Rak trzustki

Postępowanie z chorymi na
raka trzustki
Andrzej Deptała
Oddział Kliniczny Onkologii
Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii
i Chorób Wewnętrznych AM w Warszawie
Rak trzustki
Zachorowalność i umieralność




Rak trzustki częściej występuje w krajach
uprzemysłowionych
W Europie zachorowalność na raka trzustki jest
większa w krajach północnych niż śródziemnomorskich
Standaryzowany współczynnik zachorowalności (i
pozycja w strukturze zachorowań) w Polsce w 2000 r.:
mężczyźni – 6,9 (11 miejsce), kobiety – 4,2 (14
miejsce)
Standaryzowany współczynnik umieralności (i pozycja
w strukturze umieralności) w Polsce w 2000 r.:
mężczyźni – 8,1 (6 miejsce), kobiety – 5,1 (7 miejsce)
Rak trzustki
Czynniki ryzyka

Styl życia:


Czynniki środowiskowe (< 5% raków):



Palenie tytoniu – największe narażenie zwykle po 15-20
latach palenia lub po > 10 latach od zaprzestania
Ekspozycja na naftylaminę, benzydynę, DDT i pochodne,
produkty przeróbki benzyny
Przewlekłe zapalenie trzustki – w skojarzeniu z
cechami ekogenetycznymi (nadregulacja cytochromu
P-450, N-acetylotransferaza – wolna acetylacja
karcinogenów)
Czynniki dziedziczne:


Dziedziczne zapalenie trzustki – mutacja genu dla
typsynogenu; choroba rozwija się przez 21 r.ż.
Dziedziczny rak trzustki – występuje w 3-5% przypadków i
najczęściej stwierdza się związek z BRCA-2, 4q32-33, FANCC
Patologia nowotworów trzustki

> 90% nowotworów trzustki to nowotwory
złośliwe nabłonkowe:



5% nowotworów trzustki to nowotwory
neuroendokrynne, najczęściej niewydzielające:



Ductal adenocarcinoma – 80-90%
Inne carcinoma: adenosquamous, oncocytic, clear
cell, giant cell, signet ring, mucinous, anaplastic,
cystadenocarcinoma
Gastrinoma – zwykle złośliwy
Najczęściej łagodne: insulinoma, glucagonoma,
VIP-oma, somatostatinoma
Pozostałe < 5% to mięsaki lub chłoniaki
Etiopatogeneza raka trzustki
Normalny nabłonek przewodów trzustkowych
Amplifikacja
Her-2/neu
Hyperplasia/PanIN 1A
K-Ras (12p)
Hyperplasia/PanIN 1B
p16 (9q)
DPC4 (18q)
Dysplasia low grade/PanIN 2
TP53 (17p)
Dysplasia high grade/PanIN 3
TP53 (17p)
± BRCA-2 (13q)
± MLH1/MSH2 (2,3)
Rak
Objawy raka trzustki


Niecharakterystyczne: bóle brzucha (80%), anorexia
(65%), utrata wagi (60%), pełność po posiłku (60%),
męczliwość (45%), kacheksja (44%), osłabienie,
nudności lub zaparcia (40%)
Lokalizacja guza w trzustce warunkuje objawy:





~60% głowa – Żółtaczka, wyczuwalny guz
~10% trzon lub ~8% ogon – Bóle, często z promieniowaniem
do pleców lub łopatki
~6% kilka sąsiednich okolic anatomicznych – suma objawów
~16% trudno ustalić lokalizację anatomiczną – różne objawy
W 65% przypadków objawy zależą od przerzutów:



Wątroba ~45%
Płuca ~30%
Otrzewna (wodobrzusze) ~25%
Rak trzustki
Zespoły paraneoplastyczne




Nawracający zespół Trousseau – wędrujące
zapalenie żył powierzchownych
Nawracająca idiopatyczna zakrzepica żył
głębokich
Zespół panniculitis-arthritis-eosinophilia (guzy
uwalniające lipazę)
Dermatomyositis, polymyositis
Rak trzustki
Historia naturalna choroby





Średnie całkowite przeżycie od momentu
rozpoznania = 3-7 miesięcy
Średnie przeżycie 1 roku = 10-15%
Przeżycie 5-letnie = 0,4-3%
W 15-20% przypadków raka guz jest
resekcyjny i ograniczony do trzustki, ale 5letnie przeżycie u 10-20%
Trwają badania nad rolą inhibitorów COX-2 w
prewencji pierwotnej raka
Rak trzustki
Zaawansowanie kliniczne

Choroba ograniczona do trzustki


Choroba o zaawansowaniu
lokoregionalnym


Mediana przeżycia = 13-18 miesięcy
Mediana przeżycia = 6-12 miesięcy
Choroba uogólniona (przerzutowa,
rozsiana)

