Astma, otyłość i adipocytokiny – co je łączy?
advertisement
diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics 2011 • Volume 47 • Number 4 • 447-453 Praca poglądowa • Review Article Astma, otyłość i adipocytokiny – co je łączy? Asthma, obesity and adipocytokines – do they have something in common? Anna Jasińska1, Piotr Kuna2, Mirosława Pietruczuk1 Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej II Klinika Chorób Wewnętrznych, Klinika Chorób Wewnętrznych, Astmy i Alergii, II Klinika Chorób Wewnętrznych; Uniwersytet Medyczny w Łodzi 1 2 Streszczenie W ciągu ostatnich 30 lat zaobserwowano gwałtowną tendencję wzrostową zachorowalności zarówno na otyłość jak i astmę. Te obserwacje skłoniły wielu naukowców do podjęcia badań i oceny wzajemnych relacji między tymi schorzeniami o wymiarze epidemicznym. Wyniki licznych badań przekrojowych, epidemiologicznych, kliniczno-kontrolnych prowadzonych w wielu ośrodkach naukowych na całym świecie w większości potwierdzają zwiększone ryzyko występowania astmy u osób z nadwagą i otyłością. W niniejszej pracy, opierając się o najnowsze informacje i dane, przedstawiono powiązania stanu otyłości z astmą, ze szczególnym uwzględnieniem udziału aktywnych mediatorów tkanki tłuszczowej – adipocytokin - leptyny i adiponektyny. Summary Over the last thirty years dramatically trend in the incidence of both obesity and asthma has been observed. These observations have led many scientists to undertake research and evaluation of the relationship between these disorders. The results of numerous cross-sectional research, case-control and epidemiological studies conducted in many centers around the world have largely confirmed the increased incidence of asthma in people with overweight and obesity. In this study, based on the latest informations and data, presented linkage of obesity with asthma, with particular emphasis on active participation of mediators of adipose tissue – adipocytokines - leptin and adiponectin. Słowa kluczowe:astma, otyłość, adipocytokiny, leptyna, adiponektyna Key words:asthma, obesity, adipocytokines, leptin, adiponectin W ostatnich latach zaobserwowano niepokojący wzrost występowania nadwagi i otyłości w populacji ludzkiej. Według danych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) na świecie ma nadwagę ponad 1,600 mld osób, z czego 400 mln cierpi na otyłość (BMI > 30 kg/m2). Przewiduje się, że w 2015 roku u co dziesiątego człowieka będzie występowała otyłość. To dramatycznie szerzące się zjawisko pandemii nadwagi i otyłości obserwowane jest głównie w krajach wysokocywilizowanych, szczególnie w USA i Europie. Równolegle, w ostatnich latach daje się zauważyć znaczący wzrost zachorowalności na astmę. Szacuje się, że ok. 300 mln osób choruje na to schorzenie, w tym 5-10% na jego ciężką, oporną na leczenie postać [1, 40]. Tylko w USA odnotowuje się co roku 250 000 nowych przypadków astmy, za które uważa się, że może być odpowiedzialna otyłość. Stwierdzono, że otyłość jest czynnikiem ryzyka w astmie i ma wpływ na jej odmienny przebieg w porównaniu do chorych na astmę nieotyłych. U otyłych częściej stwierdza się cięższą postać choroby, chorzy słabiej reagują na standardową terapię, wykazują oporność na glukokortykosteroidy [31]. Astma Astma jest chorobą o złożonej patogenezie, u podłoża której leży toczący się w drogach oddechowych przewlekły proces zapalny, który w następstwie prowadzi do nadreaktywności oskrzeli. Klinicznie manifestuje się ona klasycznymi objawami astmy – świszczący oddech, napady duszności, ściskanie w klatce piersiowej, kaszel występujący szczególnie w nocy i nad ranem. Objawom tym towarzyszy zwykle obturacja oskrzeli o różnym stopniu nasilenia, często ustępująca pod wpływem terapii, a w niektórych przypadkach samoistnie (Ryc.1) [2, 12, 26, 36]. W procesie zapalnym toczącym się w górnych drogach oddechowych zaangażowanych jest wiele komórek i mediatorów przez nie uwalnianych. Znaczącą rolę przypisuje się m.in. komórkom tucznym odpowiedzialnym za uwalnianie mediatorów odpowiedzialnych za skurcz mięśni gładkich (histamina, leukotrieny), komórkom kwasochłonnym, limfocytom T będących źródłem licznych cytokin, makrofagom uwalniających mediatory nasilające proces zapalny. Przewlekanie się stanu zapalnego w astmie 447 Astma, otyłość i adipocytokiny – co je łączy? Rycina 1. Astma jako wieloprofilowe schorzenie. stopniowo prowadzi do