Starzenie się układu odpornościowego a alergia u osób w
advertisement
Wardzyńska A i wsp. Starzenie się układu odpornościowego a alergia u osób... 239 Starzenie się układu odpornościowego a alergia u osób w podeszłym wieku The ageing of the immune system and allergy in the elderly ALEKSANDRA WARDZYŃSKA, MAREK L. KOWALSKI Klinika Immunologii, Reumatologii i Alergii UM w Łodzi Streszczenie Summary Wzrost liczby osób powyżej 65. roku życia w populacji krajów rozwiniętych, który nastąpił w ciągu ostatniego stulecia, a także dążenie do zapewnienia ludziom w podeszłym wieku jak najlepszej jakości życia, skłaniają do szczególnego zwrócenia uwagi na problemy zdrowotne występujące w tej grupie wiekowej. Fizjologiczny proces starzenia się układu odpornościowego skutkuje zwiększoną śmiertelnością z powodu chorób infekcyjnych, a także gorszą odpowiedzią na szczepienia wśród osób starszych. Do chorób, w których patogenezie istotną rolę odgrywają zmiany zachodzące w starzejącym się układzie immunologicznym, zalicza się także procesy nowotworowe oraz choroby związane z istniejącym przewlekłym zapaleniem, takie jak: osteoporoza, choroba Alzheimera, cukrzyca typu II czy miażdżyca. Według istniejących danych częstość chorób alergicznych u osób starszych jest niższa niż w innych grupach wiekowych, a objawy atopowych chorób układu oddechowego mają tendencję do ustępowania, co jest związane głównie z obniżaniem się wraz z wiekiem stężenia przeciwciał klasy IgE. Changing world demographics has resulted in an increase in the population of the elderly. To provide the best quality of life to people in this age group, a particular attention needs to be drawn to health problems of the elderly. Ageing of immune system is associated with higher mortality from infectious diseases and reduced response to vaccines. Decline in immune function may be linked to neoplasms and age-related inflammatory diseases like osteoporosis, type 2 diabetes, atherosclerosis or Alzheimer’s disease. Epidemiologic studies have demonstrated that the incidence of atopy and related disorders decline with age, which may be determined mainly by a decrease of serum total and antigen-specific IgE. Key words: ageing of immune system, adaptive immunity, innate immunity, allergy, asthma Słowa kluczowe: starzenie układu odpornościowego, odpowiedź swoista, odpowiedź nieswoista, alergia, astma © Alergia Astma Immunologia 2009, 14 (4): 239-247 www.alergia-astma-immunologia.eu Nadesłano: 6.11.2009 WSTĘP Współczesne teorie starzenia przypisują główną rolę w tym procesie czynnikom działającym bezpośrednio na komórki (takim jak: wolne rodniki, tempo metabolizmu, limit podziałów komórkowych, tzw. fenomen Hayflicka, akumulacja szkodliwych produktów przemiany materii) oraz genetycznym (determinowanym defektami naprawy DNA, nagromadzeniem mutacji somatycznych czy też długością telomerów). Istnieją również teorie, zgodnie z którymi za starzenie organizmu odpowiedzialne są całe układy: neuroendokrynologiczny czy też odpornościowy [1,2]. Wydaje się jednak, że żadna z proponowanych koncepcji całkowicie nie wyjaśnia zmian zachodzących wraz z wiekiem w organizmie, a starzenie stanowi wypadkową działania czynników komórkowych, genetycznych i środowiskowych [3]. Znaczenie kliniczne zmian zachodzących w układzie odpornościowym w trakcie starzenia jest stosunkowo mało poznane. U osób starszych występu- Adres do korespondencji / Address for correspondence Aleksandra Wardzyńska Klinika Immunologii, Reumatologii i Alergii Uniwersytet Medyczny w Łodzi ul. Pomorska 251, 92-213 Łódź tel.: 42 675 73 20, faks: 42 678 22 92 e-mail: [email protected] je większa śmiertelność z powodu chorób zakaźnych [4], ponadto istnieją dowody na gorszą odpowiedź na szczepienia w tej grupie wiekowej [5,6]. Stan dysfunkcji układu immunologicznego obserwowany w podeszłym wieku, skutkujący upośledzeniem głównie odpowiedzi komórkowej, jest związany ze wzrostem zachorowalności na niektóre nowotwory, natomiast podwyższony poziom cytokin prozapalnych, produkowanych głównie przez makrofagi i fibroblasty, może mieć wpływ na częstsze występowanie chorób mających u podłoża przewlekły proces zapalny, takich jak cukrzyca typu II, osteoporoza lub miażdżyca [7,8] (ryc. 1). Częstość występowania dodatnich testów skórnych u osób starszych jest mniejsza niż u młodszych [9,10], co wiąże się z tzw. „efektem kohorty”. Ponadto objawy towarzyszące chorobom alergicznym mają tendencję do ustępowania lub nawet do remisji wraz z wiekiem [11]. Tendencja ta wiązana jest głównie ze zmniejszaniem się 240 Alergia Astma Immunologia 2009, 14 (4): 239-247 Ryc. 1. Przyczyny oraz skutki starzenia się układu odpornościowego stężenia przeciwciał klasy IgE w surowicy u osób starszych, nie tylko zdrowych, ale także chorujących na choroby alergiczne [9]. Należy się jednak spodziewać, że w związku ze wzrastającą od kilkudziesięciu dekad częstością chorób atopowych u dzieci i młodych dorosłych, a także wzrastającą średnią długością życia, schorzenia te będą coraz częstszą przyczyną zgłaszania się do lekarza oraz istotnym składnikiem diagnostyki różnicowej u pacjentów po 65. roku życia. Badania nad starzejącym się układem odpornościowym Badania mające na celu ustalenie wpływu wieku na budowę i funkcje poszczególnych elementów układu immunologicznego były przeprowadzane zarówno na modelach zwierzęcych, w hodowlach komórkowych, jak i wśród ludzi. Zastosowanie układów zwierzęcych oraz badania nad starzeniem się komórek i tkanek w hodowlach pozwoliło na głębsze zrozumienie