MikroRNA w terapii nowotworów

MikroRNA w terapii nowotworów
(II) — o miRNA i nowotworzeniu
MikroRNA spełniają kluczową rolę w regulacji ekspresji genów.
Następstwa nieprawidłowej specyficznej ekspresji tych cząstek odgrywają
niebagatelną rolę w patogenezie wielu chorób serca, chorób
immunologicznych oraz, co jest szczególnie interesujące — nowotworów.
Warto zatem przyjrzeć się im bliżej.
Rola w procesie nowotworzenia
Ponieważ mikroRNA bierze udział w wielu bardzo istotnych dla komórek
organizmu procesach-ich namnażaniu, różnicowaniu oraz apoptozie,
nieprawidłowości w jego działaniu nie pozostają obojętne dla całego organizmu.
[2] Badacze sądzą obecnie, że mogą one odgrywać istotną rolę w inicjacji i
rozwoju chorób nowotworowych.
Co powoduje rozwój nowotworu? Z jednej strony może to być uaktywnienie genów
onkogennych, z drugiej zaś wyciszenie genów supresorowych. W pierwszej
sytuacji uczestniczyć mogą mikroRNA, których geny uległy delecji lub wyciszeniu.
[2]. Jeśli odpowiadają one za regulację protoonkogenów, może podówczas
wystąpić efekt onkogenny. W drugim przypadku przyczyną nowotworzenia jest
stan rzeczy, w którym mamy do czynienia z amplifikacją lub wzrostem ekspresji
mikroRNA odpowiadającego za regulację ekspresji genu supresorowego. Tutaj
warto zapoznać się z pojęciem onkomirów, czyli mikroRNA funkcjonujących jako
onkogeny lub geny supresorowe.
Jak sytuacja wygląda w praktyce? Znanych jest obecnie szereg schorzeń
nowotworowych, w których powstawaniu i rozwoju mikroRNA ma swój
niebagatelny udział.[2] Pierwsze doniesienie tego typu dotyczyło badanie
przewlekłej białaczki limfatycznej. Kolejne nowotwory, których występowanie ma
związek ze zmianami w ekspresji mikroRNA to chłoniak Burkitta, chłoniak
Hodgkina oraz rozlane chłoniaki z dużych limfocytów B. [1] Badania w tej
dziedzinie nadal trwają. Obecnie sądzi się, że zmienione mikroRNA występuje w
każdym rodzaju nowotworu.
Dwa oblicza małej cząsteczki — istota tkwi w szczegółach
Ze względu na unikatowy dla każdego guza profil ekspresji mikroRNA oraz brak
skomplikowanych modyfikacji transkrypcyjnych i translacyjnych w stosunku do
mRNA i białek, zastosowanie mikroRNA jako biomarkerów ma duży potencjał. Za
przykład może tu posłużyć analiza regionu chromosomowego 13q14. U ponad
połowy wszystkich pacjentów cierpiących na B-komórkową przewlekłą białaczkę
limfatyczną region ten ulega delecji. Stwierdzono, że u ok. 68% pacjentów
mikroR‐15a oraz mikroR‐16a były w związku z tym nieobecne albo ich ilość uległa
zmniejszeniu. Jedne z pierwszych badań dotyczących mikroRNA w guzach litych
wykazały różnice w ekspresji tych cząstek w przypadku gruczolaka okrężnicy oraz
w prawidłowych komórkach błony śluzowej. Również poziom mikroR-143 i
miroR-145 były znacznie niższe w przypadku guza niż normalnych komórek. Inne
badania wykazały specyficzne sygnatury ekspresji mikroRNA w przypadku takich
nowotworów jak: rak piersi, pierwotny glejak, rak wątrobowokomórkowy, rak
brodawkowaty tarczycy oraz rak płuc. W badaniach przeprowadzonych na 540
próbkach sześciu nowotworów (płuc, żołądka, piersi, trzustki oraz jelita grubego)
stwierdzono różnicę w regulacji aż 43 rodzajów mikroRNA w porównaniu do
normalnych tkanek. Z kolejnych badań wyłaniał się obraz coraz rozleglejszego
udziału mikroRNA w patogenezie nowotworów. I tak na przykład badanie 48
mikroRNA pozwoliło także z ponad 90% dokładnością sklasyfikować raka z
przerzutami z nieznanego ogniska. Następnym krokiem badaczy było ustalenie
wpływu mikroRNA na nowotwór. Coraz więcej dowodów wykazało, że miRNA
mogą działać jako onkogeny lub geny supresorowe guza.Dla przykładu —
mikroR-21 regulujące ważne supresory genów takie jak PTEN 41 oraz PDCD4,
jest pobudzane w różnych guzach litych a także nowotworach układu
krwiotwórczego, uznaje się je za potencjalnie onkogenne. Jednocześnie kolejne
badania pokazały, że pierwotna klasyfikacja mikroRNA jako onkogenów albo
genów supresorowych nie do końca była trafna. Diabeł, jak zwykle, tkwi w
szczegółach — w zależności od typu nowotworu i rodzaju komórek te małe
cząsteczki RNA mogą funkcjonować zarówno jako onkogeny jaki i geny
supresorowe nowotworów. Przykładem może tu być mikroRNA znany jako
mikroR- 125b.[1] W przypadku płaskonabłonkowego raka jajników, tarczycy oraz
jamy ustnej występuje on w zmniejszonej ilości. Wykazano jego wpływ na
hamowanie proliferacji komórek i progresję cyklu komórkowego. Natomiast w
przypadku raka prostaty cząsteczka ta sprzyjała proliferacji i inwazji komórek
nowotworowych.