przemodelowania ściany oskrzeli (remodellingu). Efektem tej przebudowy jest wzrost oporu oskrzelowego i nadreaktywność oskrzeli. U chorych na astmę można stwierdzić zaburzenia profilu wytwarzanych cytokin. Zjawiskiem typowym dla tej choroby jest przewaga różnicowania się limfocytów Th0 w kierunku limfocytów Th2, przy jednoczesnym niedoborze limfocytów Th1. Limfocyty Th2 wraz produkowanymi przez nie cytokinami charakteryzują stan atopowy. Uważa się, że astma oskrzelowa jest modelowym przykładem przesunięcia odpowiedzi Th1 do typu Th2 (Ryc.2). Wykazano, że zarówno w ostrej napadowej astmie, jak i w stabilnej fazie choroby występuje wzrost wskaźnika Th2/Th1 w porównaniu z grupą kontrolną [29]. Zaobserwowano również, że w astmie limfocyty o profilu Th2 produkują i wydzielają znacznie większą ilość IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 w odpowiedzi na alergen. Powyższe cytokiny są odpowiedzialne za stymulację proliferacji komórek nabłonkowych dróg oddechowych. Na skutek działania IL- 4, jednej z ważniejszych cytokin reakcji alergicznej, ulega zmianie profil syntezowanych przez limfocyty B przeciwciał z IgM i IgG1,2,3 w kierunku IgE i IgG4 [12, 26, 40]. Rycina 2. Astma a otyłość ( wg Beutchera). 448 Otyłość Stan otyłości postrzegany jako przewlekły, podprogowy proces zapalny może nasilać cechy zapalenia oraz indukować przebudowę (remodelling) w drogach oddechowych, prowadząc do rozwoju astmy [11, 24, 36]. Nadmiar tkanki tłuszczowej może indukować nadwrażliwość oskrzeli poprzez mobilizację makrofagów, które zwiększają produkcję cytokin prozapalnych - IL-6, IL-1, TNF-α, czynników wzrostu, adipocytokin [6, 10, 18, 24, 25, 36]. Czynność układu oddechowego u osób otyłych ulega zaburzeniu poprzez proces tłuszczowej infiltracji ściany klatki piersiowej, wzrost objętości krwi w naczyniach płucnych, nadmiar tkanki tłuszczowej znacznie ograniczającej ruchomość klatki piersiowej. Otyłość powoduje zmniejszenie średnicy obwodowych dróg oddechowych, co może doprowadzić do wzrostu nadreaktywności oskrzeli spowodowanego zmianą struktury i funkcji mięśni gładkich. Istotny wpływ otyłości na wyniki badań spirometrycznych udokumentowano w wielu badaniach. U otyłych astmatyków zaobserwowano istotny spadek parametrów wentylacji oddechowej – TLC, FVC, FEV1,ERV [2, 36, 40]. Wzrost masy ciała zarówno u dzieci, jak i dorosłych powoduje dodatkowe obciążenie dla układu oddechowego, znacznie upośledza funkcje wentylacyjne. Towarzyszące nieodłącznie astmie duszność i świszczący oddech są dowodem na zwiększoną pracę układu oddechowego [2, 7, 11, 20, 31]. Uwarunkowania genetyczne Badania sprzężeń, mające na celu identyfikację genów odpowiedzialnych za podatność na zachorowanie, wskazały na występowanie kilku wspólnych obszarów chromosomowych (5q, 6p, 11q, 12q) związanych z astmą i otyłością. Zidentyfikowano cztery geny kandydujące związane zarówno z astmą jak i otyłością: • ADRB2 – gen receptora β2-adrenergicznego (loci 5q3132) związany z fenotypem astmy ciężkiej i odpowiedzią na leki z grupy β-agonistów • TNF-α – gen czynnika martwicy nowotworów (loci 6p21.3), polimorfizm promotora 308G/A jest związany z astmą, nadreaktywnością i otyłością • LTA – gen limfotoksyny α (loci 6p21.3), wariant genu Ncol związany z astmą, T60N z zespołem metabolicznym • VDR – gen receptora witaminy D (loci 12q13), polimorfizm w rejonie poliA i Bsml wykazują związek między astmą a otłuszczeniem • NR3C1 – gen receptora glukokortykoidowego ( loci 5q) związany z otyłością i astmą • Mimo, że w badaniach udokumentowano zależność miedzy genami a astmą i otyłością, to do chwili obecnej nie przeprowadzono kompletnych badań u otyłych astmatyków jako specyficznego fenotypu w programach asocjacyjnych [2, 36, 37]. Leptyna Stężenie leptyny w surowicy, hormonu regulującego proce- A. Jasińska, P. Kuna i M. Pietruczuk sy energetyczne, syntezowanym głównie w tkance tłuszczowej, wzrasta w otyłości. Leptyna i receptory leptyny wykazują ekspresję m.in. w płucach [21]. Długa izoforma receptora Ob-R jest przedstawicielem rodziny cytokin klasy I, jest ona odpowiedzialna za większość biologicznych efektów leptyny [24, 38]. Białko to wywołuje wielokierunkowe działanie na układ immunologiczny poprzez wzrost aktywacji makrofagów, monocytów i neutrofili, nasilenie chemotaksji makrofagów, wzrost produkcji cytokin - IL-2, IL-6 TNF-α, INF-γ, stymulację odpowiedzi limfocytów