wrodzona cytomegalia w ciąży bliźniaczej ͵ opis przypadku

advertisement
Medycyna Wieku Rozwojowego, 2012, XVI, 3
© IMiD, Wydawnictwo Aluna
D/^>>E
Tomasz Tomasik1, Barbara Zawilińska2, Dorota Pawlik3, Justyna Ferek3, Anna Wójtowicz4,
Magda Rybak-Krzyszkowska4, Ryszard Lauterbach3, Jacek J. Pietrzyk1
tZKKEzdKD'>/
t/‚z>/€E/:͵KW/^WZzW<hΎ
KE'E/d>zdKD'>z/EKEdt/E͵^ZWKZd
1Klinika Chorób Dzieci Katedry Pediatrii, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medium w Krakowie
Kierownik: prof. dr hab. med. J.J. Pietrzyk
2Zakład Wirusologii Katedry Mikrobiologii UJ CM
Kierownik: dr hab. M. Kosz-Vnenchak
3Klinika Neonatologii UJ CM
Kierownik: prof. dr hab. med. R. Lauterbach
4Klinika Położnictwa i Perinatologii UJ CM
Kierownik: prof. dr hab. med. A. Reroń
Streszczenie
Przedstawiono przypadek cytomegalii wrodzonej w ciąży bliźniaczej dwukosmówkowej, dwuowodniowej,
w której tylko jeden płód płci żeńskiej uległ zakażeniu, drugi – płci męskiej – nie został zakażony. Zakażenie było spowodowane nawrotową infekcją u matki. Ciąża została zakończona cięciem cesarskim w 38
tygodniu. Dziewczynka urodziła się z masą ciała 1680 g i objawami choroby: ciężkim uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego (małogłowie, zaniki tkanki mózgowej, wodogłowie, agenezja ciała modzelowatego), wzmożonym napięciem mięśniowym, dystrofią oraz zespołem Turnera. W pierwszym tygodniu
życia dziecka stwierdzono obecność w moczu 81,2x106 kopii CMV/ml, w płynie mózgowo-rdzeniowym
15,4x106/ml, w krwi 0,38 x105/ml. Stężenie swoistych przeciwciał klasy IgG wynosiło 308 U/ml, nie wykryto przeciwciał klasy IgM. Przez okres hospitalizacji utrzymywało się zakażenie jednym genotypem wirusa
gB2. Pomimo leczenia gancyklowirem (10 tygodni) i foskarnetem (2 tygodnie) dziecko zmarło w wieku 8
miesięcy z powodu niewydolności wielonarządowej. Badania wirusologiczne przeprowadzone u brata
bliźniaka zaraz po urodzeniu i w 3-4 tygodniu życia wykluczyło zakażenie wrodzone. Nowoczesne metody
diagnostyczne (nested PCR i PCR w czasie rzeczywistym) przyczyniły się do rozpoznania infekcji wkrótce po
urodzeniu oraz służyły do monitorowania przebiegu zakażenia i skuteczności leczenia.
Słowa kluczowe: matczyna infekcja nawrotowa, cytomegalia jednego z bliźniąt, wodogłowie
wrodzone, genotyp gB2, PCR
Abstract
A report on dichorionic/diamniotic pregnancy in which only one, female, fetus was infected with
cytomegalovirus and presented with severe congenital diseases at birth. Infection of the fetus occurred
after recurrent maternal infection. The second, male, fetus did not have CMV infection. The cesarean
section was performed at the 38th week of gestation. The birth weight of the infected girl was 1680g, the
main symptoms, beside dystrophy, concerned the central nervous system: microcephaly, brain atrophy,
hydrocephalus, corpus callosum agenesis. She also had Turner syndrome symptoms. The viral load was
highest in the urine 81.2 x106/ml, in the cerebro-spinal fluid 15.4x106/ml and lower in blood 0.38 x105/ml.
The concentration of specific IgG was 308 U/ml. Specific IgM was not detected. Throughout hospitalization,
*Praca powstała dzięki wsparciu udzielonemu przez Islandię, Lichtenstein i Norwegię poprzez dofinansowanie ze środków Mechanizmu
Finansowego Europejskiego Obszaru Gospodarczego oraz środków budżetu państwa na naukę – projekt nr PL0270 pt. „Zakażenia prenatalne i perinatalne ludzkim wirusem cytomegalii”.
*The present paper was possible due to the support of Island, Lichtenstein, and Norway and financial support from the resources of the
European Economic Area (EEA) grants and the Polish state budget for science – project nr PL0270 “Prenatal and perinatal infection with
the human cytomegalia virus”.
253
Wrodzona cytomegalia w ciąży bliźniaczej – opis przypadku
253
the infection maintained only one viral genotype gB2. Despite treatment with ganciclovir (10 weeks) and
foscarnet (2 weeks), the girl died at the age of 8 months. Novel molecular diagnostic techniques (nested and
real time PCR) confirmed the congenital infection and were helpful in the monitoring of the infection and
treatment efficacy.
Key words: recurrent maternal infection, cytomegaloviral infection in one twin, congenital
hydrocephalus, genotype gB2, PCR
D͘t/<hZKtK:͕͘ϮϬϭϮ͕ys/͕ϯ͕ϮϱϮͳϮϲϬ
t^d%W
Rola wirusa cytomegalii (CMV) w zakażeniach płodu
została wskazana już ponad 100 lat temu (prace Ribbert,
Jesionka i Kiolemenoglou oraz Lőwensteina, opublikowane
w latach 1904 i 1907, w których opisywano w tkankach
martwych płodów obecność komórek olbrzymich z charakterystycznym „halo” wokół jądra, przypominających
pierwotniaki i nazwanych „protozoan-like cells”) i stanowi nadal główną przyczynę zakażeń wrodzonych (1).
Wrodzone zakażenie wirusem cytomegalii w zależności
od regionu geograficznego, statusu socjalnego i ekonomicznego społeczeństwa jest szacowane na 0,2% do
2,2% wśród wszystkich żywo urodzonych dzieci (2, 3,
4). Ryzyko przeniesienia wirusa do płodu jest najwyższe,
gdy matka w okresie ciąży ulega po raz pierwszy zakażeniu (zakażenie pierwotne) i wynosi ok. 40%, natomiast
w przypadku zakażeń wtórnych, będących następstwem
reaktywacji latentnej postaci CMV lub reinfekcji odmiennym szczepem wirusa jest oceniane na ok. 1%. Wśród
dzieci zakażonych w życiu płodowym, tylko 10-15%
manifestuje objawy tego zakażenia zaraz po urodzeniu
w postaci „choroby cytomegaliowej” zwanej dawniej
chorobą wtrętową noworodków. Nasilenie objawów może
być różne, od łagodnych do ciężkich, będących przyczyną
zgonu tych dzieci. Konsekwencje zakażenia w późniejszym okresie życia pojawiają się u około 10-20% dzieci
z grupy 85-90% zakażonych w życiu płodowym, które
po urodzeniu nie demonstrują objawów klinicznych
i najczęściej dotyczą zaburzeń w rozwoju umysłowym
i/lub uszkodzeń sensorycznych słuchu.
Celem pracy było przedstawienie przypadku zakażenia wrodzonego CMV w ciąży bliźniaczej, w której
tylko jedno z dzieci uległo zakażeniu.
DdZ/B/DdKz
Dziewczynka L.A. z ciąży I, bliźniaczej, porodu I, urodzona jako bliźnię II, cięciem cesarskim, w 38 tygodniu
ciąży. Masa urodzeniowa wynosiła 1630 g. Oceniona
została na 7 punktów w skali Apgar. Prenatalnie, w badaniu USG wykonanym w 24. tygodniu ciąży, stwierdzono
u niej poszerzenie lewej komory mózgu, a w badaniach
kolejnych − wszystkich czterech komór mózgu.
