Infliximab i ciąża - J

Ciąża i karmienie piersią
a
nieswoiste zapalenia jelit
Dr n med. Piotr Albrecht
Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci AM w
Warszawie
Plan wystąpienia
 Najczęstsze pytania zadawane przez chorych
 Wprowadzenie
 Podstawowe problemy związane z ciążą
 Dziedziczenie
 Seksualność
 Płodność
 Przebieg ciąży u chorych na NZJ
 Wpływ ciąży na przebieg NZJ
 Wpływ leków na płodność, ciążę, karmienie (dozwolone i przeciwwskazane)
 Sytuacje szczególne
 Podsumowanie
Najczęstsze pytania
 Czy będę mógł/mogła mieć normalne stosunki seksualne i
dzieci?
 Czy choroba i leczenie nie zaburzą mojej płodności?
 Czy będę miała normalne, zdrowe dziecko?
 Czy moje dziecko odziedziczy NZJ?
 Czy moja choroba w czasie ciąży nie zaostrzy się?
 Nie chcę brać leków w czasie ciąży – czy to czymś grozi?
 Jeśli będę musiała brać leki czy to nie zaszkodzi dziecku?
 Czy będę mogła karmić przyjmując leki?
Wprowadzenie: ciąża a NZJ
 Największa częstość zachorowań na NZJ zbiega się z
wiekiem największej reproduktywności (18 – 30 lat)
 Postępy w zachowawczym i chirurgicznym leczeniu NZJ
pozwalają pacjentom na śmielsze planowanie ciąży i
większą chęć posiadania dzieci
 Nie zdefiniowano jeszcze optymalnych algorytmów
postępowania w ciąży u chorych z NZJ, w tym
postępowania w ciąży podwyższonego ryzyka
 Takie postępowanie jest wciąż poważnym wyzwaniem dla
gastroenterologów, położników i chirurgów
Podstawowe problemy ciąży w NZJ