Th1 [13, 16, 18, 21]. Leptyna mająca właściwości prozapalne może brać udział w patogenezie astmy m.in. poprzez stymulację syntezy i wydzielania TNF-α i IL-6 z tkanki tłuszczowej, negatywne modulowanie czynności limfocytów T regulatorowych (Treg). Wykazano, że niedobór leptyny lub oporność na nią upośledza funkcje limfocytów T. U myszy z deficytem leptyny (ob/ob) stwierdzono atrofię grasicy, co skutkuje spadkiem krążących limfocytów a wzrostem monocytów. Podanie egzogennej leptyny powoduje normalizację obrazu odsetkowego we krwi obwodowej. Adipokina promuje proliferację komórek Th1 produkujących interferon gamma - INF-γ, natomiast tłumi odpowiedź Th2. W przeprowadzonych badaniach wykazano ujemną korelację między stężeniem adipocytokiny a IL-10, co jeszcze dobitniej podkreśla jej działanie prozapalne [10]. Ostatnie badania wskazują, że leptyna odpowiada za stymulację uwalniania czynnika wzrostu nabłonka naczyniowego VEGF (Vascular endothelial growth factor) przez komórki mięśni gładkich oskrzeli, choć sama nie ma bezpośredniego wpływu na proliferację tej grupy komórek. VEGF poprzez indukowanie podnabłonkowej neowaskularyzacji i przepuszczalności naczyń może być ważnym ogniwem w rozwoju astmy. Ostatnie badania dowodzą, że VEGF indukuje fenotyp astmy charakteryzujący się nadprodukcją śluzu, włóknieniem podnabłonkowym, hiperplazją mięśni gładkich oskrzeli i nadwrażliwością [11, 16]. Przyczynowa rola leptyny w astmie opiera się głównie na wynikach pochodzących z modelu mysiego. Podanie egzogennej leptyny myszy z fenotypem (ob/ob) nasilało nadwrażliwość oskrzeli po prowokacji alergenowej, a także zapalenie płuc po ekspozycji ozonowej [16, 21]. Badania na zwierzętach dostarczyły dowodów wskazujących, że leptyna jest stymulatorem wentylacji. Podkreślono rolę leptyny w rozwoju i dojrzewaniu płuc. Wykazano ekspresję genu ob w tkance płucnej płodowej u pawianów, fibroblastach płucnych szczura. Również zaobserwowano produkcję leptyny w ludzkiej tkance płucnej – w komórkach nabłonka oskrzeli, pęcherzykowych pneumocytach typu II i makrofagach zasiedlających drogi oddechowe. Inne badania pozwoliły na zlokalizowanie ekspresji receptora Ob-R w komórkach mięśni gładkich oskrzeli, komórkach nabłonkowych i podśluzowych otrzymywanych przez biopsje oskrzelowe. Obecność funkcjonalnej formy receptora Ob-Rb wskazuje, że płuca stanowią ważny organ docelowy dla działania leptyny. Istnieją dowody, że leptyna może być syntezowana przez płodową tkankę tłuszczową i trofoblasty, podczas gdy geny leptyny i jej receptorów wykazują ekspresję w płodowej tkance płucnej, sugerując jej istotny wpływ na wzrost i rozwój płuc u płodu [21]. Zgromadzone dowody sugerują udział tej adipokiny w pourodzeniowym rozwoju płuc. Leptynę traktować można jako krytyczny mediator w różnicowaniu lipofibroblastów do dojrzałych fibroblastów, uczestniczy ona również w syntezie płucnego surfaktanta fosfolipidowego [2]. Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że stężenie leptyny w 7 dniu życia jest dodatnio skorelowane z masą płuc. Zauważono, że u myszy z deficytem leptyny (ob/ob) znacznie słabiej wykształcone są płuca, co manifestuje się mniejszą objętością płuc i powierzchnią oddechową w porównaniu do grupy kontrolnej [21]. Na podstawie wieloletnich badań prowadzonych na modelu mysim i w populacji ludzkiej przedstawiono najważniejsze powiązania leptyny z astmą (tab.I). Tabela I. Rola leptyny w astmie (wg Malli). Badany mechanizm Referencje (rok) Informacja Ograniczenia Zmiany strukturalne Bruno i wsp. 2009 ekspresja leptyny i receptora leptyny w komórkach nabłonka oskrzeli zmniejsza się w astmie łagodnej i ciężkiej ograniczona liczba pacjentów/pacjenci leczeni kortykosterydami Badania na zwierzętach Shore i wsp. 2003 wzrost reakcji na ozon u myszy ob/ob mysz ob/ob wykazuje mały rozmiar płuc Luet i wsp. 2006 wzrost reakcji na ozon u myszy db/db mysz db/db wykazuje mały rozmiar płuc (płeć żeńska) Johnson i wsp. 2008 mysz z indukowaną otyłością wykazuje wrodzoną nadwrażliwość oskrzeli grupa kontrolna miała nadwagę Shore i wsp. 2005 wzmocniona nadwrażliwość na metacholinę u myszy traktowanej leptyną znaczenie kliniczne nieznane Guler i wsp. 2004 leptyna jest czynnikiem predykcyjnym astmy dziecięcej bez korekty dla tk. tłuszcz brak korelacji leptyny z wynikami spirometrii Sood i wsp. 2006 podwyższone stężenie leptyny u chorych na astmę rozpoznanie astmy