Leczenie biologiczne w nieswoistych zapaleniach jelit – Dlaczego
advertisement
Leczenie biologiczne w nieswoistych zapaleniach jelit Dlaczego? Co? Kiedy? VI Małopolskie Dni Edukacji w Nieswoistych Zapaleniach Jelit Co to są nieswoiste zapalenia jelit? • Grupa chorób w których dochodzi do rozwoju immunologicznie mediowanego zapalenia z punktem wyjścia w przewodzie pokarmowym Co to jest zapalenie? Jaka jest patogeneza NZJ Jakie to są choroby? Choroba Crohna (CD) Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) Niesklasyfikowane nieswoiste zapalenie jelita grubego (IBDU) Jak często występują NZJ ≈ 3 500 000 chorych w Europie 25% chorych ma objawy <18 roku życia 10-15% ma ustalone rozpoznanie < 18 roku życia NZJ - coraz częściej? Benchimol E Gut 2009 Przewód pokarmowy NZJ a Interakcja 1,5 –2 m2 powierzchnia skóry 100 m2 powierzchnia płuc 200 m2 powierzchnia jelit 10 genów 4 10 białek 5 10 zróżnicowanych komórek 13 10 bakterii jelitowych (~2 kg) 14 Jakie są objawy NZJ? • Z przewodu pokarmowego • Z poza przewodu pokarmowego 10 Jak przebiega NZJ? Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:1430-38 Przebieg kliniczny choroby Crohna 100 Skumulowane prawdopodobieństwo (%) 90 80 70 60 Penetrująca 50 40 30 Zapalna Zwężająca 20 10 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240 MIESIĄCE Cosnes J et al. Inflamm Bowel Dis. 2002;8:244. Dobór właściwego leczenia 13 Jakie są cele leczenia NZJ? • Uzyskanie i utrzymanie remisji • Zapewnienie prawidłowego wzrostu i dojrzewania • Zapobieganie powikłaniom – Związanymi z chorobą – Związanymi z leczeniem – Ograniczenie operacji • Zapewnienie dobrej jakości życia Co to są leki biologiczne? Leki biologiczne - grupa leków ściśle związana z cząsteczkami biologicznie czynnymi naturalnie występującymi w organizmie człowieka, działających przez wpływ na mediowane przez nie mechanizmy. Leki biologiczne mogą: • naśladować funkcje prawidłowych białek ludzkich • wpływać na interakcje między różnymi biologicznie czynnymi cząsteczkami • wpływać na receptory komórkowe Jakie leki? Corte C i wsp. WJG 2013 Leki biologiczne Lek Rejestracja No leczonych Mechanizm pacjentów działania Droga podania Dawka Infliximab 1998 (2006 od 6 rż) 2 mln Anty-TNF I.V. 5-10mg/kg co 4-8 tyg. Adalimumab 2007 Anty-TNF S.C. 40 mg co 12 tyg/ Certolizumab 2008 Aty-TNF S.C. 400 mg co 4 tyg. Natalizumb 2006/2008 CD Antyintegryna α4 IV Ustekinumab 2009 AntyIL12&23 SC 90 mg co 12 tyg. Vedolizumab 2013 Antyintegryna α4β7 IV 300mg Jakie są wskazania do leków biologicznych? • Choroba Leśniowskiego-Crohna – Choroba oporna na leczenie konwencjonalne • Niemożność indukcji remisji – Mimo sterydoterapii • Niemożność utrzymania remisji – Mimo optymalizacji leczenia immunomodulującego • Wrzodziejące zapalenie jelita grubego – Choroba oporna na leczenie konwencjonalne • Niemożność indukcji remisji – Mimo sterydoterapii • Niemożność utrzymania remisji – Mimo optymalizacji leczenia aminosalicylanami i inmmunomodulatorami Infliximab • Pierwszy lek biologiczny zarejestrowany w NZJ • Po raz pierwszy był zastosowany u dziecka w 1993 • Rejestracja w ChL-C – 1998 • Rejestracja w WZJG – 2005 • Rejestracja dla dzieci - 2006 Infliximab - WZJG • Badanie ACT – Tydzień 8 • 69% odpowiedź (vs. 37% placebo) • 39% remisja (ve. 15% placebo) – Tydzień 54 • 52% utrzymanie odpowiedzi • 345 utrzymanie remisji Infliximab - remisja śluzówkowa IFX Adalimumab • Jest skuteczna u pacjentów, którzy: – Nie odpowiedzieli na infliximab – Utracili odpowiedź na infliximab m odpowiedzi Adalimumab w utracie na infliximab Certulizumab • Trzeci lek biologiczny • Podawany podskórnie 1 x w miesiącu • Indukuje i utrzymuje remisję w umiarkowanej i ciężkiej postaci ChL-C (zwłaszcza w wysokim CRP) • Brak rejestracji w Europie Natalizumab • Humanizowane IgG4 przeciwciało monoklonalne wiążące α1β7 i α1β1 i hamuje migrację i aktywację komórek zapalnych i różnych tkankach • Skuteczny w umiarkowanej i ciężkiej postaci ChL-C u dzieci i młodzieży • Remisja 445 (vs. 26% palcebo) po 6 mies. • Odpowiedź u 54% (vs. 15% placebo) u pacjentów leczonych anty-TNF Ustekinumab • Indukuje remisję i wykazuje trend w utrzymaniu remisji • Pacjenci którzy nie odpowiedzieli na infliximab lepiej odpowiadają ustekinumab • Nie znany profil działań niepożądanych Możliwe działania niepożądane leczenia biologicznego • Poważne reakcje związane z infuzją • Zakażenia • Nowotwory Działania niepożądane IFX Rodzaj Częstość Zaprzestanie leczenia z powodu nasilonej reakcji niepożądanej 10% Reakcja związana z wlewem lub w miejscu iniekcji 3%-20% Reakcja tocznio-podobna 1% Ciężkie zakażenia 3% Zmiany skórne ? 1-20% Gruźlica 0.05% (5/10,000) Chłoniak nieziarniczy (combo) 0.06% (6/10,000) Inne Opisy kazuistyczne Infekcje a anty-TNF • 36% pacjentów leczonych infliximabem doświadcza zakażeń – najczęściej dróg moczowych • Ryzyko zakażeń wymagających antybiotykoterapii – 30-34% vs 27-37% na placebo – Nie zwiększa się z czasem trwania leczenia • Zakażenia oportunistyczne – Połączenie ze sterydami znamiennie zwiększa ryzyko • Ryzyko uaktywnienia gruźlicy, histoplasmozy • Reaktywacja WZW B występuje po odstawieniu infliximabu Zapobieganie zakażeniom Wykluczenie z diety: • niepasteryzowanego mleka (Listeria monocytogenes) • serów pleśniowych, • surowego lub niedogotowanego mięsa, • surowych jajek (Salmonella) Podróże do egzotycznych krajów: kontrolne badanie morfologii krwi z obrazem bakteriologiczne i parazytologiczne badanie stolca Szczepienia Unikanie narażenia na infekcje Ryzyko zakażeń związane z leczeniem NZJ Sterydy Poważne Narkotyczne leki p/bólowe 1.97 2.07 (1.42 – 2.73) (1.52 – 2.82) Lichtenstein, G et al. DDW 2010 Toruner, M et al. Gastroenterology 2008 IFX 1 lek IMM 1.48 2.9 (1.09 – 2.00) (1.5-5.3) 2 i > leki IMM 14.5 (4.9-43) Postępowanie profilaktyczne Szczepienia • • • • • • DPT - co 10 lat HPV - 3 dawki u kobiet < 26 r. ż. Grypa – co rock Pneumokoki – co 5 lat HAV, HBV – oznaczenie przeciwciał i szczepienie Ospa, MMR – jeśli bez leczenia immunomodulacyjnego i biologicznego • Meningokoki – jeśli ryzyko ekspozycji Anty-TNF a ryzyko nowotworu • 1:3 000 – 4 000 pacjentów z ChL-C (NHL) - populacja 1:12 000 • 1 dodatkowy przypadek nowotworu na 2380 osób leczonych antyTNF między 20-29 r. ż ( nie koniecznie związany z anty-TNF) • Jeżeli żaden z 2000 pacjentów nie będzie lezcony anty-TNF – 100 wymaga hospitalizacji – 60 wymaga operacji • Ryzyko chorób nowotworowych – IFX 0,53/100 pacjentolat – Bez IFX 0,49 /100 pacjentolat t Podsumowanie • Blokery anty-TNF, kiedy prawidłowo stosowane mają podobną skuteczność i podobne działania niepożądane • U 24, 500 pacjentów, ryzyko ciężkich zakażeń i zgonu było związane ze sterydami a nie z infliximabem • Stosowanie infliximabu vs. leczenie konwencjonalne – 12,216 więcej remisji – 4255 mniej operacji – 33 mniej zgonów • Ryzyko nowotworów vs. placebo 0,53 vs 0,49 pacjentolat