Dziedziczenie choroby
Seksualność
Płodność
Jak zapewnić niezakłóconą i zakończoną o
czasie ciążę:
 Unikać porodów przedwczesnych
 Unikać silnych zaostrzeń zwiększających ryzyko porodów
przedwczesnych
 Jakie leczenie podtrzymujące jest bezpieczne u
matki będącej w ciąży
 Jakie leczenie podtrzymujące jest bezpieczne po
porodzie i w okresie karmienia
Dziedziczenie
 Czynniki dziedziczne odgrywają większą rolę
jeśli jeden z rodziców ma ch. Crohna; mniejsze
jeśli colitis ulcerosa
 Większe ryzyko u ludności pochodzenia
żydowskiego
 Jeśli jedno z rodziców ma ch. Crohna – ryzyko
7-9% dla ch. Crohna i 10% dla NZJ
 Jeśli obydwoje rodziców ma ch. Crohna ryzyko
dla NZJ wynosi do 35%
Seksualność w NZJ
 Mało zobiektywizowanych badań
 Duży wpływ czynników psychicznych i tzw.
jakości życia
 Wpływ NZJ na rozwój płciowy i samoocenę
 Wpływ stomii i czasu jej założenia
Płodność
 Prawidłowa u kobiet z colitis ulcerosa
 Ch. Crohna w remisji raczej nie zaburza płodności
 Aktywna choroba Crohna zaburza płodność u kobiet
 Leczenie chirurgiczne ch. Crohna obniża płodność
 Mężczyźni i kobiety z NZJ mają mniej dzieci niż zdrowi – ważna rola
czynników psychicznych
 Azoospermia u 60% mężczyzn przyjmujących salazopirynę –
odwracalna (3 mies. przed planowaną ciążą)
 Azatiopryna także wywołuje zmiany, ale również odwracalne
 Płodność obniżona po proktokolektomii z wytworzeniem woreczka
kałowego u chorych na colitis ulcerosa
Skumulowane występowanie ciąży w ciągu 5 lat
od wytworzenia woreczka kałowego
Skumulowane występowanue ciąży
1.0
0.8
Przed rozpoznaniem
Referencyjna grupa
Przed operacją
Po operacji
0.6
0.4
0.2
0.0
0
12
24
36
Czas do wystąpienia ciąży (miesiące)
Olsen KØ, et al. Gastroenterology. 2002;122:15-19.
48
60
Niepłodność żeńska po zabiegu rekonstrukcyjnym
w colitis ulcerosa
Częstość niepłodności
(95% CI)
Sukces w zajściu w ciążę (%)
Przed operacją
Po operacji
P < 0.001
45
40
120
38.6%
(30.9-46.3)
100
Przed rozpoznaniem
Po rozpoznaniu
P < 0.0001
96.9%
95.8%
97.5%
35
80
30
25
60
20
13.3%
(4.7-21.9)
15
56.1%
40
10
20
5
0
0
Pacjentki po zabiegu
(N=153)
Pacjentki z cu
leczone nieoperacyjnie
(N=60)
Johnson P, et al. Dis Colon Rectum. 2004;47:1119-1126.
Pacjentki po zabiegu
(N=153)
Pacjentki leczoene nieoperacyjnie
(N=60)
Przebieg ciąży w NZJ
Powikłania położnicze w NZJ
23,9% chorych z NZJ
 Poronienia samoistne w 11.8% ciąż
 Stan przedrzucawkowy w 7.8% ciąż
 Cukrzyca ciężarnych w 2% ciąż
Wpływ NZJ na ciążę i płód Szwecja, 1991-92
Późna śmierć płodu
Śmierć płodu
Niska masa urodzeniowa
Bardzo niska masa
Znaczne wcześniactwo
Wcześniactwo
SGA
Cięcie cesarskie
NZJ
n=756
0.5%
0.5%
1.2%
4.5%
1.9%
6.3%
4.0%
15%
Bez NZJ
n>239,000
0.3%
0.5%
0.6%
2.9%
1.0%
4.3%
2.9%
10%
Kornfeld et al, Am J Obstet Gynecol 1997;177:942-6.
OR
(95% CI)
1.3 (0.6-2.6)
2.2 (1.1-4.2)
1.6 (1.1-2.2)
1.8 (1.1-3.1)
1.5 (1.1-2.0)
1.4 (0.97-2.0)
1.5 (1.2-1.8)
Wpływ NZJ na ciążę i płód -
Waszyngton, 1987-96
CUC
CD
Kontrola
n=107 n=155 n=1308
Niska masa
OR, CUC
OR, CD
(95% CI)
(95% CI)
7.6% 16.8%
5.3%
1.1 (0.4-3.3)
3.6 (2.2-5.9)
Wcześniactwo 10.4% 15.2%
7.2%
1.0 (0.4-2.5)
2.3 (1.4-3.8)
SGA
5.3%
1.7 (0.8-3.8)
2.3 (1.3-3.9)
1.7%
3.8 (1.5-9.8)
2.0 (0.8-5.5)
28.7% 28.4% 20.2%
1.3 (0.8-2.2)
1.6 (1.1-2.3)
Wady
Cięcie ces.
10.5% 15.2%
7.9%
3.4%
Dominitz et al, Am J Gastroenterol 2002;97:641-8.
Wpływ ciąży na colitis ulcerosa:
aktywność choroby w czasie poczęcia
n=528
n=227
66%
45%
34%
27%
24%
Bez
nawrotu
Nawrót
Nieaktywna
Miller JP. J R Soc Med. 1986;79:221-5.
Pogorszenie
Bez
zmian
Poprawa
Aktywna
Wpływ ciąży na ch. Crohna:
aktywność choroby w czasie poczęcia
n=186
73%
n=93
33%
27%
Brak
nawrotu
Nawrót
Nieaktywna
Miller JP. J R Soc Med. 1986;79:221-5.
34%
32%
Pogorszenie Aktywność
bez zmian
Poprawa
Aktywna
Zaostrzenia NZJ w ciąży
W 19% ciąż u pacjentek
z ch. Crohna
W 30% ciąż u pacjentek
z colitis ulcerosa
 Zaostrzenia NZJ w 21.2% ciąż
 Zaostrzenia najczęściej w pierwszym trymestrze (63.6%
zaostrzeń)
 Leczenie podtrzymujące jest przerywane u 43% pacjentek
mających zaostrzenie w I trymestrze ciąży
Zaostrzenia NZJ po porodzie
13.7% chorych na NZJ ma
zaostrzenia po porodzie
 57% zaostrzeń występuje w 1 miesiącu po porodzie
 Poporodowe zaostrzenia wiążą się z zaprzestaniem
leczenia u 28.6% pacjentek
Czynniki złej prognozy
 Aktywna choroba (colitis ulcerosa i ch. Crohna)
 50% vs 21% (p<0.05) nieprawidłowych zakończeń
 Aktywność w chwili poczęcia => ciąż utraconych
 Aktywność w czasie ciąży => LBW
 Niezależność od terapii
 Krętnicza postać ch. Crohna (p = 0.035) Moser
 Nie zawsze obserwowane w innych badaniach
 Wcześniejsza resekcja jelita (p = 0.065) Moser
Wpływ terapii na płodność i
ciążę
Leki w ciąży