Brat bliźniak urodzony z masą ciała 2700 g, oceniony w skali Apgar na 10 punktów, poza asymetrią
komór bocznych i torbielami o średnicy 2 mm w obu
splotach naczyniastych, nie prezentował przy urodzeniu
nieprawidłowości. Przejściowo występowało u niego
obniżenie napięcia mięśniowego. Wyniki badania moczu
w kierunku zakażenia CMV (hodowla i PCR), wykonane w pierwszej dobie życia oraz powtórzone w trzecim
i czwartym tygodniu życia nie potwierdziły zakażenia.
Stwierdzono tylko obecność swoistych przeciwciał klasy
IgG>500 U/ml. Chłopiec został wypisany do domu w 6.
dobie życia w stanie dobrym.
U dziewczynki zakażenie CMV potwierdzono na
podstawie:
1. Izolacji wirusa z moczu dziecka metodą hodowli w komórkach MRC-5 (fibroblasty płuca zarodka ludzkiego);
2. Wykrycia wirusowego DNA metodą amplifikacji
gniazdowej (nPCR);
3. Oznaczenia ilościowego kopii wirusa w krwi, moczu
i płynie mózgowym metodą PCR w czasie rzeczywistym (RT-PCR);
4. Oznaczenia genotypu CMV w zakresie glikoproteiny
powierzchniowej gB.
Ponadto oznaczano stężenie swoistych przeciwciał
w klasie IgG i IgM w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym (ELISA, odczynniki firmy Dade Behring/Simens).
Izolację CMV w hodowli komórkowej przeprowadzano
metodą „shell-vial”, wg metodyki opisanej wcześniej (5).
Replikację wirusa w komórkach MRC-5 potwierdzano
po 18 godzinach od zakażenia, poprzez wykrycie białek bezpośrednio-wczesnych i wczesnych CMV (IE i E)
przy użyciu przeciwciał monoklonalnych znakowanych
fluoresceiną (firmy DAKO).
Obecność DNA CMV wykrywano metodą nPCR
stosując startery zewnętrzne i wewnętrzne opisane
przez Cranage i wsp. (6), swoiste dla genu kodującego
glikoproteinę gB, dające produkty reakcji odpowiednio o długości 150 i 100 bp. Amplifikację prowadzono
wg procedury opisanej wcześniej przez Mitchell i wsp.
(7). Do każdego badania dołączano kontrolę dodatnią
(szczep laboratoryjny CMV AD169) i ujemną. Ilościową
ocenę wirusowego DNA przeprowadzano metodą RT-PCR stosując komercyjne testy RealArt CMV TM PCR
kit (Qiagen) lub Q-CMV Real Time System (Cepheid,
Nanogen Advanced Diagnostics). W badaniach wykorzystywano startery i sondy typu TaqMan znakowane
barwnikami FAM i VIC, swoiste dla genów MIEA wirusa
oraz beta-globiny (kontrola prawidłowości amplifikacji).
Reakcję przeprowadzano w aparacie 7500 Fast lub 7300
254
Tomasz Tomasik i wsp.
Real Time PCR System (Applied Biosystems). Wynik
ilościowy wyrażano w postaci liczby kopii CMV/ml
materiału klinicznego.
Izolowane z moczu, krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego szczepy CMV poddano genotypowaniu w odcinku
UL55 genomu CMV, w celu określenia genotypu gB.
Zastosowano metodę multiplex RT-PCR umożliwiającą
wykrycie w jednej reakcji genotypów gB1, gB2, gB3 i gB4.
Sekwencje starterów i znakowanych sond typu TaqMan
zaczerpnięto z pracy Pang i wsp. (8).
KW/^WZzW<h
Dziewczynka L.A. urodziła się z objawami wrodzonej
cytomegalii. Mama dziewczynki, 25-letnia nauczycielka
przedszkolna, pozostawała pod opieką Poradni Patologii
Ciąży od 24. tygodnia ciąży. Była to ciąża pierwsza,
bliźniacza, dwukosmówkowa i dwuowodniowa. U jednego z płodów stwierdzono poszerzenie lewej komory
bocznej mózgu do 12 mm, „hiperechogenne” jelita,
dwunaczyniową pępowinę, małowodzie i szacowaną
masę płodu na 357g (<3 centyla). Matka nie zgodziła się
na zaproponowaną wówczas kordocentezę. Anatomia
drugiego płodu nie budziła zastrzeżeń. Kontrolne badanie
USG wykonane po 2 tygodniach u jednego z płodów
wykazało szerokość rogu tylnego komory bocznej mózgu rzędu 14 mm oraz nieprawidłowy obszar w obrębie
prawej półkuli mózgu mogący stanowić ognisko wylewu
krwi, o wymiarach 21x34 mm. W kolejnych badaniach
stwierdzano narastanie wodogłowia: w 36. tygodniu
ciąży komora boczna lewa miała szerokość 25 mm,
komora prawa 16 mm, poszerzone były także komory
III i IV. Od 33. tygodnia ciąży obserwowano cechy
centralizacji krążenia oraz pogłębianie się hipotrofii
dotkniętego zmianami płodu. Wzrastanie drugiego
płodu było odpowiednie do czasu trwania ciąży. W 38.
tygodniu ciąży pacjentka została zakwalifikowana do
cięcia cesarskiego. Na uwagę zasługuje fakt, że przed
planowaną ciążą pacjentka wykonała badania w kierunku
infekcji z kręgu TORCH, które wykazały, że przebyła
zakażenie wirusem cytomegalii oraz pierwotniakiem
Toxoplasma gondii. W wywiadzie ciężarna zgłosiła też
przebycie infekcji grypopodobnej w 20. tygodniu ciąży.
Po urodzeniu, w badaniu przedmiotowym dziewczynki stwierdzono: małogłowie (obwód głowy <3 centyla,
w ciągu pierwszej 39-dniowej hospitalizacji obwód głowy
zwiększył się jedynie o 0,5 cm), hipotrofię wewnątrzmaciczną (długość i masa ciała <3 centyla), na skórze
twarzy i tułowia obecność wybroczyn, ciężki stan neurologiczny (wzmożenie napięcia mięśniowego, słabe
odruchy chwytne, brak odruchu ssania i połykania).
W 4. dobie życia wystąpił jednorazowy epizod gorączki.
W badaniu USG mózgu stwierdzono znaczne poszerzenie układu komorowego (wodogłowie bez nadciśnienia: głębokość komór bocznych na poziomie otworów
Monroe wynosiła dla komory bocznej lewej – 2,2 cm,
dla komory bocznej prawej – 2,1 cm, współczynnik
oporu RI – 0,51-0,6), wyściółkę komór o wzmożonej
echogeniczności, nierównym obrysie z torbielkami,
agenezję ciała modzelowatego i hipoplazję mózgowia.
Badanie USG jamy brzusznej początkowo było w normie,
w kontrolnych badaniach wykazało powiększenie wątroby
o prawidłowym miąższu. Na podstawie ECHO-grafii
serca wykluczono wadę serca. Dno oczu − bez ognisk
zapalnych i wylewów, tarcze nerwu II blade, naczynia
w normie, siatkówka różowa, ośrodki optyczne przejrzyste. Przesiewowe badanie słuchu metodą otoemisji
akustycznej było nieprawidłowe.
