Patologia sutka – zmiany zapalne i proliferacyjne. Molekularne
advertisement
Patologia sutka – zmiany zapalne i proliferacyjne. Molekularne podstawy kancerogenezy w raku sutka. Sutek Gruczoł mlekowy Gruczoł sutkowy Pierś Gruczoł piersiowy • • • • • • • • Zaburzenia rozwojowe Zapalenia Zmiany włókniste i torbiele Zmiany proliferacyjne Nowotwory nabłonkowe Nowotwory nabłonkowo-mezenchymalne Nowotwory nienabłonkowe Przerzuty nowotworowe do sutka CK 8,18,19, MUC1 CK 5,6, 14, AKTYNA, SMA, MASPINA, p63, KADHERYNA P, BIAŁKO S-100, CD 10 Końcowa jednostka przewodowozrazikowa= PRZEWÓD ZEWNĄTRZZRAZIKOWY I WEWNĄTRZZRAZIKOWY I PĘCHERZYKI WYDZIELNICZE KOMÓRKI LUMINALNE NABŁNKOWE (wydzielanie i wchłanianie) Komórki mioepitalalne Podścielisko tkanka łączna włóknista i tłuszczowa, wyspecjalizowana wewnątrz zrazików bez włókien elastycznych Zapalenia sutka • Różnicować - Rak zapalny sutka Ostre ropne zapalenie sutka • Wczesna laktacja • Bakterie przez szczelinowate pęknięcia brodawki podczas karmienia • Zaleganie wydzieliny – czynnik sprzyjający Okołoprzewodowe zapalenie sutka • Nawracający ropień okołobrodawkowy • Metaplazja płaskonabłonkowa przewodów mlecznych • Brak związku z laktacją • Palenie papierosów • Tapetowanie zatok nabłonkiem wielowarstwowym płaskim • Odczyn na keratynę – przewlekły resorpcyjny proces zapalny • Bolesne zgrubienie pod otoczką brodawki z widocznym rumieniem • Nawroty po wycięciu i drenażu – blizna wciągająca brodawkę Rozstrzenia przewodów wyprowadzających sutka • 40-70 r.ż. • Zanik struktur wydzielniczo-przewodowych – zastój wydzieliny – przenikanie lipidów – okołoprzewodowy odczyn zapalny • Rozszerzone przewody z bezpostaciowym, białkowym materiałem • Komórki piankowate (komórki siary) • Ziarniniaki cholesterolowe • Włóknienie okołoprzewodowe • Mastitis obliterans • Żółtawy/ brązowy wyciek z brodawki • Rzadko zaczerwienienie i ból • Nieregularne zgrubienie pod brodawką • Zaciąganie skóry i brodawki – obkurczanie tkanki łącznej włóknistej Gruźlica sutka • • Bardzo rzadka Rozsiew krwiopochodny → odosobniony guz z martwica serowatą, jamistym rozpadem, przetokami i włóknieniem Sarkoidoza sutka • 2-3 dekada nieregularny guz + powiększone węzły • Twardy guz o nieregularnym obrysie • Zmiana u kobiet z ustalonym rozpoznaniem Ziarniniakowe zapalenie zrazików sutka • 33 lat, etiologia nieznana, doustna antykoncepcja • Guzowate zgrubienie nieostro odgraniczone Zwykle poza okolica brodawki Brak wycieku z brodawki Ziarniniakowe zapalenie= komórki nabłonkowate, olbrzymie wielojądrowe, limfocyty, komórki plazmatyczne • Odczyn komórkowy na antygeny w wydzielinie lub komórkach zrazika • Hiperplazja przewodzików, złuszczanie komórek, zatykanie światła, rozdęcie przewodów Zapalenie plazmatycznokomórkowe • Po długiej laktacji • Hiperplazja nabłonka • Plazmocyty • Histiocyty Martwica tkanki tłuszczowej • Radioterapia, zabiegi chirurgiczne, uraz (kobiety otyłe) • Ograniczone ognisko martwicy z przewlekłym odczynem zapalnym wokół • Twardy, bezbolesny, dość dobrze odgraniczony guz, średnio 2 cm śr. • Początkowo ognisko krwotoczne i martwica (jama z gęstym płynem i martwiczymi fragmentami) • Ostatecznie szarobiały na