skomplikowanych zmian zachodzących podczas tego procesu, doświadczalne weryfikowanie hipotez, a także na odkrywanie i testowanie potencjalnych możliwości terapeutycznych. Wiadomo jednak, że nie wszystkie obserwacje dokonane in vitro czy też dotyczące zwierząt są trafne w odniesieniu do ludzi. Z kolei dane pochodzące z badań klinicznych często są rozbieżne. Może to być związane z niejednorodnością grup badanych oraz wpływem wtórnych czynników, głównie chorób przewlekłych i nowotworowych, modulujących odpowiedź immunologiczną u osób starszych. Wyodrębnienie zdrowych od chorych, według kryteriów ustalonych przez autora pracy bądź według protokołu SENIEUR zaproponowanego przez Ligharta [12], miało na celu wyeliminowanie wpływu najczęściej występujących w tej grupie wiekowej schorzeń na fizjologiczny proces starzenia. Kryteria Ligharta, obejmujące parametry kliniczne, biochemiczne oraz wykluczające przeszłość nowotworową i stosowanie leków, przyczyniły się do ujednolicenia metodyki badań immunologicznych przeprowadzanych w wieku podeszłym i pozwoliły na porównywanie wyni- ków uzyskanych przez różnych autorów. Szacuje się jednak, że kryteria te spełnia nie więcej niż 10% osób powyżej 65. roku życia [13]. Dlatego coraz więcej autorów włącza do swych badań pacjentów będących w gorszej kondycji zdrowotnej, uważając, że współwystępowanie chorób układu krążenia, układu oddechowego oraz układu nerwowego jest cechą nierozerwalnie związaną z wiekiem podeszłym [14]. Wpływ wieku na hematopoetyczną komórkę pnia (HSC) Hematopoetyczna komórka pnia daje początek liniom progenitorowym, które odpowiedzialne są za wytwarzanie elementów morfotycznych krwi [15]. Wzrost częstości chorób mieloproliferacyjnych, anemii oraz niektórych nowotworów u ludzi w podeszłym wieku, a także zmiany w układzie odpornościowym, wydają się być przynajmniej w części związane ze starzeniem się hematopoetycznej komórki pnia [16]. Wpływ wieku na potencjał proliferacyjny HSC jest trudny do ustalenia, głównie ze względu na małą dostępność tych komórek oraz niedoskonałe sposoby ich oznaczania, ponadto wyniki otrzymane przez różnych autorów są trudne do porównania ze względu na odmienną metodologię badań. Przeprowadzone w latach siedemdziesiątych przez Harrisona i wsp. [17] badania na myszach z wrodzoną anemią dowiodły, że przeszczepiony szpik od starego osobnika jest w stanie podjąć działalność rekonstytucyjną u biorcy. Z drugiej strony wiadomo, że wiek powoduje ograniczenie proliferacyjnych zdolności HSC do odnowy linii progenitorowych, co m.in. wynika z osłabionej zdolności do zasiedlania przeszczepionych hematopoetycznych komórek pnia szpiku biorcy [18]. Za defekt zasiedlania mogą być odpowiedzialne zmiany w obrębie samego szpiku. Badania morfologiczne u ludzi wskazują na zmienioną strukturę tego organu – wraz z wiekiem tkanka tłuszczowa zastępuje utkanie komórkowe [19]. U myszy udowodniono zmniejszoną zdolność do produkcji przez komórki zrębu czynników wzrostowych oraz interleukin odpowiedzialnych za dojrzewanie Wardzyńska A i wsp. Starzenie się układu odpornościowego a alergia u osób... poszczególnych linii [20], a także zwiększoną ilość makrofagów w szpiku, które wytwarzają cytokiny o profilu prozapalnym wpływające na potencjał do odnowy komórek progenitorowych i HSC [21]. Interesujących danych na temat wpływu wieku na HSC dostarczają badania wykorzystujące metody biologii molekularnej. Dowiedziona przez Rossiego i wsp. [22] dysregulacja w obrębie pierwotnego transkryptu HSC izolowanych od myszy, polegająca na wzroście ekspresji genów odpowiedzialnych za rozwój linii mieloidanej i jednocześnie obniżonej ekspresji genów linii limfoidalnej, także może tłumaczyć zmiany zachodzące w hematopoezie wraz z wiekiem. Inne badania przeprowadzane na gryzoniach sugerują, że epigenetyczne zmiany w genomie spowodowane defektem enzymów naprawczych DNA oraz utrata długości telomerów, mają wpływ na potencjał proliferacyjny HSC [23]. Wpływ wieku na odpowiedź swoistą: limfocyty T Grasica jest centralnym narządem limfatycznym odpowiedzialnym za dojrzewanie limfocytów T. We wczesnej fazie tego procesu komórki progenitorowe pochodzące ze szpiku kostnego zasiedlają grasicę, gdzie nabywają cech immunokompetencji. Podczas rozwoju osobniczego grasica przechodzi szereg morfologicznych zmian polegających na zmniejszeniu liczby komórek nabłonkowych, wzroście przestrzeni okołonaczyniowej i liczby komórek tłuszczowych [24]. Ze znanych czynników odpowiedzialnych za ten proces wymienia się zmiany w stężeniach hormonów: somato-, adreno- i menopauzę oraz obniżenie poziomu cytokin produkowanych przez komórki zrębu grasicy koniecznych do podtrzymania tymopoezy [25]. Badania przeprowadzone na zwierzętach sugerują, że ustanie działania hormonów płciowych może spowolnić inwolucję grasicy i przywrócić, przynajmniej częściowo, jej funkcje [26]. Udowodniono, że u ludzi czynność tego gruczołu jest utrzymana do około 60. roku życia, a dopiero po przekroczeniu tego wieku gwałtownie spada, co skutkuje możliwymi zmianami w subpopulacjach limfocytów T [27]. Wraz z wiekiem obserwuje się zmniejszanie liczby najwcześniejszych grasiczych prekursorów limfocytów T oraz zmniejszanie się puli naiwnych limfocytów T na obwodzie [28,29]. Jednocześnie wzrasta liczba limfocytów T o fenotypie komórek efektorowych i pamięci [30], o wysokim stopniu zróżnicowania i małym potencjale proliferacyjnym w odpowiedzi na silne czynniki stymulujące, takie jak IL-2, często z obniżoną ekspresją cząsteczek kostymulujących, np. CD28 [31]. Proces