niepełne, bez korekty dla tkanki tłuszczowej Kliniczne badania 449 Astma, otyłość i adipocytokiny – co je łączy? Adiponektyna Jest adipocytokiną o właściwościach metabolicznych, przeciwzapalnych i antyaterogennych. Hamuje cytokiny prozapalne – TNF-α, IL-6 i czynnik jądrowy κB (NF- κB), natomiast nasila syntezę i sekrecję cytokin o profilu antyzapalnym – IL10 i antagonisty receptora IL-1 [13, 14, 18]. Adiponektyna i jej receptory – AdipoR1, AdipoR2, T-kadheryna, kalretikulina wykazują ekspresję na komórkach mięśni gładkich płuc [33, 35]. Adiponektyna jest także transportowana z krwi obwodowej do płynu pęcherzykowego za pośrednictwem cząsteczki T–kadheryny. Mimo, że komórki tłuszczowe obwodowe są bardzo ważnym źródłem adiponektyny, to w otyłości nie obserwuje się wzrostu tej adipokiny, wręcz przeciwnie jest tendencja do jej obniżania. Uważa się, że w otyłości martwica adipocytów spowodowana niedotlenieniem powoduje odsłanianie kropli tłuszczu. Makrofagi gromadzą się wokół komórek tłuszczowych objętych nekrozą i stają się aktywne, tworząc syncytia. W tkance tłuszczowej komórki te syntezują i uwalniają TNF- α i IL-6, które z kolei mogą bezpośrednio hamować lokalną produkcję adiponektyny na drodze parakrynnej. Jest to jeden z ważniejszych mechanizmów tłumaczących ogólnoustrojowy spadek poziomu adiponektyny w stanie otyłości [31]. Badania eksperymentalne prowadzone na myszach wykazały, że adiponektyna podana z zewnątrz zapobiega rozwojowi nadreaktywności oskrzeli indukowanej alergenem [30]. Ostatnio udokumentowano, że u myszy z niedoborem adiponektyny (APN-/-) występuje nasilona akumulacja eozynofilów i monocytów w drogach oddechowych połączona ze wzrostem płucnych chemokin [5]. Również zaobserwowano, że ta adipokina wywiera efekt hamujący na proliferację mięśni gładkich naczyń, natomiast nie wpływa na proliferację mięśni gładkich oskrzeli i uwalnianie czynnika VEGF [16]. Zauważono, że w populacji ludzkiej występuje dymorfizm płciowy związany z rozmieszczeniem izoform adiponektyny. U kobiet przeważa izoforma o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW (High Molecular Weight), natomiast mniejszy jest udział izoformy o niskim ciężarze LMW (Low Molecular Weight) w porównaniu do mężczyzn. Ostatnie badania dowodzą, że izoforma HMW adiponektyny wykazuje większą aktywność biologiczną w regulacji insulinooporności. Przypuszcza się, że ta izoforma może być też bardziej związana z rozwojem astmy [23, 31]. Rezystyna Należy do rodziny białek bogatych w cysteinę i tzw. molekuł RELM (resistin-like molecules), znanych również pod nazwą FIZZ (found in inflammatory zone), które są zaangażowane w regulację procesów zapalnych. Rola ludzkiej rezystyny nie jest do końca wyjaśniona, a wyniki badań eksperymentalnych są często sprzeczne i kontrowersyjne. W piśmiennictwie, podobnie jak leptyna, traktowana jest jako adipocytokina prozapalna i aterogenna [13, 18, 39]. Dong i wsp. w swoim eksperymencie wykazał związek między wczesnym stadium remodellingu dróg oddechowych i różnicowa450 niem płucnych miofibroblastów, z jednoczesnym wzrostem ekspresji α-aktyny mięśni gładkich (α-SMA). W bioptatach oskrzelowych pochodzących od astmatyków zaobserwowano zagęszczenie warstwy podnabłonkowej związanej z nadmiernym osadzaniem fibrylarnego kolagenu, głównie typu I i III. W najnowszych badaniach wykazano, że ekspresja rezystyny jest znacząco podwyższona w hipertroficznym nabłonku oskrzelowym objętym procesem zapalnym. W mysim modelu przewlekłej hipoksji ze współistniejącym nadciśnieniem płucnym przedstawiono korelację pomiędzy ekspresją tej adipocytokiny a zdolnością do stymulacji procesu proliferacji komórek mięśni gładkich oskrzeli, co może sugerować jej udział w indukcji angiogenezy [9]. Od początku lat dziewięćdziesiątych odnotowano ponad 40 programów przekrojowych, kohortowych, klinicznych wykazujących zależności między otyłością a astmą. Wyniki tych badań prowadzonych na modelu zwierzęcym oraz coraz częściej u ludzi są często niejednoznaczne, czasem nawet sprzeczne [8, 31, 32, 34, 35]. W licznych pracach podkreśla się, że otyłość jest jednym z głównych czynników ryzyka wystąpienia astmy. Badania wykazują, że wystąpienie otyłości często poprzedza zachorowanie na astmę. U kobiet, które cierpiały na otyłość w dzieciństwie, zaobserwowano 5-krotnie większą zapadalność na astmę w późniejszym wieku w porównaniu z tymi, które nie miały