Ocena stężenia czynników prozapalnych w surowicy chorych z

PRACE ORYGINALNE
Piotr Oset1
Renata Talar-Wojnarowska1
Anna Kumor2
Ewa Małecka-Panas1
Ocena stężenia czynników prozapalnych
w surowicy chorych z polipami
gruczolakowatymi jelita grubego
Proinflammatory markers serum concentrations
in patients with adenomatous colon polyps
Klinika Chorób Przewodu Pokarmowego,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Prof. dr hab. med. Ewa Małecka-Panas
1
Pracownia Immunologii i Immunotoksykologii
Kliniki Pneumatologii i Alergologii UM
Prof. dr hab. med. Paweł Górski
2
Dodatkowe słowa kluczowe:
czynniki martwicy guza - α (TNF-α)
interleukina 6 (IL-6)
białko C-reaktywne (CRP)
polipy gruczolakowate jelita grubego
Additional key words:
Tumor necrosing factor - α (TNF-α)
interleukin-6 (Il-6)
C-reactive protein (CRP)
colonic adenomas
Adres do korespondencji:
Dr n. med. Piotr Oset
Klinika Chorób Przewodu Pokarmowego
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
ul. Kopcińskiego 22, 90-153 Łódź
tel/fax 42 678 64 80
[email protected]
78
Wstęp: Wiadomo, że przewlekłe
zapalenie może leżeć u podłoża rozwoju nowotworów jelita grubego.
Podwyższony poziom czynników prozapalnych, takich jak czynnik martwicy
guza (TNF-α), interleukina 6 (IL-6) i
białko C-reaktywne, obserwowany był
u chorych z polipami gruczolakowatymi jelita grubego, choć ich znaczenie
kliniczne nie jest ustalone.
Metody: Do grupy badanej zakwalifikowano 60 chorych, u których wykonano kolonoskopię z polipektomią, a
w wyniku badania histopatologicznego
stwierdzono obecność gruczolaków
jelita grubego (GJG). Grupę porównawczą stanowiło 30 osób, u których
nie wykryto obecności gruczolaków.
Analizowano lokalizację i wielkość
polipa, stopień dysplazji oraz rodzaj
utkania histopatologicznego. Oznaczenia TNF-α, IL-6 i CRP wykonano
metodą ELISA w Zakładzie Diagnostyki
Laboratoryjnej UM w Łodzi.
Wyniki: W grupie badanej stwierdzono łącznie 109 gruczolaków, wielkości 6–40 mm (średnio 13,35±7,11 mm).
Średni wiek pacjentów z mnogimi polipami (61,1 lat) był statystycznie wyższy
w porównaniu z wiekiem chorych, u
których stwierdzono pojedyncze gruczolaki (56,7 lat; p<0,05). Stwierdzono
częstsze występowanie gruczolaków
dystalnej części okrężnicy (83,3%), w
porównaniu do proksymalnej (16,7%;
p<0,01). Nie obserwowano różnic w
zakresie stężeń TNF-α w surowicy
chorych z gruczolakami jelita grubego
(24,51 ±13,50 pg/ml) w porównaniu do
grupy kontrolnej (29,61 ± 14,94 pg/ml;
p>0,05). Z kolei średnie stężenie CRP
w surowicy chorych z gruczolakami
zlokalizowanymi proksymalnie było
istotnie wyższe (8,674±9,19 µg/ml) niż
w grupie porównawczej (4,94±5,53 µg/
ml; p<0,05). Stężenie IL-6 w surowicy
chorych z GJG (19,80 ±7,44 pg/ml) było
podobne w grupie kontrolnej (20,46 ±
11,83 pg/ml; p>0,05). Nie wykazano
również różnic w zakresie stężeń
TNF-α, IL-6 i CRP w surowicy w zależności od stopnia dysplazji, wielkości,
liczby i typu histopatologicznego
gruczolaków.
Wnioski: Wydaje się, że CRP, w
Background: It has been shown
that local chronic inflammation may
lead to colorectal carcinogenesis via
adenomatous polyps. Tumor necrosing factor - α (TNF-α), interleukin-6
(IL-6) and C-reactive protein (CRP)
are biomarkers of inflammation and
indicators of the immune response
to tumors. Their elevated levels were
observed in patients with colon adenomas, however their clinical significance is unclear.