ten dodatkowo wiąże się z mniejszą różnorodnością receptora TCR oraz jego słabszym powinowactwem względem antygenu [32]. Wszystkie te zmiany sugerują, że możliwości układu odpornościowego do reagowania na nowe antygeny stają się wraz z wiekiem coraz bardziej ograniczone. Znaczenie zmian w subpopulacjach komórek T nie jest do końca jasne. Szczególną rolę przypisuje się ekspansji klonalnej wysokozróżnicowanych limfocytów T specyficznych względem wirusa CMV, o niskiej ekspresji cząsteczek CD28 i CD27, stosunkowo odpornych na apoptozę, które – według kryterium długości telomerów – osiągnęły stadium 241 replikacyjnej starości [33,34] (ryc. 2). Wpływ infekcji wirusem z grupy Herpes, szeroko rozpowszechnionym w populacji, został również zbadany w szwedzkich badaniach, przeprowadzonych w populacjach naturalnie starzejących się osiemdziesięcio i dziewięćdziesięciolatków. Badania te doprowadziły do określenia klasteru parametrów immunologicznych (tab. I), które wiązały się z większą śmiertelnością u posiadających je ludzi [35,36]. Dokładne znaczenie klonalnej ekspansji specyficznych względem wirusa cytomegalii limfocytów T nie jest do końca jasne, być może wiąże się z konkurencją o czynniki wzrostowe i wypieraniem funkcjonalnych limfocytów swoistych względem innych antygenów [31,37]. Wraz z wiekiem spada liczba komórek Treg o fenotypie CD25 Foxp3, jednakże poziom tych komórek u ludzi powyżej 65. roku życia może wzrastać, szczególnie w przypadku osób obciążonych schorzeniami przewlekłymi [38,39]. Badania in vitro z użyciem limfocytów T regulatorowych pochodzących od ludzi starszych wykazały jednak zmniejszoną aktywność supresyjną tych komórek [40]. Ważną rolę w interakcjach pomiędzy odpowiedzią swoistą a nieswoistą zajmują komórki prezentujące antygen. Większość dostępnych badań wykazuje, że wiek nie wpływa znacząco na ich funkcje [41,42]. Castle i wsp. [43] sugerują wręcz, że czynność komórek dendrytycznych rekompensuje upośledzone zdolności limfocytów T, pomagając w utrzymaniu skutecznej odpowiedzi immunologicznej. Wpływ wieku na odpowiedź swoistą: limfocyty B Centralnym narządem immunologicznym, w którym dojrzewają limfocyty B, jest szpik kostny. Dane dotyczące wpływu wieku na wczesne etapy rozwoju limfocytów B pochodzą z badań przeprowadzonych na zwierzętach. Występujący u starych osobników spadek liczby komórek pre-B w szpiku jest prawdopodobnie związany z blokiem konwersji komórek pro-B w pre-B [44,45], co z kolei może być spowodowane spadkiem ekspresji białek biorących udział w rekombinacji RAG1 [46], a także RAG2 i VDJ rekombinazy [47] oraz czynników transkrypcyjnych, takich jak E12 i E47, regulujących ekspresję RAG1 [48,49]. Ponadto proliferacja komórek pro-B w odpowiedzi na IL-7 jest znacznie upośledzona [50]. Badania przeprowadzane na ludziach dowodzą, że wiek ma także wpływ na subpopulacje limfocytów B na obwodzie. Wraz z wiekiem zmniejsza się liczba limfocytów B zdolnych do produkcji wysokospecyficznych przeciwciał [51], a także liczba krążących limfocytów B pamięci [52]. Z drugiej strony obserwuje się wzrost liczby limfocytów B CD5+, produkujących przeciwciała niskospecyficzne o małym powinowactwie [51]. U osób starszych obserwuje się również morfologiczne zmiany struktury i funkcji centrów rozmnażania węzłów chłonnych, które są mniejsze i zawierają mniej limfocytów B produkujących IgM. Istotne klinicznie wydają się zmiany w stężeniu poszczególnych klas i podklas immunoglobulin (spadek poziomu IgM, IgE i IgD, wzrost IgG) [53,54,55] oraz słaba odpowiedź na szczepienia, wyrażająca się mniejszym mianem przeciwciał poszczepiennych oraz krótszym okresem ich ochronnego działania w porównaniu 242 Alergia Astma Immunologia 2009, 14 (4): 239-247 Ryc. 2. Wpływ wieku na układ odpornościowy do młodszych osób [56]. Nie bez znaczenia są występujące u starszych ludzi zaburzenia interakcji pomiędzy limfocytami T i B, wynikające między innymi z obniżonej ekspresji cząsteczek kostymulujących [29], a także kinaz tyrozynowych PTK i PKC biorących udział w przekazywaniu sygnału [57]. W licznych badaniach wykazano wzrost częstości występowania autoprzeciwciał u starszych ludzi, szczególnie układowych, takich jak czynnik reumatoidalny (RF), przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), przeciwciała antykardiolipinowe (aCL) [58]. Chociaż dane nie wskazują na wzrost zachorowania na choroby z autoagresji w wieku Tabela I. Parametry immunologiczne mające związek ze śmiertelnością u osób starszych. Immunofenotyp wysokiego ryzyka [35,36] • CD4:CD8<1 • słaba odpowiedź T komórkowa na mitogeny • wzrost liczby komórek CD8+ CD28• spadek liczby komórek B • seropozytywność CMV podeszłym, sugeruje się potencjalne uszkadzające oddziaływanie autoprzeciwciał układowych na tkanki i narządy osób starszych [59]. Podkreśla się także odmienny obraz kliniczny chorób z autoagresji w tej grupie wiekowej, utrudniający ich rozpoznanie oraz leczenie [58]. Wpływ wieku na odpowiedź nieswoistą Nieswoiste elementy układu immunologicznego związane są ze wczesnym i niespecyficznym rozpoznaniem, a następnie reagowaniem na obce antygeny. Choć podział układu odpornościowego na część swoistą i nieswoistą wydaje się być umowny, a prawidłowa obrona organizmu przed patogenami zależy od ścisłych interakcji pomiędzy tymi dwoma gałęziami, należy przypuszczać, że wiek bardziej oddziaływa na swoiste mechanizmy układu immunologicznego. Proces starzenia się organizmu prawdopodobnie ma mały wpływ na rozwój komórek linii mieloidalnej w szpiku. Istniejące badania dowodzą, że