągu roku wyrażona w odsetkach, promilach lub liczbie przypadków na 100 000 mieszkańców w odniesieniu do ogólnej populacji. W piśmiennictwie z reguły rozdziela się wartości wskaźnika zapadalności dla cukrzycy typu 1 i typu 2. z Typ 1. Zapadalność na cukrzycę typu 1 wśród dzieci w wieku 0–14 lat w Krakowie, Wrocławiu i Warszawie Zaburzenia przemiany węglowodanowej 1059 Ryc. XI-1. Występowanie cukrzycy w populacji powyżej 20 rż. w skali światowej, w 1995 r. i prognoza na rok 2025 według opracowania zespołu WHO (H. King i wsp.). Liczba chorych na cukrzycę wynosząca w 1995 r. 135 mln ulegnie do roku 2025 podwojeniu głównie w wyniku zwiększenia zapadalności i chorobowości w krajach rozwijających się. z określali H. Dziatkowiak i zespół. Stwierdzili, że średni, standardowy wskaźnik zapadalności wyniósł 8,4/ /100 000 rocznie (Kraków), 6,5/100 000 (Wrocław) i 7,9/100 000 (Warszawa) w latach 1987–1999. W ciągu kolejnych lat obserwacji pomiędzy rokiem 1987 a 1999 stwierdzono statystycznie istotny ciągły wzrost wskaźnika zapadalności do wartości 15,2/100 000 (Kraków), 13,2 (Wrocław) i 12,8 (Warszawa), szczególnie u ludzi młodych. Są to wartości, które umiejscawiają populację polską w grupie krajów charakteryzujących się średnio nasiloną zapadalnością. Najwyższe wartości w skali światowej występują w Finlandii – 45/100 000 (1996), a następnie na Sardynii – 33,2/100 000 (1994 r.), a najniższe w Chinach 0,51/100 000 (1998). Typ 2. Dokładne podanie wskaźnika zapadalności dla cukrzycy typu 2 jest trudne, ze względu na częste występowanie bezobjawowej, a więc nierozpo- znanej postaci tej choroby. We własnych badaniach w Warszawie wynosił on w 1995 r. 118/100 000, a w 2002 r. 158/100 000 mieszkańców. W wielu krajach o cywilizacji postindustrialnej (Europa Zachodnia, USA) jest on większy; wynosi szacunkowo 200– –250/100 000 mieszkańców. W Polsce, podobnie jak w innych krajach Europy Środkowej i Wschodniej, a także w krajach rozwijających się chorobowość z powodu cukrzycy typu 2 (podobnie jak z powodu otyłości i zespołu metabolicznego) podlega istotnemu zwiększeniu. Wskaźnik chorobowości. Wskaźnik chorobowości określa częstość występowania przypadków cukrzycy w ogólnej populacji. Wyraża się go najczęściej w odsetkach lub promilach. Wielkości ustala się w różny sposób – najczęściej w reprezentatywnych próbach populacji lub na podstawie rejestrów zachorowań na cukrzycę. 1060 Zaburzenia przemiany materii Wskaźnik chorobowości z powodu cukrzycy typu 1 dla osób w wieku 0–29 lat wynosi szacunkowo w Polsce dla mieszkańców miast 0,42%, a dla mieszkańców wsi 0,35%. z z Typ 1. W 1997 r. wśród ogółu chorych na cukrzycę z dzielnicy Żoliborz w Warszawie 19% stanowiły przypadki cukrzycy typu 1. Jest to dość typowa proporcja dla wielu krajów europejskich. W 1998 r. w Polsce zarejestrowano 307 000 osób stale leczonych insuliną. Wskaźnik ogólny chorobowości z powodu cukrzycy typu 1 w wielu wybranych populacjach kaukaskich (biali) w Europie i w USA najczęściej zawiera się w granicach 0,1–0,4%. W populacjach azjatyckich wskaźniki chorobowości z powodu cukrzycy typu 1 są kilkadziesiąt razy mniejsze niż w Europie, natomiast wskaźniki dotyczące cukrzycy typu 2 są podobne lub większe. Typ 2. Własne badania zakończone w 2000 r. wskazują, że wśród dorosłej (powyżej 19. rż.) ludności wielkomiejskiej, zamieszkałej w dzielnicy Żoliborz w Warszawie, wskaźnik chorobowości z powodu cukrzycy typu 2 wynosił dla cukrzycy „znanej” 3,9%, a dla cukrzycy uprzednio „nieznanej” – 2,73%. Zatem łączny wskaźnik chorobowości dla populacji powyżej 19. rż. wynosi 6,63%. U osób w wieku 70 lat i starszych wynosi on 11,1% i jest prawie 6-krotnie większy niż w grupie wieku 40–49 lat. Wskaźnik chorobowości z powodu cukrzycy typu 2 w większości krajów obszaru cywilizacji zachodniej (Europa, Ameryka Północna, Australia, Nowa Zelandia) najczęściej wynosi 1–6%. Dla populacji w wieku powyżej 40 lat jest on zwykle wyższy i wynosi 5–10% (w Niemczech 5,1%, w USA 6,9%, na Malcie 7,7%). Częstość upośledzenia tolerancji glukozy jest na ogół 2–3 razy większa od