Dane bardzo ograniczone – planowych badań
farmakologicznych u kobiet w ciąży prawie
nigdy nie prowadzono
Dlatego prawie zawsze spotykamy ostrzeżenie:
przeciwwskazane, chyba, że korzyści
przeważają nad zagrożeniami
Prawie połowa ciąż jest nieplanowana
Klasyfikacja FDA teratogenności leków w ciąży
(A, B, C, D, X)
 Dwuznaczna i niepewna, w dużej mierze subiektywna
 Trudna do interpretacji w codziennym użyciu
Klasyfikacja teratogenności leków w ciąży

Kategoria A: badania kontrolowane nie wykazały
żadnego ryzyka stosowania



Kategoria B: brak danych o ryzyku u ludzi
Kategoria C:





Żaden z leków stosowanych w NZJ nie ma tej kategorii
Badania na zwierzętach wykazały działania niepożądane
Brak odpowiednich badań u ludzi
Korzyści ze stosowania leku w ciąży mogą być akceptowalne w
zestawieniu z korzyściami
Kategoria D: są badania wskazujące na
szkodliwość
Kategoria X: przeciwwskazane w ciąży (pewne
dane)
Leczenie żywieniowe


Diety elementarne, polimeryczne

Kazuistyczne doniesienia o skuteczności w
zaostrzeniach NZJ w czasie ciąży
[Teahon, Gut 1991]

Ogromne znaczenie w utrzymaniu stanu
odżywienia matki i płodu
Całkowite żywienie parenteralne

Mniej zalecane, ale są opisy przypadków
korzystnego efektu takiego postępowania
[Gatenby, Human Nutrition 1987]
Olej rybi

NNKT i kwas dokosaheksaenowy (DHA)





Potencjalne działanie przeciwkrzepliwe
Przedłuża płodność
Brak danych o zmniejszaniu proteinurii w ciąży
Mierne korzyści w ch. Crohna
Rekomendacje amerykańskie 8/03
zalecają ograniczenie spożycia ryb w
okresie ciąży (ryzyko zatrucia metalami
ciężkimi)
Aminosalicylany - I
 Aminosalicylany – kategoria B (brak danych o ryzyku
u ludzi)
 Jedno badanie kontrolowane (Diav-Citrin, 1998,
Gastroenterology)
 165 pacjentek prospektywnie obserwowanych:
średnia dawka dobowa 2 g
 Nie wykazano teratogenności
 Przyrosty masy ciała matek na 5-ASA znacząco
mniejsze
 Częściej porody przedwczesne, niska
urodzeniowa masa ciała
Aminosalicylany - II
 Sulfasalazyna powinna być podawana wraz z kwasem
foliowym (1 mg 2 x dz.)
 Niedobór kwasu foliowego > zaburzenia rozwoju cewy
nerwowej, wady układu moczowego, rozszczep
podniebienia
 Przechodzi przez łożysko i do mleka
 Potencjalne reakcje alergiczne u noworodków z
wodnistą biegunką
 Nie należy przekraczać dawki 2g – chroni przed
neutropenią
 Nie obserwuje się wpływu SAS na występowanie
kernicterus bądź wiązanie bilirubiny z albuminami
 Nie u wcześniaków, chorych, z niedoborem G-6-PD
Glikokortykoidy



Brak danych o teratogenności u ludzi
 Gorszy przebieg ciąży związany raczej
z chorobą niż kortykoidami
Teoretyczne dane mogą sugerować
depresję nadnerczy u noworodków
 Przechodzą przez łożysko
 Uzyskują 10-12% stężeń u matki
Bezpieczne w czasie karmienia piersią
(<20mg/dobę)
Antybiotyki
 Metronidazol/Cyprofloksacyna
 Niskie ryzyko teratogenności
 Metronidazol: metaanalizy
 Cyprofloksacyna: prospektywne badania
kontrolowane
 Najlepiej po I trymestrze
 Karmienie piersią nie jest zalecane
 Ograniczone korzyści w ch. Crohna i colitis
ulcerosa
 Brak danych o odległym bezpieczeństwie
Azatiopryna/6-MP