słabsza odpowiedź proliferacyjna prekursorów neutrofilów w szpiku na G-CSF równoważona jest przez niezmienioną proliferację pod wpływem innych czynników wzrostowych, takich jak IL-3 oraz GM-CSF [60]. Większość funkcji neutrofilów i makrofagów, takich jak migracja w miejsce zapalenia badana in vitro czy też in vivo, chemotaksja oraz ekspresja cząsteczek adhezyjnych Wardzyńska A i wsp. Starzenie się układu odpornościowego a alergia u osób... na komórkach odpowiedzi nieswoistej, wraz z wiekiem jest zachowana [61]. Rozbieżne są dane na temat zdolności do wybuchu tlenowego i produkcji wolnych rodników [61,62,63,64,65,66]. Badania na myszach pokazują, że u starych osobników występuje obniżenie ekspresji większości typów receptorów Toll-podobnych [67], a także upośledzenie ich funkcji. U starszych ludzi zmniejsza się ekspresja TLR 1 i 2 na makrofagach, a także obserwuje się spadek odpowiedzi na stymulację tych receptorów swoistymi ligandami [68]. Szczególną rolę w procesie starzenia się przypisuje się komórkom NK. U ludzi w wieku podeszłym obserwuje się wzrost liczby komórek NK [69], w tym także o fenotypie komórek dojrzałych z podwyższoną ekspresją cząsteczki 56dim [70]. Sprzeczne są dane na temat zdolności komórek NK do reakcji cytotoksycznych, według niektórych są one w normie [71], według innych obniżone [72] w porównaniu do ludzi młodych, natomiast pozostałe funkcje, takie jak wiązanie komórki docelowej oraz cytotoksyczność zależna od przeciwciał, pozostają bez zmian [73]. U osób w podeszłym wieku częściej występują choroby u podłoża których leży proces zapalny. Fenomen istnienia ogólnoustrojowego przewlekłego zapalenia o małej aktywności, związanego prawdopodobnie z przewlekłą stymulacją antygenową, został określony przez Fanceschiego jako „Inflamm-aging” [74]. Zjawisko to łączy się ze zwiększonym stężeniem w surowicy cytokin, takich jak: IL-1, IL-6, TNF-α, produkowanych głównie przez komórki odpowiedzi nieswoistej, szczególnie u osób chorujących na osteoporozę, chorobę niedokrwienną serca, choroby neurodegeneracyjne czy też cukrzycę typu drugiego [75,76]. Ponadto obserwuje się wzrost chemokin, takich jak RANTES, MIP-1α, IL-8, MCP-1 produkowanych w odpowiedzi na proces zapalny [77]. Oprócz danych dowodzących wzrostu cytokin prozapalnych u osób obciążonych schorzeniami charakterystycznymi dla wieku podeszłego, istnieją doniesienia mówiące o związku poziomu tych cytokin z większą śmiertelnością oraz upośledzeniem funkcjonowania u ludzi starszych [78,79]. Alergia w wieku podeszłym Niewiele jest danych dotyczących epidemiologii chorób alergicznych u osób starszych, a także wpływu zmian w układzie odpornościowym występujących wraz z wiekiem na obraz kliniczny tych chorób. Na podstawie badań populacyjnych przeprowadzonych w latach osiemdziesiątych w USA [9] oraz ponad 10 lat później w Danii [10] stwierdzono, że częstość występowania dodatnich wyników testów skórnych w populacji osób starszych jest mniejsza niż w innych grupach wiekowych. Częstość atopii u osób w podeszłym wieku jest różnie określana przez autorów. W losowo wybranej próbie francuskich 65-latków (badanie PAQUID) atopia występowała u 13,9% mężczyzn i 10,3% kobiet [80]. W badaniu Burrowsa i wsp. [81] przeprowadzonym wśród starszych mieszkańców Tuscon (USA) dodatnie testy skórne miało 21,9% badanych. Natomiast u pensjonariuszy domu starości w niewielkim węgierskim miasteczku aż 41% [82]. Długotrwała obserwacja pacjentów z atopią wykazała, że częstość występowania dodatnich wyników testów 243 skórnych na alergeny inhalacyjne wraz z wiekiem maleje [11]. Oprócz czynników związanych z procesem starzenia się skóry, u osób starszych dochodzi do spadku stężenia przeciwciał klasy IgE [53,54]. Podobną tendencję obserwuje się u pacjentów z chorobami alergicznymi, tj. całkowity poziom IgE i swoiste IgE w surowicy są niższe u starszych chorych w porównaniu do młodszych, co stwierdzono u pacjentów z astmą atopową, alergicznym nieżytem nosa, alergią na jady owadów błonkoskrzydłych, ale nie z AZS [83,84]. Podkreślany jest także inny profil uczulających alergenów. Wydaje się, że u starszych osób dominują uczulenia na alergeny wziewne całoroczne, takie jak roztocza kurzu domowego, natomiast rzadziej spotykane są alergie na pyłki roślin [85]. Ciekawe włoskie badania sugerują, że pojawienie się w środowisku nowego alergenu (w opisanym przypadku pyłku brzozy) może spowodować wzrost liczby nowych zachorowań na choroby alergiczne dróg oddechowych u osób w wieku średnim i podeszłym, które nie miały dodatniego wywiadu rodzinnego w kierunku schorzeń atopowych [86]. Szacuje się, że alergiczny nieżyt nosa występuje rzadziej niż u młodszych pacjentów [87] i dotyczy 3-12% [88,89] osób powyżej 65. roku życia. Podkreśla się także ustępowanie objawów alergicznego nieżytu nosa wraz z wiekiem oraz częste występowanie, tzw. starczego nieżytu nosa, którego dominującym objawem jest przewlekły wodnisty wyciek z nosa [87,90]. Astma oskrzelowa występuje u 4-12,7% [91,92,93] osób powyżej 65. roku życia. Wielu autorów uważa jednak, że jest ona zbyt rzadko rozpoznawana [91]. Astma u starszych pacjentów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu oraz większą liczbą hospitalizacji związanych z tą jednostką chorobową w porównaniu do innych grup wiekowych [94,95]. Wśród chorych na astmę w podeszłym wieku dodatnie testy skórne lub sIgE na przynajmniej jeden alergen wziewny występują z częstością 16,9-72% [92,96,97,98,99], co wskazuje na istotną rolę mechanizmów IgE-zależnych w patomechanizmie astmy u ludzi