CUKRZYCA

CUKRZYCA
Wpływ insuliny na metabolizm
tkankowy
Metabolizm węglowodanów




Nasila transport Glc i innnych
monosacharydów do wnętrza komórek (mm.
szkieletowych, serca, tk. tłuszczowej,
fibroblastów) przez zwiększanie ilości i
aktywności GLUT–4
Zwiększa wewnątrzkomórkowe zużycie
glukozy (fosforylacja, glikoliza)
Zwiększa syntezę glikogenu w mięśniach i
wątrobie
Hamuje glikogenolizę i glukoneogenezę w
wątrobie
Wpływ insuliny na metabolizm
tkankowy
Metabolizm tłuszczów





Nasila syntezę kwasów tłuszczowych z
acetylo–CoA
Nasila estryfikację i reestryfikację kwasów
tłuszczowych do triglicerydów
W tkance tłuszczowej hamuje lipolizę,
poprzez zmniejszenie akt. lipazy
triglicerydowej 
Zmniejszenie ilości acetylo–CoA  mniej
ketonów
Aktywacja lipazy lipoproteinowej  wzrost
pobierania kw. tł. z chylomikronów i VLDL
Wpływ insuliny na metabolizm
tkankowy
Metabolizm białek



Zwiększenie transportu aminokwasów do kom.
Nasilenie wbudowywania aa. do białek i
syntezy białek na rybosomach
Hamowanie katabolizmu białek
Metabolizm kwasów nukleinowych



Akt. transportu prekursorów do komórek
Wzrost syntezy kwasów (zwł. mRNA, t–RNA,
rRNA)
Aktywacja podziałów komórkowych
Cukrzyca – definicja
Zaburzenia metaboliczne o różnorodnej
etiologii, charakteryzujące się przewlekłą
hiperglikemią i nieprawidłową przemianą
węglowodanów, tłuszczów i białek
Nieprawidłowości te mogą wynikać z
upośledzonego wydzielania insuliny,
niewłaściwego działania insuliny na tkanki
lub z równoczesnego współistnienia obu
wymienionych zaburzeń
Etiologiczny podział cukrzycy
Cukrzyca typu 1 (destrukcja komórek β,
prowadząca zazwyczaj do bezwzględnego
niedoboru insuliny)


Wywołana procesem autoimmunologicznym
Idiopatyczna
Cukrzyca typu 2 (od dominującego efektu
insulinooporności do dominującego defektu
wydzielania insuliny)
Inne typy cukrzycy
Cukrzyca ciężarnych
„Inne typy cukrzycy”
Defekty genetyczne czynności komórek β



Chrom. 12, HNF–1α (wcześniej MODY 3)
Chrom. 7, glukokinaza (wcześniej MODY 2)
Chrom. 20, HNF–4α (wcześniej MODY 1)
Defekty genetyczne działania insuliny



Insulinooporność typu A
Krasnoludkowatość
Cukrzyca lipoatroficzna
„Inne typy cukrzycy”
Choroby zewnątrzywdzielniczej części
trzustki:

np. zapalenie trzustki, stan po urazie lub
usunięciu, nowotwór, mukowiscydoza,
hemochromatoza
Endokrynopatie:

Akromeglia, zespół Cushinga, glukagonoma,
guz chromochłonny, nadczynność tarczycy,
somatostatinoma, aldosteronoma
„Inne typy cukrzycy”
Wywołana lekami lub in. substancjami
chemicznymi:

np. vacor, GKS, hormony tarczycy, β–
mimetyki, tiazydy, fenytoina, kwas nikotynowy,
pentamidyna
Zakażenia:

Różyczka wrodzona, CMV
„Inne typy cukrzycy”
Rzadkie postacie wywołane procesem
immunologicznym:

Zespół uogólnionej sztywności; przeciwciała
p/w receptorowi insulinowemu
Inne zespoły genetyczne czasem
związane z cukrzycą:

np. zespół Downa, Klinefeltera, Turnera,
pląsawica Huntingtona, ataksja Friedricha,
dystrofia miotoniczna, porfiria, zespół
Pradera–Willego
CUKRZYCA TYPU 1
Spowodowana jest bezwzględnym
niedoborem insuliny wskutek
zniszczenia kom. β trzustki przez
proces autoimmunologiczny
Stanowi ok. 10 % wszystkich przypadków
cukrzycy
W Europie jej występowanie wykazuje
zróżnicowanie geograficzne
Zwiększona częstość występowania w
okresie jesienno–zimowym
Patogeneza
U osób predysponowanych genetycznie), pod
wpływem czynników środowiskowych
uruchomiony zostaje proces
autoimmunologiczny


Nacieki kom. jednojądrzastych w obrębie wysp
Langerhansa (Lf T, B, kom. NK, makrofagi) = insulitis
Przeciwciała:
p/w Ag cytoplazmy kom. wysp (ICA)
p/w dekarboksylazie kw. glutaminowego (anty–GAD)
p/w fosfatazie tyrozyny (IA–2)
p/w insulinie (IAA)
Patogeneza
Czynniki genetyczne:


Antygeny zgodności tkankowei z grupy HLA–DR3,
DR4 i DQ8
Zgodność zachorowań u bliźniąt jednojajowych
wynosi ok. 33–50 %
Czynniki środowiskowe:

Zakażenia wirusowe
Coxsackie B4 (sekwencje niektórych peptydów wirusa
zbliżone są do antygenu GAD = mimikra antygenowa)

Spożywanie mleka krowiego w dzieciństwie (w
okresie niedojrzałości bariery jelitowej)
Antygenem immunizującym może być albumina mleka
krowiego
Patogeneza
Bezwzględny ndb. lub brak insuliny 



Zahamowanie transportu glukozy do wnętrza
komórek, zahamowanie jej metabolizmu
wewnątrzkomórkowego, nasila się rozpad glikogenu
i glukoneogeneza
 znaczna hiperglikemia
Zahamowanie lipogenezy, nasilenie lipolizy i
zwiększona synteza ciał ketonowych
 kwasica metaboliczna
Duże nasilenie katabolizmu białek
Ew. współistnienie innych chorób autoimmunolog.
(bielactwo, niedokrwistość Addisona–Biermera, ch. Addisona,
autoimm. ch. tarczycy)
Objawy kliniczne
Zwykle dość burzliwe (dni, tygodnie)
Znaczna hiperglikemia  diureza osmotyczna,
wielomocz, polidypsja
Gwałtowne chudnięcie, mimo zachowanego lub
wzmożonego łaknienia
W późniejszym okresie (kwasica ketonowa) – brak
apetytu
Pogorszenie ostrości wzroku ( odwodnienie i
zmiana napięcia gałek ocznych i soczewek)
Stałe uczucie zmęczenia, osłabienie, niechęć do
wysiłków, pogorszenie koncentracji
Kwasica ketonowa  bóle brzucha, nudności,
wymioty, bóle głowy, uczucie skrajnego
wyczerpania, zaburzenia świadomości, śpiączka
ketonowa
Badania laboraotryjne
Hiperglikemia, często powyżej 22,2
mmol/l (400 mg/dl)
Duży cukromocz i ketonuria
Kwasica metaboliczna w gazometrii
CUKRZYCA TYPU 2
Spowodowana jest zwiększoną
insulinoopornością tkanek obwodowych,
której towarzyszy zaburzone i
niewystarczające wydzielanie insuliny
Stanowi ok. 85–90 % wszystkich przypadków
cukrzycy
Częściej występuje w krajach wysoko
rozwiniętych i uprzemysłowionych; rolę odgrywa
też pochodznie etniczne (7% Latynosów; 50%
Indian z plemienia Pima)
Patogeneza
Czynniki genetyczne:

Dziedziczenie wielogenowe
B. często u osób z dodatnim wywiadem rodzinnym
Zgodność zachorowań u bliźniąt jednojajowych
sięga 80%
Czynniki środowiskowe:




Nadmiar spożywanych kalorii prowadzący do
otyłości
Dieta bogatotłuszczowa
Mała aktywność fizyczna
Nadmierne spożycie alkoholu
Patogeneza
Insulinooporność tkanek obwodowych




Dotyczy gł. mm. szkieletowych i wątroby
? defekt struktury lub aktywności białka IRS–1
? zmniejszona aktywność syntazy
glikogenowej i/lub dehydrogenazy
pirogronianowej
Zmniejszona ilość transporterów glukozy
(GLUT–4)
 hiperglikemie poposiłkowe
Patogeneza
Insulinooporność dotyczy także
wątroby

zwiększone wątrobowe wytwarzanie glukozy,
przy równocześnie utrzymanej glikogenolizie
Kompensacyjnie dochodzi do
hiperinsulinemii
Niewystarczająca ilość
Wystarcza do utrzymania
glikemii w normie
Hiperglikemia wywiera toks. wpływ na
tk. obw. nasilając insulinooporność
Może też wywierać toks. wpływ na kom. β
pogarszając wydzielanie insuliny
(tzw. efekt glukotoksyczny)
Patogeneza
Przyczyny nieprawidłowego wydzielania
insuliny w cukrzycy typu 2 ??:





Zmniejszenie ilości kom. β nawet do 50%
Złogi amyloidu w obrębie wysp (amylina!)
Upośledzony rozwój kom. β podczas życia
płodowego (zw. z niską masą urodzeniową)
Efekt glukotoksyczny
Toksyczny wpływ hiperlipemii i zwiększonych
stężeń WKT
spadek wrażliwości kom. β na Glc poprzez hamowanie jej
metabolizmu
zmniejszone wytwarzania NO
hamujący wpływ WKT na ekspresję genów kodujących
enzymy uczestniczące w syntezie insuliny
Objawy kliniczne
Objawy bardzo dyskretne,
niecharakterystyczne, narastają powoli
Uczucie zmęczenia, znużenie, senność
Skłonność do zmian ropnych na skórze
Drożdżyca narządów płciowych, grzybica
międzypalcowa, świąd skóry
Wielomocz i wzmożone pragnienie, rzadziej
niewielkie chudnięcie
Hiperglikemia i cukromocz, ew. ketonuria
Powikłania cukrzycy
LADA (latent autoimmune
diabetes in adults)
Cukrzyca t.1 przebiegająca klinicznie jak t.2
Późno ujawniająca się i powoli postępująca
postać cukrzycy typu 1, występująca u
dorosłych
Łagodne objawy kliniczne
Rozstrzygająca jest obecność
autoprzeciwciał, zwł. anty–GAD
Cukrzyca ciężarnych
Zaburzenia gospodarki węglowodanowej
ujawniające się w czasie ciąży (3% ciąż)
Patogeneza: zwiększona insulinooporność
tkanek, niewystarczająco kompensowana
wydzielaniem insuliny.

Pod wpływek hormonów: laktogen łożyskowy, estrogeny,
progesteron, kortyzol
Rozwija się w II trymestrze, nasila w III i jest tym
większa im większa otyłość
Może przebiegać bez– lub skąpoobjawowo
Stanowi zagrożenie dla prawidłowego rozwoju
płodu i zwiększa ryzyko śmiertelności
okołoporodowej
Powikłania cukrzycy
Makroangiopatia i Mikroangiopatia




Stwardnienie kłębuszków nerkowych
Retinopatia cukrzycowa
Neuropatia i spowodowana nią stopa cukrzycowa
Mikroangiopatia małych, śródściennych naczyń
wieńcowych
Upośledzenie odporności
Hipertrójglicerydemia i stłuszczenie
wątroby
Śpiączka cukrzycowa, wstrząs
hipoglikemiczny
Hipoaldosteronizm hiporeninowy
( hiperkaliemia, hiponatremia, kwasica metaboliczna,
hipotonia)
Powikłania cukrzycy
Makroangiopatia (nieswoista; wczesny okres
miażdżycy)
Choroba wieńcowa
 Miażdżyca zarostowa naczyń obwodowych
 Choroba naczyń mózgowych i udar
niedokrwienny mózgu
Uwaga: upośledzone odczuwania bólu !!!