nadwagi [10, 16]. Jednak mimo to wydaje się, że podłoże mechanizmu warunkującego zależność między astmą a otyłością nie jest do końca poznane i wyjaśnione. Udokumentowano m.in. udział czynników mechanicznych, immunologicznych, genetycznych, hormonalnych, środowiskowych w patogenezie tych dwóch schorzeń. W dalszym ciągu nie wiadomo, który z tych czynników może być dominujący w tym związku [20]. W ostatnich latach najwięcej uwagi poświęcono mechanizmom immunologicznym, w których zwraca się uwagę na udział mediatorów procesu zapalnego, w tym cytokin prozapalnych (IL-6, TNF-α) i adipocytokin prozapalnych (leptyna, rezystyna) i przeciwzapalnych (adiponektyna), których źródłem jest głównie tkanka tłuszczowa. Doświadczenia na mysim modelu otyłości (ob/ob) dostarczają dowodów potwierdzających związek między otyłością a astmą. Przyczynowa rola leptyny w astmie jest poparta szeregiem badań eksperymentalnych prowadzonych na myszach. Zaobserwowano, że podanie egzogennej leptyny myszy ob/ob z niedoborem tej adipokiny powoduje wzrost nadreaktywności oskrzeli po prowokacji alergenowej oraz zapalenie płuc po ekspozycji ozonowej [4, 19, 30, 31]. U ludzi wyniki przeprowadzonych badań nie są jednoznaczne. Wiele przekrojowych badań prowadzonych w USA przedstawia dodatnią korelację między stężeniem leptyny w surowicy a ryzykiem astmy u kobiet [28,32,34]. Z drugiej strony badania kohortowe prowadzone przez Jartii i wsp. na dużej populacji fińskiej tej zależności nie wykazały (tab.II) [15]. Seruga i wsp. w swoich badaniach klinicznych zaobserwował, że pacjenci z BMI >30, szczególnie kobiety, wykazują znacznie wyższe stężenia leptyny w surowicy i częściej występuje u nich ciężka postać astmy [28]. Wyniki A. Jasińska, P. Kuna i M. Pietruczuk Tabela II. Zależności między stężeniem adipokin w surowicy a astmą (wg Lugogo). Rok 2004 Populacja Turcja, astma kliniczna Wiek Liczebność dzieci 135 Wnioski leptyna wzrasta u chorych na astmę 2004 Turcja, badania kliniczne dzieci 43 leptyna wzrasta u chorych na astmę 2004 Szwecja, kohorta urodzeniowa dzieci 138 brak zależności między leptyną a astmą 2006 USA, badania kohortowe dorośli 5876 leptyna wzrasta u chorych na astmę, bardziej u kobiet 2008 Korea, badania kliniczne dzieci 240 brak zależności między leptyną i adiponektyną a astmą 2008 Niemcy, badania kohortowe dzieci 462 leptyna związana jest z astmą u dziewczynek, adiponektyna nie jest związana z astmą 2008 USA, badania kohortowe dorośli 2890 adiponektyna jest obniżona u kobiet z astmą 2009 Korea, badania kliniczne 2009 Finlandia, badania kohortowe dorośli 90 brak zależności między adiponektyną i leptyną a astmą dzieci i dorośli 2620 brak zależności między adiponektyną i leptyną a astmą pochodzące z populacji dziecięcych są różne; jedne wykazują związek między tymi dwoma schorzeniami, inne nie. Dla przykładu eksperyment Mai i wsp. prowadzony na otyłych dzieciach z astmą wykazał dodatnią korelację między spadkiem wagi a stężeniem krążącej leptyny [22]. Długofalowy program prowadzony na populacji małych dzieci (0-2 lata) w Niemczech nie przedstawił zależności między stężeniem leptyny we krwi pępowinowej i objawami astmy w pierwszych dwóch latach życia. Przeciwnie, stężenie adiponektyny we krwi pępowinowej noworodków wykazało korelację dodatnią ze wzrostem ryzyka astmy i zapalenia oskrzeli w pierwszych latach życia u dzieci matek ze astmą atopową [27, 31]. Wśród badań przedstawiających powiązania między adipocytokinami i astmą, na szczególną uwagę zasługują silne związki w populacjach kobiet przed menopauzą i dziewcząt w okresie dojrzewania. Czynniki związane z płcią mogą wchodzić w interakcje z tymi powiązaniami [31, 32, 34]. Chociaż wykazano związek astmy i otyłości, takie powiązanie nie jest jednoznacznie udowodnione w przypadku atopii. Licznie badania kohortowe sugerują, że ryzyko astmy w otyłości nie jest bezpośrednio związane ze stanem atopii [20, 36]. Wydaje się prawdopodobne, że otyłość nie wpływa na astmę przez konwencjonalną drogę Th2, lecz raczej poprzez odrębne mechanizmy, które są charakterystyczne dla stanu otyłości. To może tłumaczyć odmienną odpowiedź otyłych astmatyków na konwencjonalną terapię, oporność na kortykosterydy. W przeprowadzonych badaniach zaobserwowano poprawę w chorobie na skutek spadku masy wagi u otyłych astmatyków. Postuluje się wyodrębnienie fenotypu astmy z towarzyszącą jej otyłością. Fenotyp ten