starszych. Leczenie pacjentów z chorobami alergicznymi w podeszłym wieku wymaga kompleksowego podejścia z uwzględnieniem ograniczeń poznawczych, odmiennej odpowiedzi na farmakoterapię, współwystępowania różnych schorzeń o charakterze przewlekłym. Lekarze często wstrzymują się przed wprowadzeniem właściwej terapii, co jest spowodowane możliwością interakcji z innymi lekami oraz częstszego występowania skutków ubocznych. Większość badań dotyczących leczenia chorób alergicznych nie obejmuje osób po 65. roku życia. Według badań Enrighta i wsp. [100] jedynie co trzeci pacjent chory na astmę w wieku starszym przyjmował glikokortykosteroidy wziewne. Nieliczne prace dotyczące stosowania immunoterapii swoistej u osób starszych sugerują, że wiek pacjenta nie powinien powstrzymywać przed zastosowaniem tego typu leczenia, szczególnie u osób o krótkim czasie trwania choroby i nieobciążonych schorzeniami towarzyszącymi [101]. Istnieją także dane o skuteczności terapii w zakresie łagodzenia objawów oraz zmniejszania częstości zaostrzeń astmy przeciwciałami monoklonalnymi anty-IgE u chorych w średnim i podeszłym wieku [102]. 244 Alergia Astma Immunologia 2009, 14 (4): 239-247 Pomimo że choroby alergiczne są uważane za schorzenia w mniejszym stopniu obniżające jakość życia oraz średnią długość życia niż chociażby choroby układu sercowo-naczyniowego, coraz częściej podkreślany jest wpływ chorób atopowych, szczególnie u osób starszych, na przebieg tych schorzeń. Badania prospektywne, dotyczące związku alergicznego nieżytu nosa z występowaniem incydentów mózgowo-naczyniowych wykazały, ze jest on niezależnym czynnikiem ryzyka udarów. Większe ryzyko wystąpienia incydentu mózgowego istniało także w przypadku leczenia tej choroby lekami antyhistaminowymi, choć znaczenie tego zjawiska nie zostało do końca wyjaśnione [103]. Podobne badania dowiodły, że u pacjentów z astmą (także niealergiczną) istniało zwiększone ryzyko udaru lub nawet zgonu [104]. Zwiększenie ryzyka wystąpienia udaru u ludzi z astmą i alergicznym nieżytem nosa wiązano z wpływem przewlekłego zapalenia w drogach oddechowych. Ponadto choroby te częściej współwystępowały z nadciśnieniem tętniczym. PODSUMOWANIE Starzenie się układu odpornościowego dotyczy także osób zdrowych, a konsekwencje tego procesu obejmują cały organizm. Dlatego coraz więcej uwagi powinno poświęcać się problemom zdrowotnym ludzi starszych, szukając odpowiednich metod leczenia, mogących zmini- malizować skutki wpływu wieku na ustrój. Spośród proponowanych potencjalnych terapii, wymagających jednak dalszych badań, należy wymienić stosowanie cytokin oraz czynników wzrostu o potencjale tymostymulującym, hormonów androgennych (DHEA), czy też przeszczepianie szpiku [105]. Dużą rolę przypisuje się wpływowi niektórych pierwiastków, np. cynkowi [106], na proces starzenia się układu immunologicznego. Ważną strategię w prewencji infekcji, będących zagrożeniem dla życia, stanowią szczepienia ochronne, w tym stosowane już regularnie szczepienia przeciw grypie [107] czy też zalecane w tej grupie wiekowej szczepienia przeciw pneumokokom [108]. Coraz częstsze występowanie alergii u ludzi w podeszłym wieku powinno skłonić nie tylko do uwzględnienia osób starszych w badaniach epidemiologicznych i lekowych, ale również do ustalenia wpływu innych zmian oprócz spadku poziomu przeciwciał klasy IgE zachodzących w starzejącym się układzie immunologicznym na obraz schorzeń atopowych. Należy także pamiętać, że starsi pacjenci wymagają szczególnie uważnego podejścia nie tylko z powodu odmiennego przebiegu chorób alergicznych oraz obciążenia licznymi schorzeniami współtowarzyszącymi, ale także ze względu na często występujące ograniczenia poznawcze, utrudniające współpracę z lekarzem i codzienne funkcjonowanie. Piśmiennictwo 11. Simola M, Holopainene E, Malmberg H. Changes in skin and nasal sensitivity to allergens and the course of rhinitis; a longterm follow-up study. Ann Allergy Asthma Immunol. 1999; 82: 152-156. 12. Ligthart GJ, Corberand JX, Fournier C i wsp. Admission criteria for immunogerontological studies in man: the SENIEUR protocol. Mech Ageing Dev. 1984; 28: 47-55. 13. Czarkowski MP, Cielebąk E, Kondej B i wsp. Choroby zakaźne i zatrucia w Polsce w 2008 roku. Państwowy Zakład Higieny, Instytut Naukowo-Badawczy. Warszawa 2009. Wick G, Grubeck-Loebenstein B. The aging immune system: primary and secondary alterations of immune reactivity in the elderly. Exp Gerontol. 1997; 32: 401-413. 14. Goodwin K, Viboud C, Simonsen L. Antibody response to influenza vaccination in the elderly: a quantitative review. Vaccine. 2006; 24: 1159-1169. Rafi A, Castle SC, Uyemura K i wsp. Immune dysfunction in the elderly and its reversal by antihistamines. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2003, 57: 246-250. 15. Burns EA, Lum LG, L’Hommedieu G i wsp. Specific humoral immunity in the elderly: in vivo and in vitro response to vaccination. J Gerontol. 1993; 48: B231-236. Bryder D, RossiDJ, Weissman IL. Hematopoietic stem cells: the paradigmatic tissue-specific stem cell. Am J Pathol. 2006; 169: 338-346. 16. 7. Castle SC. Clinical Relevance of Age-Related Immune Dysfunction. CID. 2000; 31: 578-585. Warren LA, Rossi DJ. Stem Cells and Aging in the Hematopoietic System. Mech Ageing Dev. 2008; 45: 218-224. 17. 8. Fulop T, Larbi A, Wikby A i wsp. Dysregulation of T-cell function in the elderly: scientific basis and clinical implications. Drugs Aging. 