Analogi puryn

Interferują z syntezą nukleotydów adeniny i
guaniny – prekursorów DNA i RNA

Działają głównie na szybko mnożące się komórki

Wbudowywanie fałszywych nukleotydów w kwasy
nukleinowe (cytotoksyczność)

Kontrowersja – klasa D dla ciąży, ale często
używane w NZJ, reumatologii i przeszczepach
Teratogenność AZA/6MP

Teratogenność u zwierząt (myszy, króliki,
szczury)




Zwiększają ryzyko rozszczepu podniebienia, wad oczu,
szkieletu, dróg moczowych, wodogłowia
Słaba biodostępność doustna powoduje, że stężenia są zbyt
małe do wytworzenia wad
Brak wyraźnego wzrostu częstości wad u ludzi
Wątroba płodu we wczesnym okresie ciąży nie
jest w stanie metabolizować azatiopryny w
aktywne metabolity
Polifka and Friedman (Teratology 65:240-261. 2002)
Badania na ludziach: AZA/6MP


Doświadczenia transplantacyjne

Częstość wad wrodzonych w przeszczepach nerek 0.0-11.8%
w 27 badaniach klinicznych

Wady nie powtarzają się
Brak zwiększonej częstości wad
wrodzonych w chorobach reumatycznych,
SLE
AZA/6-MP
 Doświadczenia w NZJ
 Alstead (1990): 7 ciąż
 Bez wad wrodzonych
 Khan (2000): 8 ciąż – bez komplikacji
 Francella (2003): badanie retrospektywne
 160 ciąż z 6MP i 165 bez 6MP
 Brak różnic z 6MP i bez 6MP
 Karmienie piersią nie zalecane (AAP)
 Teoretyczne ryzyko immunosupresji, karcinogenezy,
zaburzeń wzrastania
Cyklosporyna

Teratogenność





Nie u zwierząt, najprawdopodobniej nie u ludzi
800 ciąż – częstość wad nie większa niż w ogólnej
populacji
Wpływ na wcześniactwo niejasny – ciężkość choroby?
Karmienie piersią nie zalecane, choć 15
dzieci było karmionych bez efektów
ubocznych
Zarezerwowana dla piorunujących postaci
colitis ulcerosa jako alternatywa do
kolektomii (b. duże ryzyko utraty ciąży –
60%)
Infliximab i ciąża (kategoria B)
 Katz JA et al. (Am Journal Gastroenterol 2004)
 Infliximab Safety Database
 146 zidentyfikowanych ciąż
 82 ch. Crohna, 1 cu, 10 ch. reumatyczna, 3 nieznane
 Dane dokładne dotyczyły 96 ciąż, porodów =
100
 Żywe urodzenia 64 (67%)
 1 wcześniak 24tyg. (zmarł), 1 tetrologia Fallota, 1
posocznica - przeżyło, 1 niedokonany zwrot jelit u bliźniąt
 Poronienia 14 (15%) (1na MTX)
 Lecznicze rozwiązanie cięciem 18 (19%) (wybór pacjentek)
 Dane podobne do oczekiwanych w przypadku
NZJ bez ekspozycji na infliximab
Przebieg ciąż u kobiet poddanych działaniu
Infliximabu
Proportcje pacjentów (%)
80
70
67
67
66
67
60
Żywe urodzenia
50
Poronienia
40
Cięcie cesarskie
30
20
17
16
20
19
17
15
13
Wszyscy
pacjenci
z Infliximabem
(N=96)
Infliximab
+
ch. Crohna
(N=82)
11
10
0
Ogólna
populacja
Choroba
Crohna
Katz JA, et al. Am J Gastroenterol. 2004;99:2385-2392.
Ventura et al. National Center for Health Statistics Vital Health Stat 2000;21:1-59
Hudson et al. Int J Gynaecol Obstet 1997;58:229-237.
Infliximab podawany w ciąży planowo
10 pacjentek z ch. Crohna świadomie eksponowanych na
Infliximab w ciąży
8 kobiet otrzymało infuzję
podtrzymującą
2 kobiety otrzymały
infuzję początkową
10 żywych urodzeń
Wady wrodzone
(N=0)
IUGR
(N=0)
SGA
(N=0)
Wcześniactwo
(N=3)
Niska
masa urodzeniowa
(N=1)
8 cięć cesarskich: z różnych wskazań, w tym zmian okołoodbytowych
Mahadevan U, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2005;21:733-738.
Parenteralna podaż żelaza