Methods: The study included sixty
patients with the colorectal adenomatous polyps found on colonoscopy and
confirmed pathologically. The control
group consisted of 30 individuals with
no positive findings on colonoscopy.
The aim of our study was to determine
the serum levels of TNF-α, IL-6 and
CRP in colorectal adenomas patients
and to assessed the relationships between them and colorectal adenoma
location, dysplasia grading, histological type, and size.
Results: One hundred nine adenomas (6-40 mm of size) were found
in 60 study patients. The average age
of patients with multiple polyps was
significantly higher than of those with
single pathologies (61.1 vs 56.7 years
respectively (p<0.05)). The prevalence
of colon adenomas were observed in
distal part of colon (83.3%), compared
to the proximal part (16.7%; p<0.01). The
TNF-α concentration was similar in both
group (24.51 ±13.50 pg/ml versus 29.61
± 14.94 pg/ml; p>0.05) and not related
to clinical data of patients. In contrast,
CRP serum concentrations were higher
in patients with adenomas located proximally (8.674±9.19 µg/ml) compared to
control group (4.94±5.53 µg/ml; p<0.05).
There was also no differences between
IL-6 serum level in patients with colon
adenomas (19.80 ±7.44 pg/ml) and control group (20.46 ± 11.83 pg/ml; p>0.05).
Analyzed cytokines serum levels were
not associated with size, number, degree of dysplasia and histological type
of colon adenomas.
Conclusion: Our results indicate
that CRP may be associated with development of tumors of proximal part
of colon.
P. Oset i wsp.
przeciwieństwie do pozostałych analizowanych czynników,
może mieć znaczenie w procesie wczesnej karcynogenezy
proksymalnej części jelita grubego.
Wstęp
Rak jelita grubego (RJG) jest trzecią
przyczyną zgonów z powodu chorób nowotworowych na świecie, po raku płuca i żołądka [1,2]. W Polsce odsetek przeżyć pięcioletnich jest niższy o ok. 14% w porównaniu
ze średnimi europejskimi [3]. Najczęstszym
stanem przedrakowym jelita grubego są polipy gruczolakowate - 70-90% RJG powstaje
na ich podłożu. Częstość występowania
polipów gruczolakowatych ocenia się na
15% u kobiet i 25% u mężczyzn i wartości
te wzrastają z wiekiem badanych [4]. Ryzyko
przemiany złośliwej jest zależne od utkania
histologicznego, wielkości i stopnia dysplazji
gruczolaka [5-7].
U chorych na RJG stwierdza się wzrost
poziomu czynnika martwicy guza (Tumor
Necrosis Factor-α, TNF-α), interleukiny 6
(IL-6) i białka C-reaktywnego (C-reactive
protein, CRP) [5,8]. W pojedynczych pracach obserwowano podwyższony poziom
tych markerów zapalnych także u chorych
z polipami gruczolakowatymi, choć ich
związek z lokalizacją, stopniem dysplazji, rodzajem utkania histologicznego, wielkością i
liczbą polipów nie jest jasny [9,10].
TNF-α, jest kluczową cytokiną reakcji
zapalnej, zidentyfikowaną jako białko zdolne
do niszczenia komórek nowotworowych in
vitro oraz indukujące martwicę krwotoczną
guzów wszczepionych zwierzętom doświadczalnym. TNF-α działając bezpośrednio na
komórki nowotworowe może indukować
ich różnicowanie, apoptozę i hamować
proliferację. Wbrew oczekiwaniom działanie
przeciwnowotworowe TNF-α u człowieka
okazało się ograniczone, a w niektórych
przypadkach TNF-α może przejawiać
właściwości przeciwne do oczekiwanych
[11-14]. W mechanizmie obrony komórki
przed apoptozą wywoływaną przez TNF-α
paradoksalnie bierze udział czynnik NF-κB
indukowany przez sam TNF-α. Wydaje się
nawet, że w wyniku przewlekłych reakcji
zapalnych wytwarzanie niewielkich ilości
TNF-α właśnie poprzez aktywację NF-κB
może przyczyniać się do transformacji
nowotworowej. Głównymi mechanizmami
mającymi promować rozwój guza, w które
jest zaangażowany NF-κB jest wpływ na
przeżycie komórek, poprzez indukcję ekspresji genów hamujących apoptozę, takich
jak Bcl-xL, XIAP oraz clAP [15,16].