2005; 22: 589-603. Harrison DE, Astle CM, Delaittre JA. Loss of proliferative capacity In immunohemopoietic stem cells caused by serial transplantation rather than aging. J Exp Med 1978; 147: 1526-1531. 18. Liang Y, Van Zant G, Szilvassy SJ. Effects of aging on the homing and engraftment of murine hematopoietic stem and progenitor cells. Blood. 2005; 106: 1479-1487. 19. Eventov I, Frisch B, Cohen Z i wsp. Osteopenia, hematopoiesis, and bone remodelling in iliac crest and femoral biopsies: a prospective study of 102 cases of femoral neck fractures. Bone. 1991; 12: 1-6. 20. Tsuboi I, Morimoto K, Hirabayashi Y i wsp. Senescent B lymphopoiesis is balanced in suppressive homeostasis: decrease in interleukin-7 and transforming growth factor-beta levels in stromal cells of senescence-accelerated mice. Exp Biol Med. 2004; 229: 494-502. 1. Hayflick L. How and why we age. Exp Gerontol. 1998; 33: 639653. 2. Rattan SI. Theories of biological aging: genes, proteins, and free radicals. Free Radic Res. 2006; 40: 1230-1238. 3. Petropoulou C, Chondrogianni N, Simőes D i wsp. Aging and longevity. A paradigm of complementation between homeostatic mechanisms and genetic control? Ann N Y Acad Sci. 2000; 908: 133-142. 4. 5. 6. 9. 10. Barbee RA, Halonen M, Lebowitz M i wsp. Distribution of IgE in a community population sample: correlations with age, sex, and allergen skin test reactivity. J Allergy Clin Immunol. 1981; 68: 106-111. Kerkhof M, Droste JH, de Monchy JG i wsp. Distribution of total serum IgE and specific IgE to common aeroallergens by sex and age, and their relationship to each other in a random sample of the Dutch general population aged 20–70 years. Dutch ECRHS Group, European Community Respiratory Health Study. Allergy. 1996; 51: 770-776. Wardzyńska A i wsp. Starzenie się układu odpornościowego a alergia u osób... 21. Wang CQ, Udupa KB, Xiao H i wsp. Effect of age on marrow macrophage number and function. Aging 1995; 7: 379-384. 22. Rossi DJ, Bryder D, Zahn JM i wsp. Cell intrinsic alterations underlie hematopoietic stem cell aging. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 9194-9199. 245 41. Steger MM, Maczek C, Grubeck-Loebenstein B. Morphologically intact dendritic cells can be derived from the peripheral blood of aged individuals. Clin Exp Immunol. 1996; 105: 544-550. 42. Xu X, Beckman I, Dimopoulos K i wsp. Age-related changes in the expression of T cell activation antigens following phytohaemagglutinin stimulation. Exp Clin Immunogenet. 1992; 9: 203-211. 23. Villeponteau B. The heterochromatin loss model of aging. Exp Gerontol. 1997; 32: 383-394. 24. Flores KG, Li J, Sempowski GD i wsp. Analysis of the human thymic perivascular space during aging. J Clin Invest. 1999; 104: 1031-1039. 43. Castle S, Uyemura K, Crawford W i wsp. Antigen presenting cell function is enhanced in healthy elderly. Mech Ageing Dev. 1999; 107: 137-45. 25. Sempowski GD, Hale LP, Sundy JS i wsp. Leukemia inhibitory factor, oncostatin M, IL-6, and stem cell factor mRNA expression in human thymus increases with age and is associated with thymic atrophy. J Immunol. 2000; 164: 2180-2187. 44. Min H, Montecino-Rodriguez E, Dorshkind K. Effects of aging on the common lymphoid progenitor to pro-B cell transition. J Immunol. 2006; 176: 1007-1012. 45. 26. Heng TS, Goldberg GL, Gray DH i wsp. Effects of castration on thymocyte development in two different models of thymic involution. J Immunol. 2005;175: 2982-2993. Stephan RP, Sanders VM, Witte PL. Stage-specific alterations in murine B lymphopoiesis with age. Int Immunol. 1996; 8: 509518. 46. 27. Jamieson BD, Douek DC, Killian S i wsp. Generation of functional thymocytes in the human adult. Immunity. 1999;10: 569575. Ben-Yehuda A, Szabo P, Weksler ME. Age-associated changes in the B-cell repertoire. effect of age on RAG-1 gene expression in murine bone marrow. Immunol Lett. 1994; 40: 287-289. 47. 28. Douek DC, McFarland RD, Keiser PH i wsp. Changes in thymic function with age and during the treatment of HIV infection. Nature.1998; 396: 690-695. Labrie JE, Sah AP, Allman DM i wsp. Bone marrow microenvironmental changes underlie reduced RAG-mediated recombination and B cell generation in aged mice. J Exp Med. 2004; 200: 411423. 29. Lazuardi L, Jenewein B, Wolf AM i wsp. Age-related loss of naive T cells and dysregulation of T-cell/B-cell interactions in human lymph nodes. Immunology. 2005; 114: 37-43. 48. Frasca D, Nguyen D, Riley RL i wsp. Decreased E12 and/or E47 transcription factor activity in the bone marrow as well as in the spleen of aged mice. J Immunol. 2003; 170: 719-726. 30. Almanzar G, Schwaiger S, Jenewein B i wsp. Long-term cytomegalovirus infection leads to significant changes in the composition of the CD8+ T-cell repertoire, which may be the basis for an imbalance in the cytokine production profile in elderly persons. J Virol 2005. 79: 3675-3683. 49. Szabo P, Zhao K, Kirman I i wsp. Maturation of B cell precursors is impaired in thymic-deprived nude and old mice. J Immunol. 1998; 161: 2248-2253. 50. Stephan RP, Lill-Elghanian DA, Witte PL. Development of B cells in aged mice: decline in the ability of pro-B cells to respond to IL-7 but not to other growth factors. J Immunol. 1997; 158: 1598-1609. 31. Akbar AN, Fletcher JM. Memory T cell homeostasis and senescence during aging. Curr Opin Immunol. 2005, 17: 480-485. 32. Naylor K, Li G, Vallejo AN i wsp. The influence of age on T cell generation and TCR diversity. J Immunol. 2005; 174: 74467452. 51. Colonna-Romano G, Bulati M, Aquino A i wsp. B cells in the aged: CD27, CD5, and CD40 expression. Mech Ageing Dev. 2003; 124: 389-393. 