W wynikach badań laboratoryjnych (tab. I) stwierdzono prawidłowe wartości hematokrytu i stężenia
hemoglobiny oraz leukocytozę i małopłytkowość wymagającą przetoczenia koncentratu płytek krwi. Kolejne
badania morfologii krwi wykazały prawidłową liczbę
płytek, ale nasilającą się niedokrwistość, którą wyrównywano koncentratem krwinek czerwonych. Ponadto
przejściowo występowały nieprawidłowości układu
krzepnięcia, narastała aktywność GGTP. Aktywność
transaminaz pozostawała w granicach normy. Jonogram
początkowo był prawidłowy, w kolejnych wynikach badań
dwukrotnie stwierdzono hipokalcemię (z towarzyszącymi klinicznie objawami tężyczki) oraz tendencja do
hipernatremii. Grupa krwi A Rh dodatni, bezpośredni test antyglobulinowy ujemny, u matki obecne były
termostabilne przeciwciała odpornościowe anty-A.
Płyn mózgowo-rdzeniowy pobrany w 2. dobie życia
był mętny, o brunatnym zabarwieniu; w badaniu mikroskopowym pole widzenia usiane było erytrocytami
(z tego powodu nie policzono cytozy), stężenie glukozy
wynosiło 1,8 mmol/l, białka − 17 g/l, Cl − 116 mol/l,
posiew bakteriologiczny był jałowy. W 6. dobie życia
wynik badania płynu mózgowo-rdzeniowego był podobny, stężenie glukozy − 1,41 mmol/l, białka – 11,97
g/l. Ponadto w 16. dobie życia stwierdzono zakażenie
układu moczowego (wyhodowano E. coli w mianie 107),
które leczono antybiotykiem (Biodacyna). Posiew krwi
wykonany w 1. dobie życia był jałowy.
Na podstawie wyników badań serologicznych wykluczono inne infekcje wrodzone − różyczkę i toksoplazmozę.
Badania w kierunku zakażenia CMV potwierdziły
znaczną liczbę kopii wirusa w moczu, płynie mózgowo-rdzeniowym oraz we krwi (tab. II). Wyniki badań
serologicznych wykazały wysokie wartości przeciwciał w klasie IgG, nie wykryto natomiast przeciwciał
w klasie IgM.
Zastosowano leczenie dożylne gancyklowirem, w dawce
13 mg/kg masy ciała na dobę w dwóch dawkach podzielonych. Leczenie kontynuowano przez około 2 tygodnie.
Pacjentka dobrze tolerowała leczenie, liczba leukocytów we
krwi obwodowej, parametry układu czerwonokrwinkowego
oraz liczba trombocytów były prawidłowe. W trakcie terapii
oznaczano również próby wątrobowe: aktywność AspAT
255
Wrodzona cytomegalia w ciąży bliźniaczej – opis przypadku
dĂďĞůĂ/͘tLJŶŝŬŝďĂĚĂŷůĂďŽƌĂƚŽƌLJũŶLJĐŚŬƌǁŝƵƉĂĐũĞŶƚŬŝ>͘͘
dĂďůĞ/͘ZĞƐƵůƚƐŽĨďůŽŽĚůĂďŽƌĂƚŽƌLJƚĞƐƚƐ͘
WĂƌĂŵĞƚƌ
>ĂďŽƌĂƚŽƌLJƚĞƐƚƐ
WŽƵƌŽĚnjĞŶŝƵ
ŌĞƌďŝƌƚŚ
ϱ͘ƚLJĚnjŝĞŷǏLJĐŝĂ
ϳ͘ƚLJĚnjŝĞŷ
5thǁĞĞŬŽĨůŝĨĞ 7thǁĞĞŬŽĨůŝĨĞ
ϵ͘ƚLJĚnjŝĞŷ
9thǁĞĞŬŽĨůŝĨĞ
ϭϴ͘ƚLJĚnjŝĞŷ
18thǁĞĞŬŽĨůŝĨĞ
,ƚ;йͿ
ϰϯ͕ϲ
35,6
25,5
36,2
36,2
,ď;ŐͬůͿ
150
116
ϴϵ
230
ϭϭϴ
19,1x103
ϭϭ͕ϴdžϭϬ3
17,3x103
17,2x103
6,1x103
>ĞƵŬŽĐLJƚŽnjĂ
;ůŝĐnjďĂŬŽŵſƌĞŬͬђůͿ
>ĞƵĐŽĐLJƚŽƐŝƐ;ĐĞůůƐͬђůͿ
ĞnjǁŐůħĚŶĂůŝĐnjďĂŶĞƵƚƌŽĮůŝ
Absolute neutrophil count
;ĐĞůůƐͬђůͿ
WųLJƚŬŝŬƌǁŝ;ůŝĐnjďĂͬђůͿ
WůĂƚĞůĞƚƐĐŽƵŶƚ;ĐĞůůƐͬђůͿ
ϭϮ͕ϰdžϭϬ3
ϯϴdžϭϬ3
337x103
ŝůŝƌƵďŝŶĂĐĂųŬŽǁŝƚĂ;ђŵŽůͬůͿ
dŽƚĂůŝůŝƌƵďŝŶ;ђŵŽůͬůͿ
20x103
3,5x103
56x103
61x103
5,7
ƐƉd;hͬůͿ
^d;hͬůͿ
ϱϴ
ϯϰ
252
ϳϯϰ
125
ůd;hͬůͿ
>d;hͬůͿ
17
Ϯϴ
99
361
121
''dW;hͬůͿ
Ϯϴϲ
ϴϴϬ
1702
2072
1292
EŝĞŽnjŶĂĐnjĂůŶĂ
Undetectable
116
109
0,9
0,9
35,6
23,1
WƌŽƚƌŽŵďŝŶĂ;йEͿ
WƌŽƚŚƌŽŵďŝŶ;йEͿ
INR
2,01
1,2
ϰϲ͕ϴ
39,2
0,66
Ϯ͕ϯϰ
ŝĂųŬŽ;ŐͬůͿ
WƌŽƚĞŝŶ;ŐͬůͿ
53
53
ϰϮ
52
ůďƵŵŝŶĂ;ŐͬůͿ
ůďƵŵŝŶ;ŐͬůͿ
ϯϰ
30
25,1
32
<ƌĞĂƚLJŶŝŶĂ;ђŵŽůͬůͿ
ƌĞĂƟŶŝŶĞ;ђŵŽůͬůͿ
61
59
19,7
16,2
'ůƵŬŽnjĂ;ŵŵŽůͬůͿ
'ůƵĐŽƐĞ;ŵŵŽůͬůͿ
2,7
ϯ͕ϴ
ϰ͕Ϭ
ϳ͕ϴ
Wdd;ƐĞŬ͘Ϳ
ŝŵĞƌ;ŵŐͬůͿ
pH
EĂ;ŵŵŽůͬůͿ
133
151
EŝĞŽnjŶĂĐnjĂůŶĞ
Undetectable
ϭϰ͕ϭϳ
ϳ͕ϲϴϭ
7,36
ϳ͕ϰϱ
117
131
122
ϰ͕ϲ
ϲ͕Ϭϴ
<;ŵŵŽůͬůͿ
ϰ͕ϴ
ϰ͕Ϯ
1,7
Ă;ŵŵŽůͬůͿ
ϭ͕ϰϮ
2,63
2,11
2,17
DŐ;ŵŵŽůͬůͿ
0,92
1,06
0,57
0,59
ů;ŵŵŽůͬůͿ
111
125
76
oraz AlAT były prawidłowe, zaobserwowano natomiast
wzrost aktywności GGTP (przed leczeniem GGTP-286
U/l, po leczeniu GGTP-880 U/l). Stężenie kreatyniny było
prawidłowe. Przez cały okres pobytu stosowano rehabilitację ogólnorozwojową oraz odruchu ssania. Stan ogólny
dziecka poprawił się; zaczęło przyjmować pokarm przez
smoczek, mleko matki. Niemowlę wypisane zostało do
domu w 39. dobie życia z zaleceniem dalszej kontroli
w poradniach specjalistycznych.