W przebiegu odpowiedzi zapalnej
ważną rolę pełni także interleukina-6. Wytwarzana jest ona przede wszystkim przez
monocyty i makrofagi, ale także fibroblasty,
komórki śródbłonka, limfocyty T i B, keratynocyty i chondrocyty. Głównym czynnikiem
indukującym jej wytwarzanie jest IL-1,
TNF-α, a także interferony, LPS i wirusy.
IL-6 hamuje zwrotnie wytwarzanie TNF-α.
Do najważniejszych funkcji IL-6 należy
wpływ na: końcowe różnicowanie limfocytów B w kierunku komórek uwalniających
immunoglobuliny różnych klas, aktywację
limfocytów T rozpoznających antygen,
indukcję proliferacji komórek mezangium.
W przypadku niektórych nowotworów litych
Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 2
IL-6 sprzyja przeżyciu i proliferacji komórek
np. raka sutka, pęcherza i prostaty. IL-6
jest głównym stymulatorem wytwarzania
białek ostrej fazy, między innymi białka
C-reaktywnego [17,18].
Celem naszej pracy była ocena stężeń
TNF-α, IL-6 i CRP u chorych z polipami
gruczolakowatymi jelita grubego oraz określenie związków między ich stężeniami, a
lokalizacją, stopniem dysplazji, rodzajem
utkania histologicznego, wielkością i liczbą
polipów.
Materiał i metody
W badaniu wzięli udział chorzy zgłaszający się w celu wykonania kolonoskopii
do Kliniki Chorób Przewodu Pokarmowego
Uniwersytetu Medycznego w Łodzi oraz
Niepublicznego Zakładu Opieki Zdrowotnej
EndoMedica w Zgierzu. Do grupy badanej
zakwalifikowano 60 chorych (25 kobiet i 35
mężczyzn) w wieku od 30 do 77 lat (średnia
58,47 ± 8,36), u których w wyniku badania
histopatologicznego stwierdzono obecność
polipów gruczolakowatych jelita grubego.
Grupę kontrolną stanowiło 30 pacjentów
(15 kobiet i 15 mężczyzn) w wieku od 44 do
66 lat (średnia 57,17 ± 5,57), u których podczas kolonoskopii nie stwierdzono żadnych
zmian patologicznych. Kolonoskopia w tej
grupie przeprowadzona została w ramach
ogólnopolskich badań przesiewowych, mających na celu wczesne wykrycie raka jelita
grubego u osób w wieku 50-65 lat. Osoby te
nie miały żadnych objawów klinicznych, w
tym gorączki lub cech infekcji, ani nie rozpoznano u nich żadnej innej choroby jelita
grubego. Nie obserwowano istotnych różnic
dotyczących wieku, płci oraz BMI między
grupą badaną, a grupą kontrolną.
Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną
zgodę na udział w badaniu oraz zostali
poinformowani o jego celu i przebiegu. Protokół badania został zaakceptowany przez
Komisję Bioetyki Uniwersytetu Medycznego
w Łodzi, zgoda Nr RNN/44/04/KE.
Chorzy, u których wykryto polipy jelita
grubego zostali poddani endoskopowej
polipektomii. Uzyskany materiał wydobyto i
przekazano do badania histopatologicznego
w Zakładzie Patomorfologii Uniwersytetu
Medycznego w Łodzi.
U wszystkich badanych oceniano wiek,
płeć, wskaźnik BMI oraz nawyk palenia
papierosów. W grupie pacjentów z gruczolakami analizowano lokalizację i wielkość
polipa, stopień dysplazji oraz rodzaj utkania histopatologicznego. Gruczolaki jelita
grubego występujące w kątnicy, wstępnicy
i poprzecznicy określono jako polipy części
proksymalnej jelita, natomiast zlokalizowane
w zstępnicy, esicy i odbytnicy zaliczono do
zmian części dystalnej. W grupie chorych z
mnogimi gruczolakami do dalszych analiz
wybierano gruczolak o najwyższym stopniu
zaawansowania
U wszystkich chorych z polipami jelita
grubego oraz w grupie kontrolnej pobierano
na czczo próbkę krwi na skrzep do probówki
o objętości 9 ml. Po wykrzepieniu (15-30
minut) próbkę krwi odwirowano, a otrzymaną surowicę rozdzielono i zamrożono w
temperaturze do minus 70 stopni Celsjusza
i przechowywano do dalszych oznaczeń.