częstości cukrzycy. Występowanie zespołów angiopatii cukrzycowej. Liczby obrazujące częstość występowania objawowych postaci zespołów angiopatii reprezentatywnej dla Warszawy w kohorcie osób z cukrzycą przedstawia tabela XI-3. Tabela XI-3 Występowanie zespołów angiopatii cukrzycowej w Polsce Częstość występowania poszczególnych zespołów angiopatii cukrzycowej u osób z cukrzycą typu 1 Typ angiopatii Retinopatia ogółem Nefropatia Choroba niedokrwienna serca Choroba naczyniowa mózgu Choroba naczyniowa kończyn dolnych % 54,4 15,2 12,9 1,3 4,2 Częstość występowania poszczególnych zespołów angiopatii cukrzycowej u osób z cukrzycą typu 2 Typ angiopatii Retinopatia ogółem Nefropatia Choroba niedokrwienna serca Choroba naczyniowa mózgu Choroba naczyniowa kończyn dolnych % 31,4 4,1 35,6 4,6 8,2 Wskaźnik umieralności z powodu cukrzycy. W Polsce w 1990 r. wynosił 15,2/100 000 mieszkańców, a w 1995 r. 13,0/100 000 mieszkańców. W 1999 r. wskaźnik umieralności w Polsce wynosił 13,1/100 000 miesz- Zaburzenia przemiany węglowodanowej kańców; w subpopulacji mężczyzn określony został na 10,1, a wśród kobiet na 16,0/100 000 (GUS). Wielkość wskaźnika umieralności z powodu cukrzycy w innych krajach Europy jest zbliżona do jego wielkości w Polsce. W krajach rozwijających się wskaźnik ten jest znacznie wyższy. W opinii WHO znaczenie cukrzycy jako przyczyny zgonów jest niedoceniane także ze względu na błędy występujące w kwalifikowaniu przyczyn zgonów. Według danych tej organizacji cukrzyca jest przyczyną 9% ogólnej liczby zgonów (H. King i zespół). Wpływ wewnętrznych cech populacji na wskaźniki epidemiologiczne Wpływy etniczne. Wskaźniki zapadalności i chorobowości zwiększają się wraz z rozpowszechnieniem w populacji genetycznej predyspozycji do rozwoju cukrzycy. Zjawisko to występuje wyraźnie w wielu społecznościach względnie zamkniętych, o wsobnym sposobie prokreacji, np. w niektórych żyjących w rezerwatach plemionach indiańskich w USA, takich jak Indianie Pima lub Papago, oraz w populacjach zamieszkujących odosobnione wyspy południowo-wschodniej Azji i Oceanii, np. Tahiti lub Nauru. Wskaźnik chorobowości z powodu cukrzycy jest bardzo wysoki i wynosi 7–30% całej populacji. Zależy on także od rasy, np. cukrzyca typu 1 jest wyraźnie częstsza w populacjach rasy białej (kaukaskiej) niż w populacjach rasy żółtej. Wiek i płeć. Wraz z wiekiem zwiększa się częstość występowania cukrzycy, zwłaszcza typu 2. Społeczeństwa demograficznie stare, np. europejskie, wykazują wyższy wskaźnik chorobowości niż społeczeństwa młodsze. 1061 W badaniach własnych populacji z dzielnicy Wola w Warszawie wśród osób w wieku 15–19 lat wskaźnik chorobowości wynosił 0,04%, w wieku 20–40 lat – 0,7%, wieku 41–69 lat – 3,8%, a powyżej 70. rż. – 5,8%. Występowanie cukrzycy jest podobne u obu płci do 50. rż., później przeważają kobiety. Masa ciała. Chorobowość z powodu cukrzycy typu 2 jest proporcjonalna do średniego wskaźnika BMI charakteryzującego porównywane populacje. U osób z BMI większym od 30 kg/m2 wskaźnik chorobowości jest ok. 7 razy większy niż u osób z BMI mniejszym od 25 kg/m2. Wpływ płodności. Wykazano dodatnią korelację między nasileniem zachorowań na cukrzycę a liczbą ciąż. Wpływ zmian środowiska zewnętrznego. Wszystkie predysponujące do powstania cukrzycy wewnętrzne czynniki ujawniają swój diabetogenny wpływ przy patogennym współdziałaniu zmian środowiska biologicznego (toksyny), kulturowego i społecznego (antyzdrowotne żywienie, bezczynność mięśniowa, leki, używki). Stwierdza się to obecnie na przykładzie wielu plemiennych grup krajów Azji i Afryki, które szybko przejmując typowy dla uprzemysłowionej cywilizacji styl życia, wykazują znaczne zwiększanie wskaźnika chorobowości z powodu cukrzycy. Wpływ zmniejszenia aktywności fizycznej jest wyraźnie zauważalny w populacji o wysokim stopniu nasycenia życia codziennego urządzeniami technicznymi zastępującymi pracę mięśni oraz urbanizacji. Łączy się to ze zwiększeniem się w tych populacjach średniej wartości BMI oraz częstości występowania otyłości, także wśród młodych osób.