W wieku 7 tygodni (50. doba życia), po 11 dniach
pobytu w domu, dziewczynka została przyjęta do szpitala
z powodu krwawienia z dolnego odcinka przewodu po-
90
91
karmowego i zapalenia płuc. Dziecko tolerowało wówczas
karmienie, nie wymiotowało, ale okresowo ulewało.
Przy przyjęciu stan dziecka określono jako średnio-ciężki.
Dziewczynka była apatyczna, bez kontaktu z otoczeniem,
z dusznością. W badaniu przedmiotowym stwierdzono:
małogłowie, ciemię przednie o wymiarach 1x1cm, cechy
dysmorfii: hipoteloryzm, skośne dolne ustawienie szpar
powiekowych, podniebienie gotyckie, cofniętą żuchwę,
skrócenie i kręcz szyi, szewską klatkę piersiową z wypukleniem jej górnej części, ograniczenie ruchomości w stawach
łokciowych, obniżenie napięcia mięśniowego w osi ciała
i wzmożenie w zakresie kończyn, brak odruchu Moro
256
Tomasz Tomasik i wsp.
dĂďĞůĂ//͘tLJŶŝŬŝďĂĚĂŷƐĞƌŽůŽŐŝĐnjŶLJĐŚŝǁŝƌƵƐŽůŽŐŝĐnjŶLJĐŚƵƉĂĐũĞŶƚŬŝ>͘͘ƉŽƚǁŝĞƌĚnjĂũČĐLJĐŚnjĂŬĂǏĞŶŝĞDs͘
dĂďůĞ//͘ZĞƐƵůƚƐŽĨƐĞƌŽůŽŐŝĐĂŶĚǀŝƌĂůƚĞƐƚƐĐŽŶĮƌŵŝŶŐDsŝŶĨĞĐƟŽŶ͘
tLJŶŝŬŝďĂĚĂŷůĂďŽƌĂƚŽƌLJũŶLJĐŚͬZĞƐƵůƚƐŽĨůĂďŽƌĂƚŽƌLJƚĞƐƚƐ
tŝĞŬ
ǁƚLJŐŽĚŶŝĂĐŚͬ
;ĚŶŝĂĐŚͿ
ŐĞŝŶǁĞĞŬƐͬ
;ĚĂLJƐͿ
/Ő'
;hͬŵůͿ
WƌnjLJƵƌŽĚnjĞŶŝƵ
At birth
ϯϬϴ
0
ϭ;ϲͿ
ϭϵϰ
0
IgM EDsǁŬƌǁŝ
;ůŝĐnjďĂŬŽƉŝŝǁŝƌƵƐĂ
ǁŵůŬƌǁŝͿ
DsEƉůĂƐŵĂůŽĂĚ
;ĐŽƉŝĞƐͬŵůͿ
DŽĐnjŚŽĚŽǁůĂͬ
EDs
;ůŝĐnjďĂŬŽƉŝŝǁŵů
ŵŽĐnjƵͿhƌŝŶĞĐƵůͲ
ƚƵƌĞͬDsE
ƵƌŝŶĞůŽĂĚ;ĐŽƉŝĞƐͬ
ŵůͿ
EDs
ǁƉųLJŶŝĞŵſnjŐŽǁŽͲƌĚnjĞŶŝŽǁLJŵ
;ůŝĐnjďĂŬŽƉŝŝǁŝƌƵƐĂͬŵůͿ
DsEĐĞƌĞďƌŽƐƉŝŶĂů
ŇƵŝĚůŽĂĚ;ĐŽƉŝĞƐͬŵůͿ
ŐϮ
нннͬϴϭ͕ϮdžϭϬ6/ml
0,37x105/ml
нннͬEď
ϳ;ϱϭͿ
ϱ͕ϴϵdžϭϬ5/ml
ϵ;ϲϮͿ
ϭ͕ϵϴdžϭϬ5/ml
ϭϬ;ϲϵͿ
1,03x105/ml
ϭϮ;ϳϵͿ
Ϭ͕ϴϰdžϭϬ5/ml
ннͬEď
ϭϴ;ϭϮϭͿ
ϯ͕ϯϰdžϭϬ5/ml
нннͬϭϭdžϭϬ6/ml
Ϯϯ;ϭϲϭͿ
ϰ͕ϵϰdžϭϬ5/ml
Ϯϱ;ϭϳϰͿ
ϰ͕ϰϳdžϭϬ5/ml
'ĞŶŽƚLJƉ
ǁŝƌƵƐĂ
sŝƌĂů
ŐĞŶŽƚLJƉĞ
ϭϱ͕ϰdžϭϬ6/ml
ŐϮ
ннͬEď
ŐϮ
EďоŶŝĞǁLJŬŽŶĂŶŽďĂĚĂŷŝůŽƑĐŝŽǁLJĐŚͬEďоƋƵĂŶƟƚĂƟǀĞƚĞƐƚƐŶŽƚƉĞƌĨŽƌŵĞĚ
i odruchów chwytnych. Węzły chłonne były niepowiększone, wątroba wystawała spod łuku żebrowego na 2,5 cm,
śledziona − niepowiększona, osłuchiwaniem stwierdzano trzeszczenia nad polami płucnymi. Zaobserwowano
zaczerwienienie okolicy odbytu i drobne pęknięcia na
granicy skórno-śluzówkowej tej okolicy.
Wyniki badań laboratoryjnych wykazywały: małopłytkowość (20x103/µl), niedokrwistość, zaburzenia
metaboliczne i elektrolitowe (alkaloza hipochloremiczna),
zaburzenia układu krzepnięcia, narastającą aktywność
transaminaz i GGTP, prawidłowe stężenie bilirubiny
(tab. I). Małopłytkowość i zaburzenia układu krzepnięcia wraz z lokalnymi zmianami okolicy odbytu były
powodem krwawienia z dolnego odcinka przewodu
pokarmowego.
Badanie RTG klatki piersiowej wykazało zmiany
zapalne płuc o charakterze śródmiąższowym. W badaniu USG głowy wykazano, poza uprzednio opisanymi
zmianami, wzmożoną echogeniczność wyściółki komór,
liczne drobne zwapnienia w tkance mózgowej, oraz 3
tygodnie później: znaczne wodogłowie nadnamiotowe,
z cechami zaniku obu półkul mózgu, okołokomorowe
zmiany torbielowate, łączące się z układem komorowym,
wąskie przymózgowe przestrzenie płynowe.
Badanie kariotypu wykazało mozaikę linii komórkowej
z izochromosomem długiego ramienia X i monosomią
X: [46,X i(Xq) 50%/45,X 50%], co potwierdzało fenotyp
zespołu Turnera.
Ponieważ we krwi dziecka wykryto DNA CMV (5,9x105
kopii CMV/ml), ponownie zastosowano leczenie gancyklowirem (10 mg/kg/dobę dożylnie w dwóch dawkach
podzielonych). W czasie drugiej hospitalizacji leczenie
prowadzono od 8. do 18. tygodnia życia przez 73 dni.
W 9. tygodniu życia nasilenie niewydolności oddechowej spowodowało konieczność stosowania wentylacji
mechanicznej na oddziale intensywnej terapii. W wynikach
badań laboratoryjnych utrzymywała się hiponatremia (przy
umiarkowanego stopnia obrzękach podudzi), która w opinii
endokrynologa była spowodowana zespołem nadmiernego
wydzielania ADH, związanym z uszkodzeniem mózgu.