charakteryzuje: • obecność chorób współistniejących, takich jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, miażdżyca, choroba refluksowa przełyku, zaburzenia oddychania podczas snu • występowanie uogólnionego zapalenia związanego z otyłością, z towarzyszącym wzrostem krążących cytokin prozapalnych – IL-6, TNF-α • wzrost stresu oksydacyjnego • zmiany stężeń krążących hormonów otyłości – leptyny, adiponektyny, rezystyny [20, 31] Badania przekrojowe oceniające powiązania astmy z otyłością obarczone są wieloma trudnościami, które często związane są z heterogennością, różnicami w częstości występowania obu schorzeń w określonych populacjach narodowościowych i etnicznych, niezbyt trafnym i niekompletnym doborem populacji chorych i grup kontrolnych, niedostatecznymi technikami oceny zawartości tkanki tłuszczowej w ustroju. Coraz częściej obserwuje się krytyczne podejście do wskaźnika BMI i pomiaru fałdu tłuszczowego tricepsu. Do oceny typu i rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w poszczególnych kompartymentach organizmu postuluje się wprowadzenie technik bardziej przydatnych diagnostycznie np. absorcjometrii (DEXA) [1, 2, 28, 31]. Wyniki pochodzące z licznych badań kohortowych, populacyjnych przedstawiają raczej umiarkowane zależności między astmą a adipocytokinami. Związek wydaje się silniejszy w określonych populacjach np. USA. Najprawdopodobniej ta silniejsza korelacja związana jest z ze znacznie częściej występującą otyłością w porównaniu z innymi populacjami (Europa, Azja). Ponadto wyniki badań pochodzące z modelu mysiego wykazują wiele różnic w porównaniu z rezultatami uzyskanymi u ludzi. Wyniki badań eksperymentalnych na myszach ukazują dwukierunkowe zależności – alergenowa inhalacja wpływa na poziom adipocytokin w surowicy, jednocześnie podanie egzogennych adipokin wywołuje zmiany w oskrzelach typowe dla astmy. Natomiast badania prowadzone u ludzi z astmą po prowokacji alergenowej nie wykazują bezpośredniego wpływu adipocytokin na nasilenie zmian zapalnych w obrębie oskrzeli. To może sugerować u ludzi jednokierunkowy efekt działania adipocytokin na astmę - mogą one mieć istotny wpływ na rozwój choroby. Ich rola nie musi być jedynie kojarzona z procesem ich sekrecji, która towarzyszy astmie. Przewlekły efekt astmy na adipocytokiny wymaga dalszych badań [31]. Również pozostaje do ustalenia rola adipocytokin w oskrzelach. Możliwe, że stężenie leptyny w drogach oddechowych nie odzwierciedla jej stężenia w surowicy. W badaniach prowadzonych w ostatnich latach udokumentowano ujemną zależność między stężeniem leptyny w surowicy i plwocinie u chorych z przewlekłą chorobą obturacyjną płuc (PCOP), 451 Astma, otyłość i adipocytokiny – co je łączy? co co z jednej strony może wskazywać na płuca jako miejsce jej syntezy, z drugiej nie przechodzenie jej do puli krwi krążącej przez naczynia włosowate [3]. Zaobserwowano również, że nabłonek oskrzelowy u chorych na astmę wykazuje mniejszą ekspresję leptyny i jej receptora w porównaniu z grupą kontrolną [4]. Podobnie w przypadku adiponektyny, jej stężenia w drogach oddechowych i surowicy nie muszą być symetrycznym odbiciem. Wstępne badania prowadzone na modelu mysim wykazały, że stężenie tej adipocytokiny w surowicy jest wyższe u osobników płci żeńskiej, natomiast różnic tych nie zauważono w przyp. stężeń w drogach oddechowych. Natomiast w eksperymencie przedstawiono różnice w występowaniu form izomerycznych adiponektyny. Podczas gdy w surowicy występują jednocześnie trzy izoformy adiponektyny - LMW, MLW, HMW, to w płynie popłuczynowym pęcherzykowo-oskrzelowym (BALF) występuje jedynie izoforma wysokocząsteczkowa -HMW. Niestety, nie ustalono czy podobne różnice występują u ludzi [14, 19, 31]. Biorąc pod uwagę fakt, że otyłość jest coraz szerzej uznawana jako podprogowy, przewlekły proces zapalny, który może poprzedzić astmę, jest prawdopodobne, że zapalenie płuc obserwowane u otyłych myszy jest skutkiem nadprodukcji cytokin Th1 i Th2, chemokin i adipocytokin. W najnowszym eksperymencie grupy Calixto oceniono wpływ otyłości u myszy na zapalenie atopowe oskrzeli. Wykazano, że u myszy otyłość prowokowana dietą indukuje mobilizację eozynofili w szpiku i zwiększone przechodzenie ich do płuc. Jednocześnie zaobserwowano u nich wzrost poziomu cytokin – IL-5, eotaksyny, IL-6, TNF-α w płynie popłuczynowym pęcherzykowo-oskrzelowym (BAL) w porównaniu z grupą