Szansa na postęp w diagnostyce i leczeniu
Coraz pełniejsza wiedza na temat roli mikroRNA w procesach chorobowych
stanowi punkt wyjścia dla badań dotyczących terapeutycznego wykorzystania tych
małych cząsteczek — zarówno jako leków, jak i celów w terapii. Jednym z
głównych nurtów w dziedzinie zastosowania mikroRNA w leczeniu jest próba
uzyskania wpływu na ekspresję białek. Wiele doniesień wskazuje, że możliwa jest
pośrednia modyfikacja ekspresji białek odgrywających ważną rolę w patogenezie
różnych chorób, także nowotworów dzięki wykorzystaniu mikroRNA. Tak na
przykład wprowadzenie do mikroRNA-125b mutacji typu knockdown skutkuje
ograniczeniem proliferacji linii komórkowych raka prostaty PC-3 a także komórek
raka szyjki macicy HeLa. Badacze już syntezują sztuczne (ang. artificial)
mikroRNA, które jest komplementarne do mRNA określonego genu. Ich rolą jest
wyciszenie ekspresji genu odgrywającego ważną rolę w rozwoju lub progresji
danej choroby. Podjęto próbętransfekcji plazmidu pcDNA6.2-GW/EmGFP-miRbased zawierającego sztucznie zaprojektowany pre-mikroRNA przeciwko
receptorowi chemokinowemu CXCR4 do hodowli komórek raka piersi MDAMB-231. W efekcie uzyskano obniżenie ekspresji CXCR4 o blisko 100% i w
związku z tym, zahamowanie migracji komórek nowotworowych. Inną strategią
jest zastosowanie tak zwanych antagomirów — syntetycznych oligonukleotydów
komplementarnych do określonego mikroRNA (inne określenie to oligonukleotyd
anty-mikroRNA, AMO). Leczenie tego typu miałoby polegać na pośredniej
modyfikacji aktywności określonych białek, przez wyciszenie genów mikroRNA
które regulują ich ekspresję.
Co z tego wynika?
MikroRNA niewątpliwie rokują duże nadzieje w terapii nowotworów. Zrozumienie
roli jaką odgrywają w patogenezie tych chorób pozwoli na lepszą, szybszą
diagnostykę, a także skuteczniejsze leczenia. Liczba badań i publikacji
dotyczących tych małych cząstek już na chwilę obecną jest ogromna. Kolejne
doniesienia stale się pojawiają. Na zainteresowanego tematem czeka zatem
literatura ogromna i bogata. Być może niniejszy krótki zarys zachęci niejednego
czytelnika do bliższego przyjrzenia się mikroRNA — małym cząsteczkom o
naprawdę dużym znaczeniu.
Olga Andrzejczak
Literatura
Ciepłucha A. et. al., Perspektywy zastosowania mikroRNA w leczeniu
nowotworów, „Acta Haematologica Polonica”, vol. 38 (2007) s. 425–435.
Cortez M. A. et. al., MicroRNAs in body fluids — the mix of hormones and
biomarkers, „Nature Reviews Clinical Oncology”, vol. 8 (2011), s. 467-477.
Majorek K., Krzyżosiak W., Rola mikroRNA w patogenezie, diagnostyce i terapii
nowotworów, „Współczesna Onkologia”, vol. 10 (2006), s. 359–366.
Schemat budowy mikroRNA
Data publikacji: 21.10.2015r.