Stężenie sodu w dobowej zbiórce moczu wynosiło 121
mmol/l, w badaniu kontrolnym – 84 mmo/l, frakcjonowane
wydalanie sodu odpowiednio − 5,6% i 3,35%. Dziecko
było żywione preparatem o wysokim stopniu hydrolizy
białek mleka krowiego, miało uzupełniane niedobory sodu
doustnie i dożylnie oraz przez 10 dni wentylowane było
mechanicznie. Niemowlę przebyło posocznicę wywołaną
przez Klebsiella pneumoniae, a następnie posocznicę
Staphylococcus epidermidis, w trakcie których leczone
było antybiotykami, steroidami (hydrokortyzon 10 mg/kg/
dobę w 3 dawkach podzielonych, który po zmniejszeniu
dawki po 3 dniach odstawiono, deksametazon 0,7 mg/
kg/dobę w dwóch dawkach podzielonych, stopniowo
odstawiając po 7 dniach) i diuretykami, otrzymywało
także preparat immunoglobulin (trzykrotnie), koncentrat
krwinek czerwonych i płytkowych. Kontrolne posiewy
krwi były jałowe.
Pod wpływem leczenia gancyklowirem uzyskano obniżenie liczby kopii wirusa we krwi do 1,0x105 kopii CMV/
ml (w 10. tygodniu życia, po 2 tygodniach drugiej kuracji)
i 0,8x105 kopii CMV/ml (po 4 tygodniach leczenia). Stan
ogólny poprawił się i dziecko powróciło w 12. tygodniu
życia na oddział niemowlęcy. Ponowne zaostrzenie stanu zapalnego układu oddechowego miało miejsce 4 dni
później i spowodowane było zakażeniem wirusem RS.
Wykluczono wówczas zakażenie Pneumocystis jirovecii
Wrodzona cytomegalia w ciąży bliźniaczej – opis przypadku
oraz mukowiscydozę (stężenie chlorków w pocie wynosiło
31 mmol/l, immunoreaktywnej trypsyny − 55,47 ng/ml).
Badanie przedmiotowe wykazało nieznaczne powiększenie
wątroby − 2 cm poniżej łuku żebrowego i śledziony − 2 cm.
W wieku 12 tygodni wykonano badanie układu
immunologicznego, w którym stwierdzono nieprawidłowości pod postacią zaburzonej proporcji limfocytów CD4:CD8 [obniżenie odsetka limfocytów T CD4
(34%, norma: 35-64%), zwiększenie CD8 (38%, norma:
12-28%)], obniżonej liczby bezwzględnej limfocytów T
oraz komórek NK; liczba limfocytów B była prawidłowa.
Stężenie immunoglobulin klasy IgG było prawidłowe
(3,27 g/l, norma: 2,24-5,85).
W kolejnych wynikach badań wirusologicznych wykonanych w wieku 18 tygodni stwierdzono ponowny
wzrost liczby kopii wirusa do 3,3x105 kopii CMV/ml
krwi, pomimo 10-tygodniowego leczenia gancyklowirem. Podejrzewając oporność na ten lek, po uzyskaniu
pisemnej zgody rodziców, zastosowano dożylne leczenie
foskarnetem w dawce 90 mg/kg/dawkę dwa razy dziennie
od 23. tygodnia życia przez 15 dni.
W wynikach badań laboratoryjnych przez cały okres
pobytu w szpitalu utrzymywała się małopłytkowość,
niedokrwistość, zwiększona aktywność AspAT, AlAT
i GGTP, nie obserwowano neutropenii, nawet w okresie
stosowania gancyklowiru. Nadal istniała konieczność
wyrównywania hiponatremii. Z powodu odoskrzelowego
zapalenia płuc z odczynem obturacyjnym przewlekle stosowano antybiotykoterapię i steroidoterapię (hydrokortyzon
10 mg/kg/dobę w 3 dawkach podzielonych, stosowany
ponownie od 13 tygodnia życia, powoli odstawiany przez
48 dni). W 16. tygodniu życia stwierdzono infekcję dróg
moczowych wywołaną przez Klebsiella pneumioniae.
Nie uzyskano przyrostu masy ciała. Parametry rozwojowe
po ukończeniu 12 tygodnia życia (tab. III) wskazywały na
znaczny niedobór długości ciała, obwodu głowy i masy ciała.
dĂďĞůĂ///͘WĂƌĂŵĞƚƌLJƌŽnjǁŽũƵƐŽŵĂƚLJĐnjŶĞŐŽƉĂĐũĞŶƚŬŝ>͘͘
dĂďůĞ///͘WĂƟĞŶƚ͛Ɛ>͘͘ĂŶƚŚƌŽƉŽŵĞƚƌŝĐĚĂƚĂ͘
WĂƌĂŵĞƚƌ
Anthropometric
data
DĂƐĂĐŝĂųĂ;ŐͿ;^ΎͿ
tĞŝŐŚƚ;ŐͿ
WƌnjLJ
ϱƚLJĚnjŝĞŷ ϭϮƚLJĚnjŝĞŷ
ƵƌŽĚnjĞŶŝƵ
ǏLJĐŝĂ
ǏLJĐŝĂ
At birth
ϱƚŚǁĞĞŬ ϭϮƚŚǁĞĞŬ
ŽĨůŝĨĞ
ŽĨůŝĨĞ
;džц^Ϳ
;džц^Ϳ
;džц^Ϳ
1630
;Ͳϰ͕ϯ^Ϳ
2290
;Ͳϰ͕Ϯ^Ϳ
2770
;Ͳϰ͕ϴ^Ϳ
ϰϰ
ϰϳ
;Ͳϰ^Ϳ
ϰϳ
;Ͳϳ͕ϰ^Ϳ
KďǁſĚŐųŽǁLJ;ĐŵͿ
Head
ĐŝƌĐƵŵĨĞƌĞŶĐĞ;ĐŵͿ
Ϯϴ
;Ͳϱ͕ϳ^Ϳ
Ϯϴ͕ϱ
;Ͳϴ͕ϴ^Ϳ
29
;ͲϭϬ͕ϲ^Ϳ
KďǁſĚŬůĂƚŬŝ
ƉŝĞƌƐŝŽǁĞũ;ĐŵͿ
Chest
ĐŝƌĐƵŵĨĞƌĞŶĐĞ;ĐŵͿ
29
31,5
;Ͳϯ͕ϭ^Ϳ
32,5
;Ͳϰ͕Ϯ^Ϳ
ųƵŐŽƑđ;ĐŵͿ
>ĞŶŐƚŚ;ĐŵͿ
Ύ^ʹŽĚĐŚLJůĞŶŝĞƐƚĂŶĚĂƌĚŽǁĞŽĚƑƌĞĚŶŝĞũŶŽƌŵLJƉŽƉƵůĂĐLJũŶĞũ
Ύ^ʹƐƚĂŶĚĂƌĚĚĞǀŝĂƟŽŶĨƌŽŵĂǀĞƌĂŐĞƉŽƉƵůĂƟŽŶŶŽƌŵ
257
W wieku 21 tygodni dziecko przeniesiono do oddziału
intensywnej terapii z powodu ponownego nadkażenia RSV
i nasilenia niewydolności oddechowej. Poza zapaleniem
płuc, stwierdzono także uogólnione obrzęki, powiększenie
wątroby sięgające do talerza biodrowego, śledziony 3-4 cm,
obniżone napięcie mięśniowe, dziecko było bez kontaktu
z otoczeniem. W badaniu USG jamy brzusznej wątroba
była powiększona, wnęka wątroby − hiperechogenna, drogi
żółciowe − nieposzerzone. Ze względu na poszerzenie
gałęzi żyły wrotnej, wysunięto podejrzenie nadciśnienia
wrotnego. Nerki wykazywały obraz prawidłowy.