Oznaczenia TNF-α, IL-6 i CRP w surowicy
wykonano metodą ELISA w Zakładzie Diagnostyki Laboratoryjnej UM w Łodzi używając zestawów Human TNF-α/TNFSF1A Kit
i Human IL-6 Kit firmy R&D Systems, Inc
(USA) oraz DRG CRP ELISA Kit firmy DRG
Instruments GmbH (Niemcy).
Metody analizy statystycznej
Do wykonania obliczeń statystycznych
został użyty program STATISTICA v 5.5 PL.
Analizę statystyczną wykonano wykorzystując nieparametryczny test istotności U
Manna-Whitney’a - dla cech mierzalnych,
test χ2 (z poprawką Yatesa) – do poszukiwania zależności pomiędzy cechami jakościowymi oraz współczynniki korelacji r
Pearsona – do oceny zależności pomiędzy
cechami mierzalnymi. Dla cech mierzalnych
policzono także parametry statystyczne:
średnie odchylenia standardowe. Dla
wszystkich testów przyjęto poziom istotności
statystycznej p<0,05.
Wyniki
W grupie badanej stwierdzono łącznie
109 gruczolaków. U 36 osób występowały
pojedyncze gruczolaki, a u pozostałych 24
- więcej polipów – od 2 do 6. Średni wiek
pacjentów z mnogimi polipami (61,1±4,37
lat) był statystycznie wyższy w porównaniu
z wiekiem chorych, u których stwierdzono
pojedyncze gruczolaki (56,7±3,51 lat;
p<0,05).
W badaniu histopatologicznym w 23
przypadkach występowały polipy o utkaniu
cewkowym, w 37 - cewkowo-kosmkowym,
nie stwierdzono natomiast gruczolaków o
utkaniu kosmkowym. Ponadto u 54 badanych polipy wykazywały cechy dysplazji
małego stopnia, a 6 dużego. Wśród pacjentów z polipami o utkaniu cewkowym
22 z nich charakteryzowały się małym, a
1 dużym stopniem dysplazji. W gruczolakach o utkaniu cewkowo-kosmkowym w
32 stwierdzono dysplazję małego, a w 5
dużego stopnia.
Stwierdzono częstsze występowanie
gruczolaków dystalnej części okrężnicy
(83,3%), w porównaniu do proksymalnej
(16,7%; p<0,01). W części proksymalnej
jelita grubego stwierdzono 5 polipów o
utkaniu cewkowym, we wszystkich z nich
wykryto mały stopień dysplazji oraz 5 polipów o utkaniu cewkowo-kosmkowym, a
wśród nich 3 z małym i 2 z dużym stopniem
dysplazji. W części dystalnej stwierdzono 18
polipów o utkaniu cewkowym – 17 z małym
i 1 z dużym stopniem dysplazji oraz 32 o
utkaniu cewkowo-kosmkowym – 28 z małym
i 4 z dużym stopniem dysplazji. Nie obserwowano zależności pomiędzy lokalizacją
gruczolaka, jego typem histopatologicznym
oraz stopniem dysplazji.
Rozmiary stwierdzanych gruczolaków
jelita grubego wynosiły 6–40 mm (średnio
13,35 mm ± 7,11 mm). Średni rozmiar gru79
czolaków zlokalizowanych w proksymalnej
części jelita wynosił 11,8 mm ± 4,54 i był
podobny jak w odcinku dystalnym - 13,66
mm ± 7,52 (p>0,05). Średni rozmiar gruczolaków cewkowo-kosmkowych wynosił
14,22 mm ± 6,23 i nie różnił się istotnie od
rozmiarów gruczolaków cewkowych - 11,96
mm ± 8,29 mm (p>0,05; Ryc. 1).
Wykryto 39 (65%) gruczolaków wielkości
do 15 mm (średnio 9,21 ± 1,85) i 21 (35%)
powyżej 15 mm (średnio 21,05 ± 6,85).