Doustne żelazo może być źle tolerowane,
bóle brzucha

Wymioty ciężarnych – zła tolerancja
doustna

Żelazo dożylnie – 100 mg

FDA – klasa B
Leki przeciwwskazane

Metotreksat





Znane działanie poronne
Teratogenność (wady szkieletu, rozszczep
podniebienia)
3 miesięczny okres karencji u kobiet i mężczyzn
przed planowaną ciążą
Nie zalecany w czasie karmienia – ryzyko raczej
teoretyczne
Talidomid


20-30% ryzyko defektów lub zgonów
Fokomelia
Leki przeciwwskazane

Mykofenolan mofetylu (MMF)

Znane działanie poronne u królików

Teratogenność 45 ciąż/36 zdrowych – reszta
(wady stopy, dłoni, pęcherza moczowego,
aberracje chromosomowe)

6 tygodniowa karencja u kobiet i mężczyzn
przed planowaną ciążą

Nie zalecany w czasie karmienia – brak
danych o stężeniu w pokarmie
Sytuacje szczególne
 Zmiany okołoodbytowe w chorobie Crohna
 Piorunujące wrzodziejące zapalenie jelita
grubego
 Chore z wytworzonym woreczkiem
kałowym
 Diagnostyka w ciąży
Zmiany okołoodbytowe w ch. Crohna


Aktywna okołoodbytowa choroba Crohna:
wskazane cięcie cesarskie

Brak (1/39) lub nieaktywna (0/11), niewielkie ryzyko
nawrotu po rozwiązaniu drogą naturalną

4/4 z aktywną postacią – pogorszenie po naturalnym
rozwiązaniu
[Ilnycky 1999 AJG Manitoba database]
Nacięcie krocza może predysponować do zmian
okołoodbytowych (17.9%), nawet u pacjentek bez
zmian w wywiadzie
Piorunujące colitis ulcerosa w ciąży



2005 r. – bezwzględnie poszukiwać zakażenia C. difficile
Żywienie – bardzo istotna rola
Dożylne kortykosteroidy




Infliksimab
Heparyna
Cyklosporyna


W 75% dają efekt
1 przyp. dożylnej podaży cyklosporyny 10 dni, poród w 34 tyg.
Kolektomia




50-60% śmiertelność noworodków
Piorunjące zapalenia w ciąży rzadkie
Operacja zalecana w 2 trymestrze
Duże ryzyko terapii tokolitycznej
Woreczek kałowy a ciąża

W ciąży mogą wystąpić przejściowe
zaburzenia w funkcjonowaniu
woreczka kałowego

Nie obserwuje się długotrwałych
zaburzeń w jego funkcjonowaniu

Sposób rozwiązania określają warunki
ginekologiczne
Diagnostyka w ciąży

Wskaźniki morfologiczne krwi, jak i stężenie
albumin obniżają się w ciąży na skutek hemodylucji
i nie są dobrym wykładnikiem aktywności choroby

Diagnostyka radiologiczna przeciwwskazana, za
wyjątkiem podejrzenia niedrożności lub megacolon
toxicum (toksyczna okrężnica olbrzymia)

MRI – dozwolone, wręcz zalecane

Sigmoidoskopia i koloskopia dozwolone (w sedacji)
Podsumowanie: NZJ a ciąża

Płodność



Przebieg ciąży





Operacja typu pouch wyraźnie obniża płodność u kobiet
Rola leków w płodności niejasna
Większość pacjentek ma mniej lub więcej powikłane ciąże – np.
zaostrzenia
Wzrost częstości porodów przedwczesnych, dystrofii, niskiej masy
urodzeniowej
Nie obserwuje się wzrostu częstości wad wrodzonych
Możliwe i konieczne bywa agresywne leczenie zaostrzeń choroby
podczas ciąży
Leczenie


Tak: 5-ASA, sterydy, 6MP/AZA, infliximab, żelazo, żywienie,
antybiotyki
Nie: metotreksat, talidomid, mykofenolan mofetylu, bifosfoniany
Dziękuję za uwagę