Pierwotne i przerzutowe guzy mózgu 23

Pierwotne i przerzutowe guzy mózgu
23
Lisa M. DeAngelis, MD; Jay S. Loeffler, MD; John de Groot, MD; Nicole Shonka, MD
Nowotwory wewnątrzczaszkowe mogą wywodzić się
z każdej tkanki występującej w tej lokalizacji, w tym
z tkanki mózgowej, opon mózgowych, przysadki, kości
czaszki i tkanki zarodkowej. Całkowita roczna zapadalność na pierwotne guzy mózgu w Stanach Zjednoczonych wynosi 18,7 przypadka na 100 000 mieszkańców.
Najczęściej występującymi pierwotnymi guzami
mózgu są oponiaki stanowiące 30% oraz glejaki stanowiące 40% rozpoznań. Wiele z opisywanych guzów
mózgu charakteryzuje agresywny przebieg kliniczny
oraz wysoki stopień złośliwości. Pierwotne guzy mózgu to najczęstsze nowotwory lite u dzieci i druga co do
częstości po białaczce przyczyna zgonu w tych grupach
wiekowych.
Przerzuty do mózgu występują u około 15% chorych
na nowotwory złośliwe i są wynikiem ogólnoustrojowego rozsiewu drogą krwionośną. Częstość występowania przerzutów do mózgu może wzrastać w związku
z poprawą skuteczności leczenia w przypadku uogólnienia procesu nowotworowego. Przerzuty nowotworów litych do ośrodkowego układu nerwowego (OUN)
najczęściej wywodzą się z raka płuca oraz raka piersi. Czerniak złośliwy oraz złośliwe guzy jądra i nerek
charakteryzują się największą skłonnością do tworzenia
przerzutów do mózgu, ale ich stosunkowo rzadkie występowanie przekłada się na relatywnie niski udział tych
lokalizacji, co stwierdzono w dużej analizie dotyczącej
chorych z przerzutami do mózgu. U chorych z przerzutami do mózgu pochodzącymi z innych nowotworów
niż rak płuca, w 70% przypadków występują przerzuty do płuc. Chociaż wielu lekarzy uważa, że wszystkie
przerzuty do mózgu mają charakter zmian mnogich, to
jednak w połowie przypadków stwierdza się pojedyncze
zmiany, w odniesieniu do których potencjalnie możliwe
jest zastosowanie leczenia miejscowego.
EPIDEMIOLOGIA
Płeć. Istnieje niewielka przewaga występowania pierwotnych guzów mózgu u mężczyzn.
Wiek. Pierwotne guzy mózgu charakteryzują się bimodalnym rozkładem wieku chorych. Obserwowane
jest niewielkie zwiększenie wskaźników zachorowań
u dzieci, stabilny wzrost zapadalności w funkcji czasu,
począwszy od 20. roku życia, oraz szczyt zachorowań
wynoszący 20 przypadków na 100 000 mieszkańców
u osób w wieku od 75 do 84 lat.
ETIOLOGIA I CZYNNIKI RYZYKA
Przyczyny powstawania pierwotnych guzów mózgu
nie są znane, chociaż zarówno czynniki genetyczne, jak
i środowiskowe mogą przyczyniać się do ich rozwoju.
Czynniki genetyczne. Ewidentnie dziedziczne czynniki odgrywają mniejszą rolę w etiologii pierwotnych
guzów mózgu. Mniej niż 5% chorych na glejaki ma
dodatni wywiad rodzinny odnośnie do występowania
guza mózgu. Kilka chorób dziedzicznych, takich jak
stwardnienie guzowate, nerwiakowłókniakowatość
typu I, zespół Turcota i zespół Li-Fraumeni stanowi
czynniki predysponujący do rozwoju glejaków. Niemniej jednak guzy zależne od wymienionych czynników wykazują tendencję do występowania u dzieci lub
młodych dorosłych i zjawisko to nie dotyczy większości przypadków glejaków pojawiających się w późniejszym okresie życia. Duże badanie farmakogenetyczne
pozwoliło zidentyfikować pięć loci ryzyka podatności na glejaka: 5p15.33 (TERT), 8q24.21 (CCDC26),
9p21.3 (CDKN2A-CDKN2B), 20 q13.33 (RTEL1) oraz
11q23.3 (PHLDB1).
Utrata heterozygotyczności (loss of heterozygosity –
LOH) na chromosomach 9p i 10q oraz delecji p16 są
często obserwowane w glejakach o wysokim stopniu
złośliwości, zaś glejaki o niskim stopniu złośliwości
charakteryzują się mniejszą liczbą zaburzeń molekularnych. W przypadku skąpodrzewiaków obecność
mutacji 1p i 19q LOH i IDH1 wiąże się ze znamienną
poprawą czasu przeżycia.