Stwierdzono istotnie częściej obecność
dużej dysplazji w gruczolakach większych
(średnia 22 mm ± 6 mm), niż mniejszych
rozmiarów (średnia 12,4 mm ± 6,6 mm)
(p<0,05; Ryc. 2). Nie obserwowano związku
pomiędzy rozmiarami gruczolaków a płcią,
wiekiem, BMI oraz paleniem papierosów
przez badanych.
Nie obserwowano różnic w zakresie
stężeń TNF-α w surowicy chorych z gruczolakami jelita grubego (24,51 ±13,50 pg/ml)
w porównaniu do grupy kontrolnej (29,61 ±
14,94 pg/ml; p>0,05). Nie wykazano różnic
w poziomie TNF-α w surowicy w zależności od typu histopatologicznego, stopnia
dysplazji gruczolaków, wielkości i lokalizacji
polipów. Nie obserwowano również związku
między wiekiem badanych chorych, a stężeniem TNF-α w surowicy.
Stwierdzono z kolei dodatnią korelację
pomiędzy stężeniem IL-6 w surowicy i
wiekiem badanych (r=0,344; Ryc. 3). Nie
obserwowano różnic w zakresie stężeń IL-6
w surowicy chorych z GJG (19,80 ±7,44 pg/
ml) w odniesieniu do grupy porównawczej
(20,46 ± 11,83 pg/ml; p>0,05). Również
średnie stężenia IL-6 w surowicy pacjentów
z gruczolakami cewkowymi (19,64±9,5 pg/
ml) były podobne jak chorych z gruczolakami
cewkowo-kosmkowymi (20,82±12,23 pg/ml;
p>0,05). Nie obserwowano także różnic w
zakresie stężeń IL-6 w surowicy w zależności od stopnia dysplazji gruczolaków, ich
wielkości i lokalizacji (p>0,05).
Z kolei średnie stężenie CRP w surowicy
chorych z gruczolakami zlokalizowanymi
proksymalnie (8,674±9,19 µg/ml) było istotnie wyższe w porównaniu do stężenia CRP
w grupie porównawczej (4,94±5,53 µg/ml;
p<0,05). Zależności takiej nie obserwowano
u pacjentów z gruczolakami zlokalizowanymi w części dystalnej jelita grubego Nie
obserwowano też różnic w zakresie stężeń
CRP w surowicy wszystkich chorych z
GJG (5,25 ±6,06 µg/ml) w odniesieniu do
grupy porównawczej (4,94 ± 5,53 µg/ml;
p>0,05).
Stwierdzono także dodatnią korelację
pomiędzy stężeniem CRP w surowicy i
wiekiem badanych (r = 0,339; Ryc. 4), nie
wykazując różnic w zakresie stężeń CRP w
surowicy w zależności od stopnia dysplazji,
wielkości, lokalizacji i typu histopatologicznego gruczolaków.
Omówienie
Gruczolaki jelita grubego są najczęściej
występującym stanem przednowotworowym
tego narządu. Rickert i wsp. analizowali
częstość występowania gruczolaków w
materiale 518 autopsji, 307 mężczyzn i 211
kobiet w wieku od 20 do 102 lat [6]. Częstość
występowania gruczolaków wynosiła 46,9%,
z czego w badaniu histopatologicznym
ogromną większość stanowiły gruczolaki
cewkowe (94,68%), gruczolaki cewkowokosmkowych - jedynie 2,43%, zaś raki w
polipie - 2,89%. Podobnie jak w naszym
badaniu nie stwierdzano gruczolaków
kosmkowych. Średni rozmiar gruczolaków
cewkowych oceniano na 5,8 mm, a cewkowo-kosmkowych na 19,0 mm. W badaniu
tym 66,5% gruczolaków cewkowych i 62,5%
gruczolaków cewkowo-kosmkowych było
zlokalizowanych w proksymalnej części
jelita grubego, a odpowiednio 33,5% i
37,5% w jego części dystalnej [6]. Różnice
między częstością występowania polipów
cewkowych i cewkowo-kosmkowych i ich
lokalizacją między badaniem Rickerta i prezentowaną pracą można tłumaczyć różnicą
wielkości opisywanych gruczolaków oraz
inną strukturę wiekową badanych grup.