przekroju guzek z czerwonymi ogniskami • Martwica otoczona lipofagami i neutrofilami • Na obwodzie tkanka łączna i naciek zapalny z komórek jednojądrzastych • W części centralnej – lipofagi, hemosyderyna, kryształy lipidów, wielojądrowe komórki olbrzymie typu około ciała obcego • Torbiel z nawapnieniami lub ognisko bliznowatej tkanki łącznej o nieregularnym obrysie z zwapnieniami Zmiany włóknisto-torbielowate • Najczęstsza zmiana, obustronna • Hormony (nadmiar estrogenów) • Nieregularne wyczuwalne stwardnienia, czasem bolesne • Brak zwiększonego ryzyka raka Dysplasia benigna mammae Mastopathia fibroso-cystica Morbus Reclus Liczne torbiele różnej wielkości wśród biało-szarawej tkanki łącznej Treść mętna żółtawa lub brązowa • • • • Torbiele Metaplazja apokrynowa Włóknienie (wskutek pękania torbieli) Gruczolistość prosta – zwiększenie rozmiarów zrazików • Zwapnienia Wieloboczne kwasochłonne komórki z widocznym jąderkiem i ziarnista cytoplazmą Zmiany proliferacyjne • Gruczolistość włókniejąca (szkliwiejąca) 1,5-2x • Rozrosty nabłonka przewodów lub zrazików (4-5x), rozrost nieatypowy nawet o charakterze hyperplasia florida 1,5-2x • Gwiaździsta blizna – zależnie od składowych ↑ ryzyko raka sutka Gwiaździsta blizna • • • Zmiany proliferacyjne o nieregularnym kształcie; 40-60 r.ż. Głównie mikroskopowych rozmiarów Makroskopowo może przypominać małe ognisko naciekającego raka (twarde, nieregularny obrys) • • Włókniejąca gwiaździsta zmiana, Łącznotkankowe podścielisko charakterze blizny albo jako zmiana o charakterze proliferacyjnym Radial scar Zmiana złożona w obrazie mikroskopowym Rozrosty nabłonka Gruczolistość – zwiększenie rozmiarów zrazików Włóknienie Torbiele Część centralna utworzona przez gęstą tkankę łączną włóknisto-szklistą i otoczona promieniście przez struktury nabłonkowe wykazujące większy stopień rozszerzenia i hiperplazji Kwiat stokrotki w małym powiększeniu, część centralna otaczają promieniście struktury nabłonkowe o większym stopniu rozszerzenia i proliferacji. W części centralnej gęsta szklisto-włóknista tkanka łączna Ściany przewodów otoczone gruba warstwą włókien elastycznych Metaplazja apokrynowa Ogniskowow może być adenosis sclerosans Gruczolistość włókniejąca • Łagodna zmiana wywodząca się z TDLU • Zwiększona liczba nieregularnych, wydłużonych elementów gruczołowych wraz z towarzyszącym rozrostem podścieliska • Przed menopauzą (około 30 r.ż.) • Ze względu na obecność mikrozwapnień może być widoczna w mammografii • Wyczuwalne ognisko o wzmożonej spoistości Twardy dobrze odgraniczony guzek/ zmiana nieostro odgraniczona Brak torbieli i martwicy Zachowana budowa zrazikowa, ale zraziki są powiększone i zniekształcone Rozrost nabłonka • Może dotyczyć przewodów lub zrazików (TDLU) • Nadmierna proliferacja - wzrasta liczba warstw komórek • Rozrost zwykły i atypowy Rozrosty nabłonka • Przewodowy/ zrazikowy zwykły • Przewodowy/ zrazikowy z atypią Zwiększona liczba warstw nabłonka Zmiana mikroskopowa w TDLU Współwystępowanie z zmianami wyczuwalnymi Rozrost nabłonka zwykły utypical ductal hyperplasia UDH • Fizjologicznie w ciąży • Grubość nabłonka zwiększona w różnym stopniu – do zamknięcia światła włącznie • Wieloogniskowe Rozrost przewodowy zwykły 1. MILD HYPERPLASIA liczba warstw do 3 2. moderate hyperplasia liczba warstw większa niż 3, możliwe wtórne światła, układy sitowate lub mikrobrodawkowate, układanie jąder wzdłuż długiej osi komórki - biegną w jednym kierunku 3. severe-florid – całe światło, sitowaty, brodawkowaty Ductal Hyperplasia of Breast : Florid (hyparplasia florida) • Potwierdzenie komórek mioepitelialnych • Różnorodność komórek – histiocyty, limfocyty, komórki apokrynowe (populacja heterogenna) • Różnicowanie UDH z ADH Rozrost przewodowy atypowy Rozrost zrazikowy atypowy • Czynniki genetyczne, hormonalne, środowiskowe • Sporadyczne i genetycznie uwarunkowane • Istniejące ryzyko podlega modyfikacji BRCA1, BRCA2 • Inaktywacja genów o dużej penetracji • Zmutowany allel przekazany od jednego z rodziców, drugi inaktywowany przez mutacje somatyczną • BRCA1, BRCA2 – 40% RODZINNIE UWARUNKOWANYCH RAKÓW SUTKA, 3-8% wszystkich raków sutka • CHEK2, TP53 (Li-Fraumeni), PTEN (zespół Cowdena), ATM, LKB1 (zespół Peutz-Jeghersa) • Rak jajnika, rak jelita grubego, prostaty, trzustki • Uczestnictwo w naprawie DNA (rekombinacja homologiczna) • Inaktywacja obu alleli • Rzadko inaktywacja w nowotworach sporadycznych (inne geny supresorowe inaktywowane w rodzinnych i sporadycznych) Czynniki ryzyka • • • • • • • • • • • Płeć Wiek Geografia Choroby proliferacyjne sutka Okres od pierwszej do ostatniej miesiączki Porody (donoszona ciąża – pełne zróżnicowanie komórek nabłonkowych zrazików) Otyłość Doustna hormonalna antykoncepcja/ HTZ Dieta, używki Promieniowanie jonizujące Rasa • KOMÓRKI POŚREDNIE – KOMÓRKI MACIERZYSTE (ER-) dla komórek progenitorowych (ER-): A. KOMÓRKI GRUCZOŁOWE B. KOMÓRKI MIOEPITELIALE Komórka pośrednia – jasna duża komórka zlokalizowana przypodstawnie rzadko dzieląca się W czasie rozwoju zarodkowego – do 30 tyg. pęcherzyki wydzielnicze i przewody rozwijają się z KOMÓRKI MACIERZYSTEJ I PROGENITOROWEJ bez udziału estrogenu (obie komórki są ER-) Około 30 tyg. życia zarodkowego powstaje z komórki progenitorowej komórka prekursorowa ER+ DLA KOMÓREK NABŁONKA GRUCZOŁOWEGO. Dzieli się ona w odpowiedzi na estrogeny i bierze udział w rozwoju gruczołu sutkowego i wpływa parakrynnie na otaczające komórki ER- TYP LUMINALNY A WYSOKO ZRÓŻNICOWANE, DOSKONAŁA PROGNOZA Ekspresja receptorów ER/PR Niska aktywność proliferacyjna Brak amplifikacji genu HER2 SKUTECZNA TERAPIA HORMONALNA HER2/NEU (ERBB2) • Gen kodujący receptor amplifikowany w 25-30% raków sutka, także gruczolakorakach płuc, jajników, ślinianek • Szczególna wrażliwość na wpływ mitogenny małych ilości czynników wzrostu • Wysoki poziom białka HER2 – niekorzystny czynnik rokowniczy • Przeciwciała blokujące zewnątrzkomórkową domenę receptora TYP LUMINALNY B • EKSPRESJA RECEPTORÓW STEROIDOWYCH • WYSOKI INDEKS PROLIFERACYJNY • MOŻLIWA EKSPRESJA HER2 TYP HER2 • • • • NADEKSPREAJA/ AMPLIFIKACJA HER2 BRAK RECEPTORÓW NISKO ZRÓŻNICOWANE NIEKORZYSTNE ROKOWANIE Typ podstawny • Zmiany genetyczne w najmniej zróżnicowanych komórkach macierzystych lub progenitorowych o fenotypie ER• Głównie G3 • Brak efektu HT • POTRÓJNIE UJEMNE (HER2-, ER-, PR-) • Nosicielki mutacji BRCA1