Mikroangiopatia

Charakterystyczne pogrubienie błony podstawnej
naczyń włosowatych – efekt glikacji białek błony
podstawnej wynikającej z przewlekłej hiperglikemii?
(grubość koreluje z czasem trwania choroby)
Glomerulosclerosis
Przyczyna ok. 35 % przypadków ESRD
Efekt mikroangiopatii z rozlanym lub
guzkowym rozplemem mezangium
Częstość występowania i stopień
zaawansowania klinicznego koreluje z
czasem trwania cukrzycy i stopniem jej
wyrównania
Pozostałe powikłania cukrzycy dotyczące
nerek:


Stwardnienie tętnic i tętniczek nerkowych
Współistniejące cewkowo–śródmiąższowe
zapalenie nerek i skłonność do zakażeń
układu moczowego
Okresy rozwoju nefropatii cukrzycowej
okres
Czas
wystąpienia
Główne objawy
I
Przerost
nerki
W chwili
rozpoznania
Powiększenie rozmiarów
nerek, wzrost RBF i GFR
II
Zm. histolog.
bez objawów
klinicznych
2–5 lat
Pogrubienie bł.
podstawnej naczyń kap.,
rozrost mezangium
III
Nefropatia
utajona
Klinicznie
jawna
nefropatia
PNN
5–15 lat
Mikroalbuminuria,
nadciśnienie
Białkomocz, spadek RBF
i GFR, nadciśnienie w ok.
60 %
Azotemia, nadciśnienie w
ok. 90 %
IV
V
10–25 lat
15–30 lat
Retinopatia cukrzycowa
po 15 latach u u 90 % chorych z DM t.1 i 25
% chorych z DM t.2
Patogeneza:




Mikroangiopatia
Angiogeneza pod wpływem uwalnianych
czynników wzrstowych
Cukrzycowe zaburzenia przemiany materii
(palenie papierosów i nadciśnienie pogarszają
przebieg !)
Retinopatia cukrzycowa
Retiopatia prosta:



Łagodna (mikrotętniaczki)
Umiarkowana (+ pojedyncze ogniska
krwawienia do siatkówki, żyły = sznur pereł)
Ciężka
Retinopatia proliferacyjna

Nowotworzenie naczyń, krwawienia do
siatkówki (powikłania: odklejenie siatkówki,
jaskra)
Makulopatia cukrzycowa

Ogniskowa / rozlana / niedokrwienna (obrzęk
plamki, wysięki, krwawienia do siatkówki,
zagrożenie utratą wzroku)
Neuropatia cukrzycowa
Patogeneza ??


Zaburzenia mikrokrążenia nerwów (vasa vasorum)
Zaburzenia metaboliczne np. nieenzymatyczna
glikacja białek strukturalnych
Obwodowa polineuropatia czuciowo–
ruchowa



Postać najczęstsza
Dotyczy gł. dystalnych części kończyn
Symetryczne zaburzenia czucia (zniesienie czucia
wibracji, parestezje, „zespół piekących stóp),
obustronne zniesienie odruchów ścięgnistych,
osłabione czucie zimna i bólu, ew. upośledzenie
funkcji motorycznych
Neuropatia cukrzycowa
Neuropatia cukrzycowa o określonej
lokalizacji

Asymetryczna, proksymalna neuropatia
cukrzycowa z bólami w okolicy biodrowej i
przedniej powierzchni uda, osłabienie
odruchu kolanowego po tej samej stronie oraz
niedowład mięśnia czworogłowego uda
Cukrzycowa neuropatia autonomiczna


Neuropatia układu autonomicznego
(współczulnego i przywspółczulnego)
Druga co do częstości postać neuropatii
cukrzycowej
Neuropatia kardiowaskularna