Z kolei w wieloośrodkowym, polskim
badaniu przesiewowym raka jelita grubego,
Reguła i wsp. stwierdzili obecność gruczolaków u 13,1% chorych, u których została
wykonano kolonoskopia. Wśród tej grupy
stwierdzono 80,27% gruczolaków cewkowych, 17,76% cewkowo-kosmkowych oraz
jedynie 1,97% gruczolaków kosmkowych.
W badaniu tym wykazano także częstsze
występowanie zaawansowanych gruczolaków wśród mężczyzn [4].
Rycina 1
Typ histopatologiczny w zależności od wielkości gruczolaków (p>0,05).
Histopatologic type regarding size of adenomas (p>0,05).
Rycina 2
Stopień dysplazji w zależności od wielkości polipów (p<0,05).
The grade of dysplasia regarding size of adenomas (p<0,05).
Rycina 3
Ocena stężenia IL-6 w surowicy chorych z gruczolakami jelita grubego w zależności od wieku.
Il-6 serum levels in patients with colorectal adenomas regarding age of patients.
Rycina 4
Ocena stężenia CRP w surowicy chorych z gruczolakami jelita grubego w zależności od wieku.
CRP serum levels in patients with colorectal adenomas regarding age of patients
80
P. Oset i wsp.
W naszej pracy nie stwierdziliśmy
zależności między poziomem TNF-α, a
występowaniem gruczolaków jelita grubego.
Odmiennie niż w prezentowanej pracy Kim i
wsp. obserwowali wyższe stężenia TNF-α w
surowicy chorych z gruczolakami w porównaniu z grupą kontrolną. Poziom TNF-α nie
był związany ze stopniem dysplazji, lokalizacją, wielkością i ilością polipów. Według
autorów tej pracy wzrost stężenia TNF-α
w surowicy pacjentów z GJG w znacznej
mierze wynikał ze związku między otyłością
i poziomem cytokin zapalnych w surowicy,
wytwarzanych przez tkankę tłuszczową
[9]. Podobnie w badaniu Weisberga i wsp.
wskazano tkankę tłuszczową, jako ważne
źródło wytwarzania cytokin zapalnych,
takich jak TNF-α i IL-6. W badaniu tym
nie obserwowano jednak podwyższonego
stężenia IL-6, TNF-α ani CRP u chorych z
nadwagą i otyłością [19].
W naszym badaniu nie stwierdziliśmy
także zależności między poziomem IL-6 a
występowaniem GJG. Podobnie w pracy
Grablewskiej i wsp. nie wykazano statystycznej różnicy w poziomie IL-6 między
grupą z gruczolakami jelita grubego i grupą
kontrolną. Stwierdzano natomiast podwyższony poziom IL-6 u chorych z rakiem jelita
grubego w porównaniu z pacjentami z GJG
oraz osobami zdrowymi [20].
Z kolei wśród pacjentów biorących
udział w badaniu DHS (Diet and Health
Study), stwierdzono wyższe stężenia IL-6
w surowicy pacjentów z gruczolakami w
porównaniu z grupą kontrolną. Poziom IL-6
w surowicy nie był związany ze stopniem
dysplazji, lokalizacją, wielkością i ilością
polipów [9].
W naszej analizie obserwowaliśmy
wzrost stężenia IL-6 wraz z wiekiem chorych. Podobną zależność wykazali inni
autorzy [21,22]. W badaniu Forsey i wsp.
obejmującym najstarszych mieszkańców
Szwecji w wieku od 86 do 94 lat (średni
wiek 90 lat) stwierdzono znaczący wzrost
poziomu IL-6 w tej grupie badanych. Grupę
porównawczą stanowili zdrowi ochotnicy w
wieku od 32 do 59 lat (średnio 45.4 lat) [22].
Także w badaniu Ferrucci i wsp. obserwowano wzrost poziomu IL-6 w surowicy wraz
z wiekiem [21].