Leczenie foskarnetem nie przyniosło efektu leczniczego, utrzymywała się wysoka wartość replikacji wirusa
we krwi: 4,9x105 kopii CMV/ml na początku leczenia
i 4,4x105 kopii CMV/ml na końcu leczenia. Stan dziecka
pogarszał się, pojawiła się niewydolność serca. Dziecko
zmarło w wieku 30 tygodni.
z^<h^:
Złotym standardem w diagnostyce wrodzonej infekcji CMV pozostaje izolacja wirusa z moczu lub śliny w okresie pierwszych 3 tygodni życia (9). Badanie
serologiczne w kierunku cytomegalii może okazać się
zawodne, gdyż przeciwciała klasy IgM występują tylko
u ok. 70% zakażonych noworodków, a przeciwciała klasy
IgG częściowo mogą być wyrazem biernie przeniesionych
przez łożysko przeciwciał matczynych. Revello i wsp.
wskazują na przydatność oznaczeń DNA wirusa w krwi
u noworodków z wrodzoną cytomegalią. U dzieci z bezobjawowym zakażeniem wiremia ustępuje wkrótce po
urodzeniu, podczas gdy u dzieci z objawami klinicznymi,
antygen i DNA wirusa we krwi są wykrywane znacząco
dłużej (ponad 4 miesiące) (10).
W prezentowanym w niniejszej pracy przypadku klinicznym, zakażenie rozpoznano na podstawie wyników
badań wirusologicznych − izolacji wirusa i wykryciu
obecności jego genomu w materiale klinicznym. Wyniki
badań serologicznych nie dawały definitywnych podstaw
do rozpoznania zakażenia, gdyż u dziecka w kilkukrotnie
powtarzanych badaniach nie wykrywano przeciwciał
w klasie IgM, jakkolwiek wartości swoistych przeciwciał
klasy IgG były wysokie.
Zakażenie wewnątrzowodniowe można było podejrzewać na podstawie zmian, jakie obserwowano
w obrazie USG już w 24 tygodniu ciąży. Wyniki badań
serologicznych u matki wykonanych przed planowaną
ciążą wskazywały na wcześniejsze przebycie zakażenia
CMV. W czasie ciąży doszło albo do reaktywacji latentnej postaci lub reinfekcji odmiennym szczepem wirusa.
Kobieta zgłaszała, że przebyła infekcję grypopodobną
w 20. tygodniu ciąży.
Pomimo najprawdopodobniej hematogennego zakażenia wewnątrzłonowego nie doszło do przekazania
wirusa drugiemu dziecku. Przeniesienie zakażenia od
258
Tomasz Tomasik i wsp.
matki do płodu jest wynikiem skomplikowanych interakcji
wirusa z łożyskiem i przeciwciałami odpornościowymi
matki (11). U zdrowego brata bliźniaka zwraca uwagę
bardzo wysokie stężenie swoistych przeciwciał klasy IgG
o właściwościach ochronnych, wyższe niż u chorej siostry.
Znaczenie łożyska w ochronie przed zakażeniem płodu
można lepiej poznać obserwując ciąże wielopłodowe.
W piśmiennictwie znajdują się opisy ciąż bliźniaczych
matek zakażonych CMV, w tym opisy przypadków zakażenia tylko jednego bliźnięcia, lub obydwu, ale z odmienną
manifestacją zakażenia (12, 13, 14). Obecność dwóch
oddzielnych łożysk nie eliminuje możliwości zakażenia
obydwu płodów. Opisywano zarówno dwułożyskowe
i dwuowodniowe ciąże, w których łożyska ulegały fuzji,
jak i jednołożyskowe i dwuowodniowe ciąże z zakażeniem
tylko jednego bliźnięcia. Na podstawie typu łożyska nie
można więc przewidzieć, czy zakażeniu ulegnie jeden
czy obydwa płody (14).
Zmiany histopatologiczne w łożysku świadczą, że
stanowi ono główną drogę zakażenia płodu. Występują
one w łożysku zakażonego bliźnięcia, przy braku zmian
w łożysku bliźnięcia, które nie wykazywało objawów
infekcji (15). Do zakażenia łożyska dochodzi w wyniku
wiremii u matki. Czas trwania wiremii u osoby z prawidłowym układem immunologicznym nie przekracza 30 dni.
Początkowo zakażeniu ulega łożysko najmniej odporne
na infekcję. Istnieje hipoteza, że w dalszej kolejności
poprzez fuzję łożysk oraz lokalne namnożenie wirusa
dochodzi do jego przeniesienia od zakażonego płodu
do bardziej odpornego płodu. Obserwowano przypadki
obecności wirusa w płynie owodniowym tylko jednego
pęcherza płodowego, natomiast po urodzeniu zakażenie
potwierdzono u obydwu bliźniąt. Horyzontalne zakażenie
drugiego płodu może dokonać się również w przypadku
oddzielnych łożysk (16, 14).
Badania nad udziałem łożyska w przeniesieniu zakażenia
od matki do płodu nadal trwają. Z uwagi na statystyki
wykazujące ryzyko przeniesienia wirusa od matki do
płodu w 40% w przypadkach pierwotnej infekcji, wydaje się, że łożysko powinno stanowić barierę ochronną.
Tymczasem ostatnio przeprowadzone badania wskazują,
że błona syncytiotrofobrastu może stanowić nie tylko
rezerwuar, ale pełnić także funkcję chroniącą wirusa
przed degradacją (17). Badania molekularne wykazały,
że w syncytiotrofoblaście dochodzi do replikacji CMV.
Podczas zakażenia może następować zmiana ekspresji
genów trofoblastu, szczególnie ważne jest zmniejszenie
aktywności genów odpowiedzialnych za różnicowanie i stabilizację macierzy pozakomórkowej. Poznanie
molekularnych interakcji między wirusem a łożyskiem
może przyczynić się do odkrycia sposobów zmniejszenia
ryzyka transmisji wirusa do płodu (18).
W przypadku omawianego dziecka, izolowany od
niego wirus został poddany genotypowaniu w zakresie
glikoproteiny gB. Glikoproteina ta, stanowiąca główny
składnik lipoproteinowej osłonki wirusa, występuje w 4
odmianach genotypowych. Odgrywa ona ważną rolę
w procesie replikacji, warunkując przyłączanie wirionu
do komórki, penetrację i fuzję z błoną komórkową,
bierze także udział w szerzeniu się zakażenia z komórki
do komórki. Jest eksponowana na powierzchni zakażonej komórki i jest głównym celem ataku odpowiedzi humoralnej i komórkowej. Obecnie trwają badania
nad określeniem różnic genotypowych szczepów CMV
w powiązaniu z ich wirulencją. Do tej pory nie uzyskano jednak jednoznacznych dowodów wskazujących na
zależność między genotypem gB a występowaniem nawrotów zakażenia, uogólnieniem infekcji i inwazyjnością
tkankową oraz skutecznością leczenia gancyklowirem
(19). Nie potwierdzono również wpływu genotypu gB na
obraz kliniczny choroby u niemowląt (20). Barbi i wsp.
wśród 98 dzieci z wrodzoną cytomegalią zaobserwowała
wszystkie genotypy gB, zaś w przypadkach zajęcia ośrodkowego układu nerwowego − częściej genotyp gB1 i gB3,
różnice nie miały jednak istotności statystycznej (21).
W innych badaniach sugerowano tropizm do układu
nerwowego szczepów gB2 oraz zdolność do zakażania
monocytów i limfocytów przez gB2 i gB3 (22). Mieszane
zakażenie różnymi genotypami wiązało się z większą
liczbą kopii wirusa oraz gorszymi wynikami leczenia,
natomiast nie potwierdzono zależności wirulencji od
genotypu (23). Wyniki własne genotypowania izolatów CMV pochodzących z moczu i krwi pobranych od
omawianego dziecka w 1. tygodniu życia i po 4 miesiącach potwierdziły obecność tego samego genotypu gB2,
co może wskazywać, że pomimo długiej hospitalizacji
dziewczynki nie doszło do nadkażenia odmiennym
szczepem wirusa.