445
446
Rozdział 23
•
Pierwotne i przerzutowe guzy mózgu
Markery molekularne. Jeden z najbardziej przydatnych markerów, epigenetyczne wyciszenie genu
naprawy DNA, MGMT (metylotransferaza DNA O6metyloguaniny), poprzez metylację promotora, jest
niezależnym czynnikiem rokowniczym u chorych na
glejaki i wiąże się z wydłużeniem przeżycia po zastosowaniu leku alkilującego – temozolomidu. Amplifikacja i nadekspresja receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (epidermal growth factor receptor – EGFR)
jest obserwowana w około 60% przypadków glejaka.
Markery molekularne guzów mózgu mogą być pomocne w przewidywaniu przeżycia i coraz częściej będą
odgrywały znaczenie w rozpoznawaniu oraz leczeniu
chorych na glejaki.
Czynniki środowiskowe. Wcześniejsze napromienianie mózgu jest jedynym dobrze znanym czynnikiem
ryzyka rozwoju nowotworów śródczaszkowych.
Charakterystyka stylu życia. Występowanie guzów
mózgu nie jest związane z określonymi przyzwyczajeniami, takimi jak np. palenie papierosów, spożywanie
alkoholu czy korzystanie z telefonów komórkowych.
OBJAWY PRZEDMIOTOWE
I PODMIOTOWE
Guzy mózgu skutkują występowaniem niespecyficznych oraz specyficznych objawów przedmiotowych
i podmiotowych.
Niespecyficzne objawy podmiotowe obejmują bóle
głowy występujące u około połowy chorych, jednak
rzadko jako izolowany objaw guzów śródczaszkowych,
oraz nudności i wymioty wtórne do wzrostu ciśnienia
śródczaszkowego. Ze względu na powszechną dostępność do badań TK i MRI, co umożliwia szybkie rozpoznanie, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego jest obecnie
obserwowany u < 10% chorych, nawet jeśli występują
cechy zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego.
Mutacje genów kodujących dehydrogenazę izocytrynianową (IDH1 oraz IDH2) to wczesne zdarzenia inicjujące rozwój glejaka, które obserwuje się w większości przypadków guzów o niskim stopniu złośliwości
(Yan H et al: N Engl J Med 360:765-773, 2009).
Specyficzne objawy przedmiotowe i podmiotowe
zazwyczaj są związane z umiejscowieniem w zakresie
mózgu danego guza i są zbliżone do obserwowanych
w przypadku innych zmian zajmujących przestrzeń
śródczaszkową.
Lateralne objawy przedmiotowe, takie jak porażenie połowicze, afazja i ubytki pola widzenia występują
u około 50% chorych z pierwotnymi i przerzutowymi
guzami mózgu.
W kilku badaniach określono podtypy glejaków na
podstawie profili ekspresji genów. Opisano podtyp
proneuralny, neuralny, klasyczny i mezenchymalny.
Guzy proneuralne charakteryzowały się wyższym
prawdopodobieństwem występowania mutacji genów IDH1 i p53 oraz wiązały się z lepszym przeżyciem
całkowitym. Guzy klasyczne najczęściej (95%) wykazywały amplifikację EGFR. Guzy mezenchymalne najczęściej wiązały się z mutacjami lub delecjami genu
NF1, które w niektórych przypadkach były sprzężone
z mutacjami w genie PTEN. Wspomniane nowotwory
wykazywały również wyższą aktywność markerów
mezenchymalnych i astrocytowych, CD44 i MERTK,
a także wyższą ekspresję genu CHI3L i MET oraz cechowały się krótszym przeżyciem całkowitym (Verhaak RG
et al: Cancer Cell 17:98-110, 2010).
Drgawki są często występującym objawem pojawiającym się u około 25% chorych na glejaki o wysokim
stopniu złośliwości, w co najmniej 50% przypadków
guzów o niskim stopniu złośliwości oraz u 50% chorych
z przerzutami czerniaka, co może wynikać z krwotocznego charakteru tego typu zmian. Ogólnie, drgawki występują u 15-20% chorych z przerzutami mózgu. Mogą
mieć charakter uogólniony, częściowy lub ogniskowy.
Udaropodobny przebieg. Krwawienie do guza może
objawiać się cechami udaru, chociaż towarzyszące bóle
głowy i upośledzenie poziomu świadomości zazwyczaj
sugerują obecność krwotoku niż niedokrwienia mózgu.