Stwierdziliśmy również - podobnie jak
Ferrucci i wsp - wzrost stężenia CRP wraz
z wiekiem pacjentów oraz wyższe stężenie
CRP w surowicy chorych z gruczolakami
zlokalizowanymi w proksymalnej części
jelita grubego [21]. W badaniu Kim i wsp.
stwierdzono także wyższe stężenia CRP w
surowicy chorych z gruczolakami w porównaniu z grupą kontrolną, choć nie wykazano związku z lokalizacją polipów. Chorzy
z gruczolakami o utkaniu kosmkowym
charakteryzowali się wyższym poziomem
CRP w surowicy w porównaniu z chorymi
z gruczolakami cewkowymi [9]. Również w
badaniu Otake i wsp. w którym wzięło udział
646 pacjentów z GJG i 635 osób zdrowych
stwierdzano wzrost stężenia CRP w surowicy pacjentów z gruczolakami. Zależność ta
była obserwowana jednak tylko w przypadku
polipów większych lub równych 5 mm, nie
Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 2
stwierdzano jej wśród chorych z gruczolakami mniejszymi [10].
Z kolei w pracy Grablewskiej i wsp. nie
wykazano statystycznej różnicy poziomu
parametrów zapalenia między chorymi z
gruczolakami jelita grubego i grupą kontrolną. Stwierdzono zaś podwyższony poziom
CRP u chorych na raka jelita grubego, który
u chorych przed leczeniem operacyjnym był
niezależnym czynnikiem prognostycznym
[20]. Podobnie w badaniu Otani i wsp. wśród
pacjentów biorących udział w The Japan Public Health Center-Based Prospective Study
obserwowano związek między podwyższonym poziomem białka CRP w surowicy, a
zwiększonym ryzykiem rozwoju raka jelita
grubego [23].
Natomiast Zhang i wsp. w prospektywnym badaniu nie stwierdzili związku między
poziomem CRP i ryzykiem rozwoju raka
jelita grubego. Nie obserwowano też zależności między poziomem CRP a lokalizacją
raka, wiekiem i BMI chorego, paleniem
papierosów, leczeniem hormonalną terapią
zastępczą czy aspiryną [24]. Podobnie w
badaniu Ito i wsp. wysoki poziom CRP nie
był związany z ryzykiem rozwoju raka jelita
grubego [25].
Tak różne wyniki publikowanych badań
świadczą o niejasnej roli białka CRP w procesie rozwoju nowotworów jelita grubego,
choć potwierdzono jego związek z niekorzystnym rokowaniem w przypadku raka
tego narządu [26]. Wydaje się, że kluczowe
znaczenie mogą mieć tutaj: stopień zaawansowania nowotworu, jego lokalizacja, lub – w
niektórych przypadkach – rozwój raka na
podłożu przewlekłych chorób zapalnych.
Znaczenie białka CRP w przypadku gruczolaków jelita grubego wymaga dalszych
prospektywnych badań i oceny na dużej
liczbie analizowanych chorych.
Wnioski
Podsumowując, poza zależnością
między stężeniem IL-6 i CRP a starszym
wiekiem chorych, obserwowaliśmy wzrost
stężenia CRP w gruczolakach części proksymalnej jelita. Wydaje się, że CRP, w przeciwieństwie do pozostałych analizowanych
cytokin, może mieć znaczenie w procesie
wczesnego rozwoju nowotworów w proksymalnej części jelita grubego. Wydaje się,
że pozostałe analizowane cytokiny nie odgrywają istotnej roli w procesie powstawania
gruczolaków jelita grubego, a ich oznaczanie nie ma wartości prognostycznej.
Piśmiennictwo
1. Gupta AK, Melton LJ 3rd, Petersen GM, Timmons
LJ, Vege SS et al: Changing trends in the incidence,
stage, survival, and screen-detection of colorectal
cancer: a population-based study. Clin Gastroenterol
Hepatol 2005; 3: 150-158.
2. Hansen IO, Jess P: Possible better long-term survival
in left versus right-sided colon cancer - a systematic
review. Dan Med J. 2012; 59: A4444.
3. Karachadzis K, Paradowski L: Aktualna sytuacja
epidemiologiczna nowotworów jelita grubego w
Polsce. Gastroenterol Pol. 2012; 19: 64-69.
4. Reguła J, Rupinski M, Kraszewska E et al: Colonoscopy in colorectal-cancer screening for detection
of advanced neoplasia. N Engl J Med. 2006; 355:
1863-1872.
5. O’Shaughnessy J.A., Kelloff G.J., Gordon G.B.
Dannenberg AJ, Hong WK et al: Treatment and
prevention of intraepithelial neoplasia: an important
target for accelerated new agent development. Clin
Cancer Res. 2002, 8, 314-346.