Odrębnym problemem obserwowanym w przebiegu
wielonarządowej postaci zakażenia CMV są zaburzenia
odporności komórkowej (obniżenie odsetka limfocytów
CD4 oraz stosunku CD4/CD8) (24). Doświadczenia polskie
wskazują na rolę niezdolności do produkcji przeciwciał
odpornościowych i niedobór CD4 w aktywacji i uogólnieniu infekcji, jak również wpływu samego zakażenia na
supresję odpowiedzi komórkowej (17). Opisano wzrost
liczby komórek NK mogący mieć znaczenie w zwalczaniu zakażenia wirusowego (24). Aktywację NK i CD8
obserwowano w pierwotnym zakażeniu. Limfocyty CD8
odgrywają zasadniczą rolę w ograniczeniu zakażenia
i utrzymaniu stanu utajenia (18).
W przypadku omawianej pacjentki badanie układu
odpornościowego zostało przeprowadzone w trakcie
leczenia gancyklowirem. Gancyklowir jako lek wirostatyczny, hamujący syntezę wirusowego DNA, oddziaływuje
także na komórki leczonego pacjenta. Badania in vitro
sugerują wpływ gancyklowiru na obniżenie proliferacji
limfocytów, podczas gdy aktywność komórek NK nie
jest zaburzona (12). W rozważaniach nad wpływem
zakażenia CMV i leczenia gancyklowirem na parametry
odpowiedzi komórkowej nie można pominąć obserwowanego u noworodków i niemowląt do 6. miesiąca
Wrodzona cytomegalia w ciąży bliźniaczej – opis przypadku
życia zwiększonego fizjologicznie odsetka limfocytów
CD8 oraz komórek NK (16).
W opisywanym przypadku rozpoznano zapalenie
płuc o charakterze śródmiąższowym. Tego typu zapalenie
płuc jest dość typowe dla pacjentów z zakażeniem CMV,
także wrodzonym (25). Badania ilościowe potwierdzały
bardzo wysokie wartości wirusowego DNA w krwi przez
cały okres hospitalizacji. W diagnostyce różnicowej wykluczono zakażenie pneumocystozowe. Nadkażenie RSV
przyczyniło się do nasilenia niewydolności oddechowej.
W przedstawianym opisie przypadku zwraca także
uwagę brak skuteczności leczenia przeciwwirusowego.
Gancyklowir – lek z wyboru w przypadkach pediatrycznych, obarczony jest niepożądanym działaniem na szpik
pacjenta. Drugi lek − Foskarnet – analog pirofosforanu
– o silnym działaniu nefrotoksycznym, poprzez zaburzenia elektrolitowe może prowadzić także do wystąpienia
objawów neurologicznych. Wskazaniem do jego zastosowania są przypadki zakażeń szczepami lekoopornymi
na gancycklowir. Opisywane w piśmiennictwie próby
leczenia gancyklowirem zakażeń wrodzonych CMV są
kontrowersyjne. Podanie leku do płynu owodniowego
opisane przez Revello i Gerna (15) nie przyniosło pożądanych rezultatów, jeden płód zmarł, drugi urodził się
z objawami uogólnionej cytomegalii. Efekty leczenia
noworodków z wrodzoną objawową cytomegalią również nie były zadowalające. Przejściowo obserwowano
zmniejszenie lub czasowe ustąpienie wydalania wirusa,
jednak po zakończeniu terapii występował nawrót choroby
z towarzyszącą obecnością wirusa w moczu i krwi (26,
15). Pozytywne efekty, w postaci zapobiegania wystąpienia niedosłuchu, obserwowano po sześciotygodniowym
podawaniu gancyklowiru (27). Nigro i wsp. wykazali, że
w przypadku wrodzonej objawowej cytomegalii terapia
z zastosowaniem większej dawki i kontynuowanie jej
przez 3 miesiące jest skuteczniejsza (28). Aktualnie trwają
próby nad zastosowaniem walgancyklowiru, doustnej
postaci gancyklowiru, w terapii przedłużonej nawet do
6 miesięcy (29). Przedłużone stosowanie gancyklowiru
może jednak prowadzić do selekcji opornych na leczenie
zmutowanych szczepów wirusa. W przypadku opisywanej
pacjentki leczenie gancyklowirem przyniosło przejściowy i krótkotrwały efekt kliniczny prawdopodobnie ze
względu na zbyt krótki okres leczenia początkowego.
Brakiem skuteczności odznaczał się również alternatywny
lek – foskarnet. Stosowanie steroidoterapii, towarzyszące zakażenie bakteryjne oraz wirusowe (wirus RS)
przyczyniły się do braku poprawy klinicznej, pomimo
kontynuacji leczenia przeciwwirusowego. Monitorowanie
wiremii w trakcie leczenia umożliwiło ocenę efektów
terapeutycznych i było podstawą do podjęcia decyzji
o kontynuowaniu lub zmianie sposobu leczenia dziecka.
Pomimo coraz nowocześniejszej diagnostyki, uściślenia
dawkowania i czasu trwania chemioterapii przeciwwirusowej, stosowania leczenia wspomagającego, rokowanie w przypadku wrodzonej objawowej cytomegalii jest
259
obciążone dużym ryzykiem zgonu. W opublikowanym
w 2011 roku raporcie dotyczącym występowania wrodzonej cytomegalii w Wielkiej Brytanii i Irlandii odsetek
zgonów był wysoki − wynosił 13% (30), choć zmniejszył
się dwukrotnie w porównaniu z danymi z roku 1980 (31).
WNIOSKI
1. Opisany przypadek wskazuje na możliwość zakażenia cytomegalowirusem jednego z bliźniąt w trakcie
nawrotowej infekcji u matki w czasie ciąży bliźniaczej. Znaczne nasilenie infekcji u jednego z bliźniąt
doprowadziło do jego zgonu, przy braku zakażenia
drugiego bliźnięcia.
2. Stosowane długotrwałe leczenie przeciwwirusowe
oraz pełne leczenie wspomagające nie zapobiegło
niepomyślnemu zejściu choroby.
3. Nowoczesne metody diagnostyczne pozwalają na
ustalenie rozpoznania wkrótce po urodzeniu dziecka,
służą do monitorowania przebiegu zakażenia i oceny
skuteczności leczenia.
W/_D/EE/dtK
1. Ho M.: The history of cytomegalovirus and its diseases.
Med. Microbiol. Immunol., 2008, 197, 65-73.
2. Goegebuer T., Van Meensel B., Beuselinck K., Cossey V., Van
Ranst M., Hanssens M., Lagrou K.: Clinical predictive value
of real-time PCR quantification of human cytomegalovirus
DNA in amniotic fluid samples. J. Clin. Microbiol., 2009,
47, 660-665.
3. Picone O., Vauloup-Fellous C., Cordier A.G., Parent D.C.,
I, Senat M.V., Frydman R., Grangeot-Keros L.: A 2-year
study on cytomegalovirus infection during pregnancy in
a French hospital. BJOG., 2009, 116, 818-823.
4. Romanelli R.M., Magny J.F., Jacquemard F.: Prognostic
markers of symptomatic congenital cytomegalovirus
infection. Braz. J. Infect. Dis., 2008, 12, 38-43.
5. Zawilinska B., Kruszewska M., Stopyrowa J., ZgorniakNowosielska I.: Cytomegalia wrodzona i nabyta niemowląt
potwierdzona badaniami wirusologicznymi. Przegl. Lek.,
1995, 52, 354-357.