33. Khan N, Shariff N, Cobbold M i wsp. Cytomegalovirus seropositivity drives the CD8 T cell repertoire toward greater clonality in healthy elderly individuals. J Immunol. 2002, 169: 1984-1992. 52. 34. Ouyang Q, Wagner WM, Zheng W i wsp. Dysfunctional CMVspecific CD8(+) T cells accumulate in the elderly. Exp Gerontol. 2004, 39: 607-613. Chong Y, Ikematsu H, Yamaji K i wsp. CD27(1) (memory) B cell decrease and apoptosis-resistant CD27(2) (naive) B cell increase in aged humans: implications for age-related peripheral B cell developmental disturbances. Int Immunol. 2005; 17: 383-390. 53. 35. Olsson J, Wikby A, Johansson B i wsp. Age related change in peripheral blood Tlymphocyte subpopulations and cytomegalovirus infection in the very old: the Swedish longitudinal OCTO immune study. Mech Ageing Dev. 2000, 121: 187-201. Listě F, Candore G, Modica MA i wsp. A study of serum immunoglobulin levels in elderly persons that provides new insights into B cell immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2006; 1089: 487-495. 54. Bożek A, Jastrząb J. Wartość diagnostyczna stężenia IgE u pacjentów w wieku podeszłym. Gerontologia Polska. 2005; 13: 59-63. 55. Di Lorenzo G, Pacor ML, Esposito Pellitteri M i wsp. A study of age-related IgE pathophysiological changes. Mech Ageing Dev. 2003; 124: 445-448. 36. Wikby A, Johansson B, Olsson J i wsp. Expansions of peripheral blood CD8 T-lymphocyte subpopulations and an association with cytomegalovirus seropositivity in the elderly: the Swedish NONA immune study. Exp Gerontol. 2002; 37: 445-453. 37. Khan N, Hislop A, Gudgeon N i wsp. Herpesvirus-specific CD8 T cell immunity in old age: cytomegalovirus impairs the response to a coresident EBV infection. J Immunol. 2004; 173: 74817489. 56. Burns EA, Lum LG, Seigneuret MC i wsp. Decreased specific antibody synthesis in old adults: decreased potency of antigenspecific B cells with aging. Mech Ageing Dev. 1990; 53: 229241. 38. Wing K, Ekmark A, Karlsson H i wsp.Characterization of human CD25+ CD4+ T cells in thymus, cord and adult blood. Immunology. 2002; 106: 190-199. 57. 39. Trzonkowski P, Szmit E, Myśliwska J i wsp. CD4+CD25+ T regulatory cells inhibit cytotoxic activity of CTL and NK cells in humans-impact of immunosenescence. Clin Immunol. 2006; 119: 307-316. Whisler RL, Grants IS. Age-related alterations in the activation and expression of phosphotyrosine kinases and protein kinase C (PKC) among human B cells. Mech Ageing Dev. 1993; 71: 3146. 58. Ramos-Casals M, García-Carrasco M, Brito MP i wsp. Autoimmunity and geriatrics: clinical significance of autoimmune manifestations in the elderly. Lupus. 2003; 12: 341-355. 40. Tsaknaridis L, Spencer L, Culbertson N i wsp. Functional assay for human CD4+CD25+ Treg cells reveals an age-dependent loss of suppressive activity. J Neurosci Res. 2003; 74: 296-308. 59. Talor E, Rose NR. Hypothesis: the aging paradox and autoimmune disease. Autoimmunity. 1991; 8: 245-249. 246 Alergia Astma Immunologia 2009, 14 (4): 239-247 60. Chatta GS, Andrews RG, Rodger E i wsp. Hematopoietic progenitors and aging: alterations in granulocyte precursors and responsiveness to recombinant human G-CSF, GM-CSF and IL-3. J Gerontol. 1993; 48: 207-212. 80. Raherison C, NejjariC, Marty ML i wsp. IgE level and Phadiatop in an elderly population from the PAQUID cohort: relationship to respiratory symptoms and smoking. Allergy. 2004; 59: 940-945. 61. Biasi D, Carletto A, Dell’Agnola C i wsp. Neutrophil migration, oxidative metabolism, and adhesion in elderly and young subjects. Inflammation. 1996; 20: 673-681. 81. Burrows B, Barbee RA, Cline MG i wsp. Characteristics of asthma among elderly adults in a sample of the general population. Chest. 1991; 100: 935-942. 62. Esparza B, Sanchez M, Ruiz M i wsp. Neutrophil function in elderly persons assessed by flow cytometry. Immunol Invest. 1996; 25: 185-190. 82. Bakos N, Schöll I, Szalai K i wsp. Risk assessment in elderly for sensitization to food and respiratory allergens. Immunol Lett. 2006; 107: 15-21. 63. Tortorella C, Ottolenghi A, Pugliese P i wsp. Relationship between respiratory burst and adhesiveness capacity in elderly polymorphonuclear cells. Mech Age Dev. 1993; 69: 53-63. 83. Mediaty A, Neuber K. Total and specific serum IgE decreases with age in patients with allergic rhinitis, asthma and insect allergy but not in patients with atopic dermatitis. Immun Ageing. 2005; 31: 2-9. 64. McCafferty AC, Cree IA, McMurdo ME. The influence of age and sex on phagocyte chemiluminescence. J Biolumin Chemilumin. 1995; 10: 41-48. 84. Bożek A, Filipowska B, Starczewska-Dymek L. Całkowity poziom IgE i obecność swoistych IgE w surowicy chorych z alergią w wieku podeszłym. AAI. 2007; 12: 46-50. 65. Angelis P, Scharf S, Christophidis N. Effects of age on neutrophil function and its relevance to bacterial infections in the elderly. J Clin Lab Immunol. 1997; 49: 33-40. 85. Bożek A, Piechel M , Rachowska R i wsp. Naturalny przebieg wyprysku atopowego oraz trudności diagnostyczne u chorych w podeszłym. AAI 2005; 10: 39-46. 66. Kukovetz EM, Bratschitsch G, Hofer HP i wsp. Influence of age on the release of reactive oxygen species by phagocytes as measured by a whole blood chemiluminescence assay. Free Radic Biol Med. 1997; 22: 433-438. 86. Asero R. Birch and ragweed pollinosis north of Milan: A model to investigate the effects of exposure to ‘new’ airborne allergens. Allergy. 2002; 57: 1063-1066. 87. 67. Renshaw M, Rockwell J, Engleman C i wsp.. Cutting edge: Impaired Tolllike receptor expression and function in aging. J Immunol. 