Krwawienie pojawia się zazwyczaj w przebiegu wysoko
złośliwych glejaków i dotyczy 5-8% chorych na glejaka
wielopostaciowego. Niemniej jednak również skąpodrzewiaki wykazują skłonność do występowania krwawienia, które pojawia się w 7-14% przypadków nisko
złośliwych guzów. Nagła utrata widzenia i zmęczenie
mogą być obserwowane u chorych z krwawieniem do
guzów przysadki lub ich niedokrwieniem, a opisywaną
sytuację określa się mianem udaru przysadki.
Zaburzenia stanu psychicznego. U około 75% chorych
z przerzutami do mózgu i w prawie połowie przypadków glejaków złośliwych występuje upośledzenie poziomu świadomości lub zaburzenia funkcji poznawczych. U niektórych chorych z licznymi, obustronnymi
przerzutami do mózgu jedynym objawem mogą być
zaburzenia czucia. Wspomniany objaw może zostać
łatwo pomylony z encefalopatią metaboliczną.
Badania przesiewowe w kierunku rozpoznania przerzutów do mózgu
BADANIA PRZESIEWOWE
W KIERUNKU ROZPOZNANIA
PRZERZUTÓW DO MÓZGU
Badania przesiewowe w kierunku rozpoznania przerzutów do mózgu są zalecane tylko w kilku sytuacjach
klinicznych.
Rak płuca. U około 10% chorych na drobnokomórkowego raka płuca (small-cell lung cancer – SCLC) stwierdza się przerzuty do mózgu w chwili rozpoznania,
a u kolejnych 20-25% chorych przerzuty te występują
w dalszym przebiegu choroby. Z tego powodu w ramach wstępnej oceny stopnia zaawansowania SCLC
wykonuje się badanie TK lub MRI mózgu.
Okazjonalnie TK lub MRI głowy wykonywane
jest u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca
(non-small-cell lung cancer – NSCLC) przed radykalnym leczeniem operacyjnym, ponieważ obecność przerzutów do mózgu może wpływać na wybór procedury
torakochirurgicznej. Badania te są szczególnie istotne
u chorych w stopniu zaawansowania IIB lub III, u których torakotomię rozważa się po leczeniu neoadiuwantowym.
ROZPOZNANIE
Obraz radiologiczny zmian pierwotnych
Rezonans magnetyczny (MRI). Optymalną metodą
obrazową rozpoznawania guzów mózgu jest MRI, które powinno stanowić pierwszą metodę obrazowania
wykorzystywaną u chorych z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi sugerującymi obecność zmian
śródczaszkowych. MRI jest metodą korzystniejszą od
447
TK, a badanie należy zawsze wykonywać z i bez podania środka kontrastującego (gadoliny).
Wysoko złośliwe, pierwotne guzy mózgu uwidaczniają się w postaci zmian ulegających wzmocnieniu
kontrastowemu w obrębie istoty białej, które są otoczone przez strefę obrzęku (ryc. 1). Wieloogniskowe
glejaki złośliwe dotyczą około 5% chorych.
Nisko złośliwe glejaki zazwyczaj nie ulegają wzmocnieniu kontrastowemu, głęboko naciekają tkanki otaczające i wykazują tendencję do zajmowania dużego
obszaru mózgu. Nisko złośliwe glejaki są zazwyczaj
najlepiej widoczne w obrazach T2-zależnych lub
w sekwencji FLAIR MRI (ryc. 2). Nawet 40% nieulegających wzmocnieniu kontrastowemu guzów może
stanowić glejaki o wysokim stopniu złośliwości.
Tomografia komputerowa (TK). Badanie TK z podaniem środka kontrastowego można wykorzystać
w procesie diagnostycznym guzów mózgu, jeśli MRI
nie jest dostępne lub chory ma przeciwwskazania do
przeprowadzenia MRI (np. ze względu na obecność
stymulatora serca). TK to odpowiednia metoda pozwalająca na wykluczenie obecności przerzutów do mózgu
u większości chorych, ale może uwidaczniać nisko złośliwe guzy oraz małe zmiany położone w tylnym dole
czaszki. Zwapnienia w obrębie guza są z reguły lepiej
widoczne w obrazie TK niż w MRI.
Pozytonowa tomografia emisyjna (PET). Pozytonowa
tomografia emisyjna (positron emission tomography)
wykonywana w celu określenia systemowego zaawansowania nowotworów złośliwych, charakteryzuje się
zaledwie 75% czułością i 83% swoistością w odniesieniu do rozpoznawania przerzutów do mózgu. Z tego
powodu jest to mniej dokładna metoda obrazowania
niż MRI. MRI nadal pozostaje złotym standardem
w diagnostyce przerzutów do mózgu.
Rycina 1. Obraz T1-zależny MRI z podaniem gadolinowego środka kontrastowego przedstawiający
typowy wygląd glejaka wielopostaciowego. Obrazy
bez kontrastu (nie zostały pokazane) uwidoczniły
obecność niewielkiego krwotoku.