U 10–20 % chorych w momencie rozpoznania
cukrzycy, u > 50 % po 20 latach choroby
Objawy:
„Ciche” niedokrwienie i zawał bezbólowy
Upośledzenie zdolności do zmiany rytmu serca
Tachykardia spoczynkowa
Asympatykotoniczna hipotonia ortostatyczna
Zniesienie lub odwrócenie okołodobowego rytmu
CTK ze wzrostem w nocy
Neuropatia przewodu pokarmowego


Spowodowana uszkodzeniem ukł.
przywspółczulnego
Objawy:
Zaburzenia motoryki przełyku (ew. dysfagia)
Atonia żołądka (gastropareza) ( hipoglikemie
poposiłkowe)
Neuropatia jelit z poposiłkowymi naprzemiennymi
biegunkami i zaparciami
Zaburzenia czynności odbytu i odbytnicy (
nietrzymanie stolca)
Neuropatia układu moczowo–
płciowego


Spowodowana uszkodzeniem ukł.
przywspółczulnego
Objawy:
Atonia pęcherza moczowego i zaburzenia jego
opróżniania z możliwym zaleganiem moczu i
zwiększoną podatnością na ZUM
Zaburzenia erekcji, do impotencji włącznie, oraz
brak spontanicznych nocnych lub porannych
erekcji (u ok. 30 % chorych)
Neuropatia układu neuroendokrynnego


Upośledzenie lub całkowity brak kontrregulacji
hormonalnej w następstwie hipoglikemii
Osłabienie fizjologicznego wyrzutu amin
katecholowych, zachodzącego pod wpływem
pionizacji ciała lub wysiłku fizycznego
Neuropatia w zakresie termoregulacji

Upośledzenie czynności gruczołów potowych oraz
stała wazodylatacja (ciepła stopa cukrzycowa!)
Neuropatia źrenic


Zaburzenie odruchów źrenicznych
Upośledzenie szybkości odruchowego rozszerzania
źrenicy
Zespół stopy cukrzycowej
Neuropatyczna stopa cukrzycowa (70 %)


Rozpoznanie: ciepła stopa o różowym zabarwieniu; wyczuwalne
tętno; prawidłowy wskaźnik Dopplera; upośledzenie czucia
wibracji
Powikłania: bezbólowe owrzodzenia neuropatyczne na
powierzchni obciążonej uciskiem;  cukrzycowo–neuropatyczna
osteoartropatia
Choroba niedokrwienna stopy


Spowodowana miażdżycą zarostową naczyń obwodowych
Rozpoznanie: wywiad (DM, NT, hipercholesterolemia, palenie),
chromanie przestankowe, zimna stopa z sinawym zabarwieniem,
brak tętna, wskaźnik Doppler < 0,9, zachowane czucie głębokie,
martwica lub zgorzel dystalnych części kończyn
Postać mieszana: neuropatyczno–niedokrwienna
stopa cukrzycowa

Najgorsze rokowanie
Śpiączka cukrzycowa
Czynniki wywołujące:



Brak podaży insuliny egzogennej
Niedostateczna podaż
Zwiększone zapotrzebowanie (zakażenie,
błąd dietetyczny, zabieg operacyjny, uraz
ciąża, choroby przewodu pokarmowego,
zawał serca, nadczynność tarczycy, leki
moczopędne, GKS)
25 % to tzw. śpiączka ujawniająca
Może mieć postać śpiączki ketonowej i
śpiaczki hiperosmolarnej
Kwasica ketonowa
Niedobór insuliny
Hiperglikemia
Lipoliza
Hipermolalność osocza
Ketoza
Odwodnienie komórek
Zaburzenia świadomości
Zapach acetonu
Kwasica metaboliczna
Diureza osmotyczna,
utrata kationów, zwł. K+
Utrata płynu pozakomórkowego
Oddech Kussmaula
Wymioty, biegunka,
przymowanie płynów
Hipowolemia
Niewydolność nerek
Wstrząs hipowolemiczny
Śpiączka hiperosmolarna
Względny niedobór insuliny  upośledzenie
utylizacji glukozy w tkanek obw. mimo
równoczesnego zwiększenia uwalniania
glukozy z wątroby
Ograniczona ilość insuliny u chorych z DM t.
2 jest wystarczająca do zahamowania lipolizy
w tk. tł. i wytwarzania ciał ketonowych
Obraz kliniczny śpiączki cukrzycowej
Okres przedśpiączkowy:




Utrata apetytu, wymioty
Pragnienie, polidypsja, wielomocz
Tachypnoë
Objawy odwodnienia
Śpiączka



Objawy odwodnienia i wstrząsu
Skąpomocz, bezmocz, brak odruchów
EKG: objawy hipokaliemii, możliwe
zaburzenia rytmu
Obraz kliniczny śpiączki cukrzycowej
Kliniczne postaci:

Krążeniowa : hipowolemia, wstrząs

Nerkowa : ostra niewydolność nerek

Rzekomobrzuszna (pseudoperitonitis)
Przebiega w postaci ostrego brzucha z
objawami podrażnienia otrzewnej, atonii
żołądka i jelit oraz z ostrą rozstrzenią żołądka
Obraz kliniczny śpiączki cukrzycowej
Badania laboratoryjne:



Hiperglikemia
Glukozuria
Hipernatremia, hipokaliemia
Śpiączka ketonowa
Śpiączka hiperosmolalna
Glc > 16,7 mmol/l (300 mg%)
Stężenie ciał ketonowych
w surowicy > 300 mg%
Ketonuria
Kwasica metaboliczna
Glc > 33,3 mmol/l
Hiperosmolalność > 310 mOsm/l
Hipernatremia
(niewielka acetonuria)
HIPOGLIKEMIA
HIPOGLIKEMIA
Stężenie Glc w surowicy < 2,2 mmol/l
Triada Whipple’a:



Glikemia < 2,5 mmol/l
Objawy hipoglikemii
Ustąpienie objawów po podaniu glukozy
Etiologia
Hipoglikemia na czczo:









Insulinoma
Guzy pozatrzustkowe (np. rak wątroby)
Paranowotworowe wydzielanie peptydu
insulinopodobnego
Niewydolność wątroby (upośledzenie
glukoneogenezy)
Mocznica (niedobór substratów dla glukoneogenezy)
Niewydolność nadnerczy lub przysadki (niedobór
hormonów kontr/ins)
Przerost kom. β u dzieci (nesidioblastoza), zab.
genetyczne receptora dla sulfonylomocznika
Glikogenozy
Tubulopatia powodująca glukozurię nerkową
Etiologia
Hipoglikemia reaktywna (poposiłkowa):





Wczesny okres cukrzycy
Zaburzenia opróżniania żołądkowego w
następstwie neuropatii
Zespół poresekcyjny (dumping syndrome)
Reaktywna hipoglikemia wywołana
chwiejnością autonomiczną (wzmożone
napięcie nerwu błędnego)
Rzadkie defekty genetyczne (np.
nadwrażliwość na leucynę, nietolerancja
fruktozy)
Etiologia
Hipoglikemia egzogenna:



Przedawkowanie insuliny lub pochodnych
sulfonylomocznika (bezwzględne lub
względne)
Nadużycie alkoholu zwł. na czczo (hamuje
glukoneogenezę)
Interakcja leków przeciwcukrzycowych z
innymi lekami (np. sulfonamidy, NSAID, β–
blokery, ACEI)
Okresy
Objawy kliniczne
Zaburzenia układu Znaczny głód, nudności, wymioty,
przywspółczulnego osłabienie
Zaburzenia układu Niepokój, poty, tachykardia,
drżenie, rozszerzenie źrenic, wzrost
współczulnego
napięcia mięśniowego
Zaburzenia OUN
(objawy
neuroglikopenii)
Bóle głowy, „endokrynny zespół
psychotyczny” (depresja,
rozdrażnienie, zaburzenia
koncentracji, splątanie), zaburzenia
koordynacji ruchowej, prymitywne
automatyzmy, drgawki, objawy
ogniskowe, senność, śpiączka,
zaburzenia oddychania i krążenia