2002;169: 4697-4701. Crawford WW, Gowda VC, Klaustermeyer WB. Age effects on objective measures of atopy in adult asthma and rhinitis. Allergy Asthma Proc. 2004; 25: 175-179. 88. 68. van Duin D, Mohanty S, Thomas V i wsp. Age-associated defect in human TLR-1/2 function. J Immunol. 2007; 178: 970-975. Hadley JA. Evaluation and management of allergic rhinitis. Med Clin North Am. 1999; 83: 13-25. 89. 69. Facchini A, Mariani E, Mariani AR i wsp. Increased number of circulating Leu 11+ (CD 16) large granular lymphocytes and decreased NK activity during human ageing. Clin Exp Immunol. 1987; 68: 340-347. Enright PL, Kronmal RA, Higgins MW i wsp. Prevalence and correlates of respiratory symptoms and disease in the elderly. Cardiovascular Health Study. Chest. 1994; 106: 827-834. 90. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA i wsp. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy. 2008; 63 Suppl 86: 8-160. 70. Borrego F, Alonso MC, Galiani MD i wsp. NK phenotypic markers and IL2 response in NK cells from elderly people. Exp Gerontol. 1999; 34: 253-265. 91. 71. Kutza J, Murasko DM. Age-associated decline in IL-2 and IL-12 induction of LAK cell activity of human PBMC samples.Mech Ageing Dev. 1996; 90: 209-222. Enright PL, McClelland RL, Newman AB i wsp. Underdiagnosis and undertreatment of asthma in the elderly. Cardiovascular Health Study Research Group. Chest. 1999; 116: 603-613. 92. 72. Mariani E, Roda P, Mariani AR i wsp. Age-associated changes in CD8+ and CD16+ cell reactivity: clonal analysis. Clin Exp Immunol. 1990; 81: 479-484. Kim YK, Kim SH, Tak YJ i wsp. High prevalence of current asthma and active smoking effect among the elderly. Clin Exp Allergy. 2002; 32: 1706-1712. 93. 73. Fernandes G, Gupta S. Natural killing and antibody-dependent cytotoxicity by lymphocyte subpopulations in young and aging humans. J Clin Immunol. 1981; 1: 141-148. Parameswaran K, Hildreth AJ, Chadha D i wsp. Asthma in the elderly: underperceived, underdiagnosed and undertreated; a community survey. Respir Med. 1998; 92: 573-577. 94. 74. Franceschi C, Bonafe M, Valensin S i wsp. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000; 908: 244-254. Diette GB, Krishnan JA, Dominici F i wsp. Asthma in older patients: factors associated with hospitalization. Arch Intern Med. 2002; 162: 1123-1132. 95. 75. Licastro F, Grimaldi LME, Bonafč M i wsp. Interleukin-6 gene alleles affect the risk of Alzheimer’s disease and levels of the cytokine in blood and brain. Neurobiol Aging. 2003; 24: 921-926 Sly RM. Changing asthma mortality and sales of inhaled bronchodilators and anti-asthmatic drugs. Ann Allergy. 1994; 73: 439-443. 96. 76. Abbatecola AM, Ferrucci L, Grella R i wsp. Diverse effect of inflammatory markers on insulin resistance and insulin-resistance syndrome in the elderly, J Am Geriatr Soc. 2004; 52: 399-404. Ariano R, Panzani RC, Augeri G.Late onset asthma clinical and immunological data: importance of allergy. J Investig Allergol Clin Immunol. 1998; 8: 35-41. 97. 77. Mariani E, Pulsatelli L, Neri S i wsp. RANTES and MIP-1alpha production by T lymphocytes, monocytes and NK cells from nonagenarian subjects. Exp Gerontol. 2002; 37: 219-226. Zureik M, Orehek J. Diagnosis and severity of asthma in the elderly: results of a large survey in 1,485 asthmatics recruited by lung specialists. Respiration. 2002; 69: 223-228. 98. 78. Krabbe KS, Pedersen M, Bruunsgaard H. Inflammatory mediators in the elderly. Exp Gerontol. 2004; 39: 687-699. Olaguibel Rivera JM , Alvarez-Puebla MJ, Puy Uribe San Martín M, i wsp. Duration of Asthma and Lung Function in Life-Long Nonsmoking Adults. Investig Allergol Clin Immunol. 2007; 17: 236-241. 79. Mysliwska J, Bryl E, FoersterJ i wsp. Increase of interleukin 6 and decrease of interleukin 2 production during the aging process are influenced by the health status. Mech Ageing Dev. 1998; 100: 313-328. 99. Bożek A, Besser S, Jarząb J. Astma wieku podeszłego – ocena naturalnego przebiegu choroby. Pol Arch Med Wewn. 2005; 114: 1079-1083. Wardzyńska A i wsp. Starzenie się układu odpornościowego a alergia u osób... 247 100. Enright PL The diagnosis and management of asthma is much tougher in older patients. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2002; 2: 175-181. 105. Aw D, Silva AB, Palmer DB. Immunosenescence: emerging challenges for an ageing population. Immunology. 2007; 120: 435446. 101. Asero R. Efficacy of Injection Immunotherapy with Ragweed and Birch Pollen in Elderly Patients. Int Arch Allergy Immunol. 2004;135: 332-335 106. Haase H, Mocchegiani E, Rink L. Correlation between zinc status and immune function in the elderly. Biogerontology. 2006; 7: 421-428. 102. Maykut RJ, Kianifard F, Geba GP. Asthma. Response of older patients with IgE-mediated asthma to omalizumab: a pooled analysis. J Asthma. 2008; 45: 173-181. 107. Nichol KL, Nordin JD, Nelson DB i wsp. Effectiveness of influenza vaccine in the community-dwelling elderly. N Engl J Med. 2007; 357: 1373-1381. 103. Matheson EM, Player MS, Mainous AG i wsp. The association between hay fever and stroke in a cohort of middle aged and elderly adults. J Am Board Fam Med. 2008; 21: 179-183. 108. Jackson LA, Neuzil KM, Yu O i wsp. Effectiveness of pneumococcal polysaccharide vaccine in older adults. N Engl J Med. 2003; 348: 1747-1755. 104. Schanen JG, Iribarren C, Shahar E i wsp. Asthma and the incident of cardiovascular disease: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Thorax. 2005; 60: 633-638.