Mediana przeżycia = 3-5 miesięcy
Rak trzustki
Zaawansowanie wg TNM

Choroba ograniczona do trzustki


T1 ( 2 cm) lub T2 (> 2 cm) i N0 i M0
Choroba o zaawansowaniu lokoregionalnym

Rak wątpliwy co do pierwotnej resekcji



Rak pierwotnie nieresekcyjny


N1 i T1-T2 i M0
T3 (guz penetruje poza trzustkę, ale nie nacieka SMA ani CA), każdy N
i M0
T4
(guz penetruje poza trzustkę i nacieka SMA lub CA),
każdy N i M0
Choroba uogólniona (przerzutowa, rozsiana)

M1, każdy T, każdy N
Rak trzustki
Ocena zaawansowania
 Spiralna CT jamy brzusznej z podaniem kontrastu
 MRI z podaniem kontrastu – nie ma przewagi nad




CT, w przypadkach gdy obraz CT niejasny
Endoskopowa ultrasonografia (EUS)
Laparoskopia ± laparoskopowa ultrasonografia
Badanie RTG KLP – ocenia tylko cechę M
Inne, mające czasami znaczenie pomocnicze:
 USG jamy brzusznej – ocenia tylko cechę M
 Gastroduodenoskopia – pomocnicza w ustaleniu czy rak
nie wywodzi się czasami z rejonu bańki Vatera
 Endoskopowa wsteczna cholangiopankreatografia (ECPW)
– pomocnicza w ustaleniu czy rak nie wywodzi się z
przewodów żółciowych + odbarczenie żółtaczki
Rak trzuski
Ocena zaawansowania w CT

Spiralna CT cienkowarstwowa z podaniem
kontrastu i.v. podstawą oceny klinicznego
zaawansowania; w opisie niezbędne:





Brak lub obecność przerzutów odległych
Opis drożności SMV i PV i związek z guzem
Związek guza z SMA, CA, HA, GDA
Obecność lub nieobecność naczyń patologicznych
Przy spełnieniu w/w kryteriów badania, CT
pozwala na wykonanie resekcji guza u ponad
75% chorych
Rak trzustki
Operacyjność w CT

Resekcyjność guza warunkują:



Nieobecność zmian nowotworowych poza
trzustką
Drożność SMV i PV
Obecność marginesu zdrowej tkanki
pomiędzy guzem, a okolicznymi tętnicami,
zwłaszcza SMA i CA (margines zaotrzewnowy
= krezkowy)
Rak trzustki
Zaawansowanie w PET

Wynik PET nie zmienia postępowania
terapeutycznego u większości chorych,
u których stopień zaawansowania
oceniono na postawie CT, ponieważ:


Brak swoistości w różnicowaniu zmian
zapalnych i nowotworowych
Dość duża częstość nietolerancji glukozy
wśród pacjentów z chorobami trzustki
(fałszywie ujemny wynik PET)
Rak trzustki
Ocena laparoskopowa


W 4-15% przypadków laparoskopia umożliwia
wykrycie zmian niewidocznych w CT
Nierozwiązane kwestie:



Czy laparoskopia powinna być elementem oceny
stopnia zaawansowania i decydować o podjęciu
lub zaniechaniu operacji?
Czy laparoskopię wykonywać tuż przed
laparotomią w czasie tego samego znieczulenia?
Czy wykonywać laparoskopię rutynowo czy jedynie
u niektórych pacjentów (u tzw. high risk)?
Rak trzustki
Markery

CA 19.9



Forsmark i wsp.: poziom > 90 U/ml i > 200
U/ml – czułość odpowiednio 85% i 95% w
przypadku podejrzenia klinicznego
Ritts i wsp.: połączenie KT z pomiarem z
markera przy braku żółtaczki – dodatnia
wartość predykcyjna 99-100%, jeżeli
poziom CA 19.9 > 100 U/ml
Tian i wsp.: poziom > 750 U/ml – wysokie
prawdopodobieństwo choroby rozsianej
Rak trzustki
Diagnoza przed operacją

BAC (FNA) – pod kontrolą USG lub CT




Bezpieczna i wiarygodna
Znacznie mniej powikłań niż biopsja
gruboigłowa lub chirurgiczna w czasie
operacji pod kontrolą wzroku
Mniej wyników fałszywie ujemnych niż
biopsje śródoperacyjne
BAC pod kontrolą ultrasonografii
endoskopowej – standard?
Rak trzustki
Endosonografia (EUS) + BAC


„Złoty standard” w ośrodkach wykonujących
kilkaset badań rocznie – ponieważ wynik
zależy od doświadczenia osoby badającej
Zalety:




Umożliwia rozpoznanie choroby (czułość 91%,
swoistość 100%)
Można połączyć jednoczasowo z ECPW i
umieszczeniem protezy w drogach żółciowych
Lepiej niż CT uwidacznia zajęcie SMA i CA oraz
okoliczne węzły chłonne (< 1 cm)
Umożliwia ocenę zaawansowania patologicznego
(pTNM)
Rak trzustki
Po co to wszystko?
I.
Aby uniknąć niepotrzebnej laparotomii,
która z punktu widzenia onkologicznego
będzie tylko diagnostyczną (np. chirurg
wykona tylko zespolenie omijające)
II.
Aby ustalić optymalną sekwencję
terapeutyczną:
1.
2.
W pierwszym etapie operacja
W pierwszym etapie leczenie onkologiczne
zachowawcze, a dopiero po nim operacja
Rak trzustki
Dlaczego tak?
Ponieważ mediana przeżycia po
zespoleniach omijających = przeżycie w
chorobie uogólnionej (3-5 miesięcy)
II. Ponieważ mediana przeżycia po resekcjach
niedoszczętnych = przeżycie w chorobie o
zaawansowaniu lokoregionalnym leczonej
metodami onkologicznymi zachowawczymi
(6-12 miesięcy)
I.
Anatomia trzustki
Żyła wrotna
Głowa
Żyła krezkowa
górna
Aorta
Trzon
Ogon
Rak trzustki
Spojrzenie onkologa
 Pankreatoduodenektomia wraz z
regionalnymi węzłami chłonnymi,
zwykle tylko okołotrzustkowymi
 Należy zbadać  10 węzłów
chłonnych
 Powinny być zbadane następujące
marginesy chirurgiczne:






Przewodu żółciowego wspólnego
Dwunastniczy lub żołądkowy
Przeztrzustkowy
Tylny trzustkowy
Zaotrzewnowy (krezkowy)!
Celem jest uzyskanie resekcji R0!
Margines zaotrzewnowy: tkanka łączna
zawierająca min. nerwy, przylegająca do 3-4 cm
odcinka SMA; w KT między przyśrodkową granicą
guza, a prawoboczną stroną SMA
Rak trzustki resekcyjny
Operacja + ? = standard


Ponieważ mediana przeżycia po
pankreatoduodenektomii wynosi 13-18
miesięcy (po resekcji R1 < 12 m-cy), a 5-letnie
przeżycie nie przekracza 20% jest oczywiste, że
sama operacja (aczkolwiek niezbędna) nie
wystarcza, aby wyleczyć chorego z
rozpoznanym rakiem resekcyjnym
Ze względu na „uogólniony” charakter raka
nawet ograniczonego do trzustki, podstawową
kwestią pozostaje jaką terapię wybrać po
operacji, nie zaś czy w ogóle ją stosować
Kliniczne skale oceny stanu
sprawności (PS - Performance
Status)

Skala WHO = ECOG = Zubroda (i Skala Karnofsky’ego)
 0: brak objawów i normalna aktywność życiowa; pełna





sprawność (100%)
1: niewielkie objawy i pacjent ambulatoryjny, i nie ma
przeszkód w zwykłej codziennej aktywności życiowej (9080%)
2: obecne objawy i pacjent spędza w łóżku < 50% dnia, i
czasami wymaga opieki pielęgniarskiej; może zadbać o
większość swoich potrzeb osobistych (70-60%)
3: obecne znaczne objawy i pacjent spędza w łóżku > 50%
dnia, i wymaga opieki pielęgniarskiej; niepełnosprawny (5040%)
4: obecne znaczne objawy i pacjent leżący cały czas w łóżku;
w znaczącym stopniu niepełnosprawny i może wymagać
szybkiej hospitalizacji (30-10%)
Śmierć (0)
Rak trzustki
Leczenie adiuwantowe
Pacjenci < 65 lat i PS wg WHO 0-2
Po resekcji, ale nie dłużej niż 8 tygodni od dnia operacji
1.Chemioterapia:
 Gemcytabina (GCB) w monoterapii
2.Chemioradioterapia:
 Gemcytabina lub 5-FU razem z tele-radioterapią
3.Radioterapia:
 Zwykle jako radioterapia śródoperacyjna (IORT)
Rak trzustki
Zaawansowany – leczenie
Pacjenci < 65 lat i PS wg WHO 0-2
Terapia Indukcyjna:
• CTH: GCB + Cis-platyna
• CTH/RTH z GCB lub 5-FU
Tak
Downstaging – CT/EUS
RESEKCJA
Terapia adiuwantowa
Nie
Kontynuacja leczenia
zachowawczego
Rak trzustki
Przerzutowy – leczenie


CTH na bazie gemcytabiny (PS  2) standardem w
leczeniu raka przerzutowego – wydłuża przeżycie i
poprawia jakość życia
Jakość życia mierzona tzw. clinical benefit response (CBR):




Spadek dolegliwości bólowych o 50% trwający  4 tygodni
Obniżenie ilości zażywanych leków przeciwbólowych trwające  4
tygodni
Poprawa stanu ogólnego o  20% wg skali Karnofskiego
równie ważna jak klasyczne wskaźniki skuteczności terapii,
takie jak: odsetek odpowiedzi (RR), czas do progresji
choroby (TTP), przeżycie wolne od progresji choroby (PFS)
i przeżycie całkowite (OS)
Leczenie objawowe:


Przeciwbólowe (opioidy, NLPZ)
Zmniejszające kacheksję (octan megestrolu ± dexametazon)