6. Rickert RR, Auerbach O, Garfinkel L, Hammond
EC, Frasca JM: Adenomatous lesions of the large
bowel: an autopsy survey. Cancer 1979; 43: 18471857.
7. Smith RA, Cokkinides V, Brawley OW: Cancer
screening in the United States, 2009: a review of
current American Cancer Society guidelines and
issues in cancer screening. CA Cancer J Clin. 2009;
59: 27-41.
8. Erlinger TP, Platz EA, Rifai N, Helzlsouer KJ:
C-reactive protein and the risk of incident colorectal
cancer. JAMA 2004; 291: 585–590.
9. Kim S, Keku TO, Martin C, Galanko J, Woosley
JT. et al: Circulating levels of inflammatory cytokines
and risk of colorectal adenomas. Cancer Res 2008;
68: 323-328.
10. Otake T, Uezono K, Takahashi R, Fukumoto J,
Tabata S. et al: C-reactive protein and colorectal
adenomas: Self Defense Forces Health Study.
Cancer Sci 2009; 100: 709-714.
11. Balkwill F, Charles KA, Mantovani A: Smoldering
and polarized inflammation in the initiation and
promotion of malignant disease. Cancer Cell 2005;
7: 211-217.
12. Balkwill F, Mantovani A: Inflammation and cancer:
back to Virchow? Lancet 2001; 357: 539-545.
13. Balkwill F: Tumor necrosis factor or tumor promoting
factor? Cytokine Growth Factor 2002; 135-141.
14. Pagano JS, Blaser M, Buendia MA, Damania B,
Khalili K. et al: Infectious agents and cancer: criteria
for a causal relation. Semin Cancer Biol. 2004; 14:
453-471.
15. Balkwill F: TNF-alpha in promotion and progression of cancer. Cancer Metastasis Rev 2006; 25:
409-416.
16. Perkins ND, Gilmore TD: Good cop, bad cop: the
different faces of NF-kappaB. Cell Death Differ 2006;
13: 759-772.
17. Honemann D, Chatterjee M, Savino R, Bommert K,
Burger R et al: The IL-6 receptor antagonist Sant-7
overcomes bone marrow stromal cell-mediated drug
resistance of multiple myeloma cells. Int J Cancer
2001; 674-680.
18. Kushner I, Jiang SL, Zhang D: Do post-transcriptional mechanisms participate in induction of C-reactive
protein and serum amyloid A by IL-6 and IL-1? Ann
N Y Acad Sci. 1995; 762:102-107.
19. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M,
Leibel RL, Ferrante AW Jr: Obesity is associated
with macrophage accumulation in adipose tissue. J
Clin Invest 2003; 112: 1796–1808.
20. Groblewska M, Mroczko B, Wereszczyńska-Siemiatkowska U, Kedra B, Lukaszewicz M et al: Serum interleukin 6 (IL-6) and C-reactive protein (CRP)
levels in colorectal adenoma and cancer patients. Clin
Chem Lab Med. 2008; 46: 1423-1428.
21. Ferrucci L, Corsi A, Lauretani F, Bandinelli S,
Bartali B et al: The origins of age-related proinflammatory state. Blood 2005; 105: 2294–2299.
22. Forsey RJ, Thompson JM, Ernerudh J, Hurst TL,
Strindhall J. et al: Plasma cytokine profiles in elderly
humans. Mech Ageing Dev. 2003; 124: 487–493.
23. Otani T, Iwasaki M, Sasazuki S, Inoue M, Tsugane S
et al: Plasma C-reactive protein and risk of colorectal
cancer in a nested case-control study: Japan Public
Health Center-based prospective study. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 5: 690–695.
24. Zhang SM, Buring JE, Lee IM, Cook NR, Ridker
PM: C-reactive protein levels are not associated with
increased risk for colorectal cancer in women. Ann
Intern Med. 2005;142: 425–32.
25. Ito Y, Suzuki K, Tamakoshi K, Wakai K, Kojima M
et al: Colorectal cancer and serum C-reactive protein
levels: a case-control study nested in the JACC Study.
J Epidemiol. 2005; 15: S185–189.
26. Allin KH, Nordestgaard BG: Elevated C-reactive
protein in the diagnosis, prognosis, and cause of
cancer. Crit Rev Clin Lab Sci. 2011; 48: 155-170.
81