6. Cranage M.P., Kouzarides T., Bankier A.T., Satchwell S.,
Weston K., Tomlinson P., Barrell B., Hart H., Bell S.E.,
Minson A.C.: Identification of the human cytomegalovirus
glycoprotein B gene and induction of neutralizing antibodies
via its expression in recombinant vaccinia virus. EMBO
J, 1986, 5, 3057-3063.
7. Mitchell S.M., Fox J.D., Tedder R.S., Gazzard B.G., Lightman
S.: Vitreous fluid sampling and viral genome detection
for the diagnosis of viral retinitis in patients with AIDS.
J. Med. Virol., 1994, 43, 336-340.
8. Pang X., Humar A., Preiksaitis J.K.: Concurrent genotyping
and quantitation of cytomegalovirus gB genotypes in solidorgan-transplant recipients by use of a real-time PCR assay.
J. Clin. Microbiol., 2008, 46, 4004-4010.
260
Tomasz Tomasik i wsp.
9. Lazzarotto T., Guerra B., Lanari M., Gabrielli L., Landini M.P.:
New advances in the diagnosis of congenital cytomegalovirus
infection. J. Clin. Virol., 2008, 41, 192-197.
10. Revello M.G., Zavattoni M., Baldanti F., Sarasini A., Paolucci
S., Gerna G.: Diagnostic and prognostic value of human
cytomegalovirus load and IgM antibody in blood of congenitally
infected newborns. J. Clin. Virol., 1999, 14, 57-66.
11. Adler S.P., Nigro G., Pereira L.: Recent advances in the
prevention and treatment of congenital cytomegalovirus
infections. Semin. Perinatol., 2007, 31, 10-18.
12. Chen F.P., Teng L.F., Chen J.Y., Lee N.: Congenital
cytomegalovirus infection in 1 twin with a pericardial
effusion: a case report. J. Reprod. Med., 2007, 52, 317-319.
13. Lazzarotto T., Gabrielli L., Foschini M.P., Lanari M., Guerra
B., Eusebi V., Landini M.P.: Congenital cytomegalovirus
infection in twin pregnancies: viral load in the amniotic fluid
and pregnancy outcome. Pediatrics, 2003, 112, e153-e157.
14. Yinon Y., Yagel S., Tepperberg-Dikawa M., Feldman B., Schiff
E., Lipitz S.: Prenatal diagnosis and outcome of congenital
cytomegalovirus infection in twin pregnancies. BJOG.,
2006, 113, 295-300.
15. Revello M.G., Gerna G.: Diagnosis and management of
human cytomegalovirus infection in the mother, fetus, and
newborn infant. Clin. Microbiol. Rev., 2002, 15, 680-715.
16. Gabrielli L., Lazzarotto T., Foschini M.P., Lanari M., Guerra
B., Eusebi V., Landini M.P.: Horizontal in utero acquisition
of cytomegalovirus infection in a twin pregnancy. J. Clin.
Microbiol., 2003, 41, 1329-1331.
17. Davey A., Eastman L., Hansraj P., Hemmings D.G.: Human
Cytomegalovirus Is Protected from Inactivation by Reversible
Binding to Villous Trophoblasts. Biol. Reprod., 2011.
18. Schleiss M.R., Aronow B.J., Handwerger S.: Cytomegalovirus
infection of human syncytiotrophoblast cells strongly interferes
with expression of genes involved in placental differentiation
and tissue integrity. Pediatr. Res., 2007, 61, 565-571.
19. Humar A., Kumar D., Gilbert C., Boivin G.: Cytomegalovirus
(CMV) glycoprotein B genotypes and response to antiviral
therapy, in solid-organ-transplant recipients with CMV
disease. J. Infect. Dis., 2003, 188, 581-584.
20. Mewara A., Mishra B., Ratho R.K., Kumar P.: Cytomegalovirus
glycoprotein B gene polymorphism and its association
with clinical presentations in infants. Southeast Asian J.
Trop. Med. Public Health, 2009, 40, 759-764.
21. Barbi M., Binda S., Caroppo S., Primache V., Dido P., Guidotti
P., Corbetta C., Melotti D.: CMV gB genotypes and outcome of
vertical transmission: study on dried blood spots of congenitally
infected babies. J. Clin. Virol., 2001, 21, 75-79.
22. Tarrago D., Quereda C., Tenorio A.: Different cytomegalovirus
glycoprotein B genotype distribution in serum and cerebrospinal
fluid specimens determined by a novel multiplex nested PCR.
J. Clin. Microbiol., 2003, 41, 2872-2877.
23. Manuel O., Asberg A., Pang X., Rollag H., Emery V.C., Preiksaitis
J.K., Kumar D., Pescovitz M.D., Bignamini A.A., Hartmann
A., Jardine A.G., Humar A.: Impact of genetic polymorphisms
in cytomegalovirus glycoprotein B on outcomes in solidorgan transplant recipients with cytomegalovirus disease.
Clin. Infect. Dis., 2009, 49, 1160-1166.
24. Yinon Y., Farine D., Yudin M.H.: Screening, diagnosis, and
management of cytomegalovirus infection in pregnancy.
Obstet. Gynecol. Surv., 2010, 65, 736-743.
25. Koklu E., Karadag A., Tunc T., Altun D., Sarici S.U.: Congenital
cytomegalovirus infection associated with severe lung
involvement in a preterm neonate: a causal relationship?
Eur. J. Pediatr., 2009, 168, 1409-1412.
26. Muller A., Eis-Hubinger A.M., Brandhorst G., Heep A.,
Bartmann P., Franz A.R.: Oral valganciclovir for symptomatic
congenital cytomegalovirus infection in an extremely low
birth weight infant. J. Perinatol., 2008, 28, 74-76.
27. Kimberlin D.W., Lin C.Y., Sanchez P.J., Demmler G.J., Dankner
W., Shelton M., Jacobs R.F., Vaudry W., Pass R.F., Kiell
J.M., Soong S.J., Whitley R.J.: Effect of ganciclovir therapy
on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus
disease involving the central nervous system: a randomized,
controlled trial. J. Pediatr., 2003, 143, 16-25.
28. Nigro G., Scholz H., Bartmann U.: Ganciclovir therapy for
symptomatic congenital cytomegalovirus infection in infants:
a two-regimen experience. J. Pediatr., 1994, 124, 318-322.
29. Nassetta L., Kimberlin D., Whitley R.: Treatment of congenital
cytomegalovirus infection: implications for future therapeutic
strategies. J. Antimicrob. Chemother., 2009, 63, 862-867.
30. Townsend C.L., Peckham C.S., Tookey P.A.: Surveillance of
congenital cytomegalovirus in the UK and Ireland. Arch.
Dis. Child Fetal Neonatal Ed, 2011.
31. Pass R.F., Stagno S., Myers G.J., Alford C.A.: Outcome of
symptomatic congenital cytomegalovirus infection: results of
long-term longitudinal follow-up. Pediatrics, 1980, 66, 758-762.
Wkład Autorów/Authors' contributions
Według kolejności
Konflikt interesu/Conflicts of interest
Autorzy pracy nie zgłaszają konfliktu interesów.
The Authors declare that there is no conflict of interest.
Nadesłano/Received: 4.05.2011 r.
Zaakceptowano/Accepted: 5.06.2012 r.
Published on line/Dostępne on line
Adres do korespondencji:
Tomasz Tomasik
Klinika Chorób Dzieci Katedry Pediatrii
Uniwersytet Jagielloński
Collegium Medium w Krakowie
ul. Wielicka 265, 30-663 Kraków
[email protected]
Download