kontrolną. Wydaje się, że ważnym ogniwem w patogenezie zapalenia atopowego odgrywa eotaksyna – ważny czynnik chemotaktyczny, który współdziałając z IL-5 zwiększa liczebność dojrzałość eozynofilów we krwi, przyczyniając się do obwodowej i tkankowej eozynofilii. Na obecnym etapie badań eksperymentalnych ważne jest ustalenie wzajemnych powiązań między mediatorami otyłości – adipocytokinami i cytokinami prozapalnymi a mediatorami zapalenia alergicznego – eotaksyny z jej receptorami CCR3, IL-5 [5]. W wielu pracach zwraca się uwagę na udział adipocytokin w procesie przebudowy ściany mięśni gładkich oskrzeli w astmie, szczególnie leptyny stymulującej procesy angiogenezy [13,18,21,24,31,39]. Natomiast w eksperymencie Naira i wsp. przedstawiono hamujący wpływ leptyny na proliferację mięśni gładkich oskrzeli u ludzi i na syntezę eotaksyny indukowaną IL-13. Proces ten jest częściowo mediowany przez uwalnianie prostaglandyn PGE2 z mięśni gładkich przy udziale leptyny. Ponadto zaobserwowano, że leptyna nie indukuje uwalniania cytokin prozapalnych z tych komórek. Prawdopodobnie prozapalne efekty otyłości w astmie związane są z bezpośrednim działaniem leptyny na komórki mięśni gładkich oskrzeli [24]. Ten obszar badań wymaga również kontynuacji. Ostatnie badania prowadzone pod kierunkiem Medoff i wsp. wskazują, ze adiponektyna może wywierać wpływ na rozwój procesu zapalnego w płucach, 452 w efekcie prowadząc do nadciśnienia płucnego. Zaobserwowano, ze niedobór adiponektyny u myszy (APN-/-) prowadzi do rozwoju gwałtownej rozedmy a makrofagi zasiedlające oskrzela wykazują wyższą ekspresję dla mediatorów zapalnych w porównaniu do grupy kontrolnej. Jest możliwe, że wzrost rekrutacji i mobilizacji makrofagów i eozynofili w płucach w przypadku niedoboru tej adipokiny (APN-/-) może przyczyniać się do remodellingu naczyń na drodze wzbudzania produkcji czynników wzrostowych [23]. Obserwowany w ostatnich latach niepokojący wzrost jednocześnie otyłości i astmy zarówno w populacji dziecięcej jak i u dorosłych, jest ważnym wyzwaniem dla współczesnej medycyny. Wykazano w bardzo licznych badaniach prowadzonych w ostatnich trzech dekadach, że stan otyłości traktowany jako podprogowy proces zapalny, jest pośrednio bądź bezpośrednio uwikłany w patogenezę wielu schorzeń – cukrzycy, miażdżycy, nadciśnienia tętniczego, chorób układu krążenia, nowotworów a także zaburzeń układu oddechowego, w tym astmy. Otyłość jest niezależnym czynnikiem astmy. Adipocytokiny leptyna i adiponektyna są przyczynowo związane z rozwojem astmy u myszy. Chociaż badania prowadzone na ludziach są w chwili obecnej niejednoznaczne, to wysokie stężenie leptyny i niskie stężenie adiponektyny w surowicy wykazują cechy predykcyjne dla astmy, niezależnie od otyłości, w wybranych grupach (np. kobiety przed menopauzą). Dokładny mechanizm i znaczenie powiązań między adipocytokinami i astmą w obecnej chwili jest w wielu miejscach niejasny i niezrozumiały. Ten obszar wymaga dodatkowych badań, które pozwolą na otwarcie nowych, skutecznych strategii terapeutycznych dla tej choroby. Piśmiennictwo 1. Bafadhel M, Singapuri A, Terry S i wsp. Body mass and fat mass in refractory asthma: an observational 1 year follow-up study. Journal of Allergy 2010; 2010: 251758. 2. Beuther DA, Weiss ST, Sutherland ER. Obesity and asthma. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 112-119. 3. Broekhuizen R, Vernooy JH, Schols AM i wsp. Leptin as local inflammatory marker in COPD. Resp Med 2005; 9970-74. 4. Bruno A, Pace E, Chanez P i wsp. Leptin and leptin receptor expression in asthma. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 230-237. 5. Calixto MC, Lintomen L, Schenka A i wsp. Obesity enhances eosinophilic inflammation in a murine model of allergic asthma. British Journal of Pharmacological 2010; 159: 617-625. 6. Canoz M, Erdenen F, Uzun H i wsp. The relationship of inflammatory cytokines with asthma and obesity. Clin Invest Med 2008; 31: 373-379. 7. Castro-Rodriguez JA. Relationship between obesity and asthma. Arch Broncopneumol 2007; 43: 171-175. 8. Dixon AE. Adipokines and asthma. CHEST 2009; 135/2: 255256. 9. Dong L, Wang SJ, Camoretti-Mercado B i wsp. FIZZ1 plays a crucial role in early stage airway remodeling of OVA-induced asthma. J Asthma 2008; 45: 648-653. 10. Doniec Z, Dul-Doniec B. Astma oskrzelowa a otyłość. Alergoprofil 2005; 1 2: 2-6. 11. Fixman ED, Steward A, Martin JG. Basic mechanism of development of airway structural changes in asthma. Eur Respir J 2007; 29: 379-389. A. Jasińska, P. Kuna i M. Pietruczuk 12. Holgate ST, Arshad HS, Roberts GS i wsp. A new look at the pathogenesis of asthma. Clinical Science 2010; 118: 439-450. 13. Guzik TJ, Mangalat D, Korbut R. Adipocytokines – novel link between inflammation and vascular function? J Physiol Pharmacol 2006; 57: 5028-5065. 14. Jang AS, Kim TH, Park JS I wsp. Association of serum leptin and adiponectin with obesity in asthmatics. J Asthma 2009; 46: 59-63. 15. Jartti T, Saarikoski L, Jartti L i wsp. Obesity, adipokines and astma. Allergy 2009; 64: 770-777. 16. Joo Hwa Shin, Jung Ho Kim, Won Young Lee i wsp. The expression of adiponectin receptors and the effects of adiponectin and leptin on air smooth muscle cells. Yonsei Med J 2008; 49: 804-810. 17. Kattan M, Kumar R, Bloomberg GR i wsp. Astma control, adiposity, and adipokines among inner-city adolescent. J Allergy Clin Immnunol 2010; 125: 584-592. 18. Largo F, Dieguez C, Gómez-Reino J i wsp. The emerging role of adipokines as mediators of inflammation and immune responses. Cyt Grow Fac Rev 2007; 18: 313-325. 19. Lessard A, St-Laurent J, Turcotte H i wsp. Leptin and adiponectin in obese and non-obese subjects with asthma. Biomarkers 2011; 20: w druku 20. Lugogo NL, Kraft M, Dixon AE. Does obesity produce a distinct asthma phenotype?. J Appl Physiol 2010; 108: 729-734. 21. Malli F, Papaioannou AI, Gourgoulianis K i wsp. The role leptin in the respiratory system: an overview. Respiratory Research 2010; 11:152-168. 22. Mai XM, Chen Y, Krewski D. Does leptin play a role in obesity-asthma relationship ?. Pediatr Allergy Immunol 2009; 20: 207-212. 23. Medoff BD, Okamoto Y, Leyton P i wsp. Adiponectin deficiency increases allergic airway inflammation and pulmonary vascular remodeling. Am J Respir Cell Mol Biol 2009; 41: 397-406. 24. Nair P, Radford K, Fanat A i wsp. The effects of leptin on airway smooth muscle responses. Am J Respir Cell Mol Biol 2008; 39: 475-481. 25. Niedźwiecka-Rystwej P, Deptuła W. Tkanka tłuszczowa a układ odpornościowy. Alergia Astma Immunologia 2009; 15:101-105 26. Pirożyński M, Solarski Z. Astma oskrzelowa. Postępy Nauk Medycznych 2007; 11: 466-478 27. Rothenbacher D, Weyerman M, Fantuzzi G i wsp Adipokines in cord blood and risk of wheezing disorders within the first two years of life. Clin Exp Allergy 2007; 37: 1143-1149. 28. Seruga MN, Murillo GE, Rojas-Dotor S i wsp. Inflammatory markers associated with astma and body mass index. Rev Alert Mex 2007; 54: 196-200. 29. Siwiec J, Zaborowski T, Jankowska O i wsp. Ocena równowagi limfocytów Th1/Th2 oraz ekspresji receptorów dla liposacharydu u chorych na astmę. Pneumonol Alergol Pol 2009; 77: 123-130. 30. Shore SA. Obesity and astma: lessons from animal models. J Appl Physiol 2007; 102: 516-528. 31. Sood A. Obesity, adipokines, and lung disease. J Appl Physiol 2010; 108: 744-753. 32. Sood A, Ford ES, Camargo CA. Association between leptin and asthma in adults. Thorax 2006; 61: 300-305. 33. Sood A, Qualls C, Seagrave JC i wsp. Effect of specific allergen inhalation on serum adiponectin in human athma. CHEST 2009; 135: 287-294. 34. Sood A, Cui X, Qualls C i wsp. Association between asthma and serum adiponectin concentration in women. Thorax 2008; 63: 877-882. 35. Sutherland TJ, Sears MR, McLachlan CR I wsp. Leptin, adiponectin, and asthma: Findings from a population-based cohort study. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010; 104: 355-356. 36. Szczepankiewicz A. Związek astmy I otyłości - czy istnieje? Alergia 2009; 1: 38-42. 37. Szczepankiewicz A, Breborowicz A, Sobkowiak P i wsp. Are genes associated with energy metabolizm important in astma and BMI? J Asthma 2009; 46: 53-58. 38. Śledzińska M, Liberek A, Kamińska B. hormony tkanki tłuszczowej a otyłość u dzieci i młodzieży. Medycyna Wieku Rozwojowego 2009; 4: 244-251. 39. Tilg H., Moschen AR. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Immunol 2006; 6: 772-783. 40. Zammit C, Liddicoat H, Moonsie I i wsp. Obesity and respitratory diseases. International J of General Medicine 2010; 3: 335-343 Zaakceptowano do publikacji: 22.07.2011 Adres do korespondencji Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej Uniwersytet Medyczny w Łodzi 90-153 Łódź, ul. Kopcińskiego 22 e-mail: [email protected]; [email protected] 453
