Guzy neuroendokrynne

V rok WL
Guzy neuroendokrynne układu pokarmowego
(GEP – NET)
prof. dr hab. Marek Bolanowski
Katedra i Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Leczenia Izotopami
Guzy neuroendokrynne
Neuroendocrine Tumors - NET
• Heterogenna grupa nowotworów wywodzących się z
komórek rozlanego układu neuroendokrynnego
rozproszonych w różnych narządach.
• APUD (amine precursors uptake and decarboxylation)
• Guzy neuroendokrynne wywodzące się z przewodu
pokarmowego, płuc i grasicy – tradycyjne rakowiaki.
• Słabo zróżnicowane NET - bardzo agresywny przebieg.
• Dobrze zróżnicowane NET - wolno wzrastające.
• Zdolność wytwarzania i wydzielania aktywnych
metabolicznie substancji i powodowania określonych
zespołów objawów klinicznych.
• Sporadyczne / element zespołów rodzinnych.
Guzy neuroendokrynne układu
pokarmowego (GEP- NET)
Epidemiologia
•
•
•
•
•
Zapadalność: do 30 / 1 000 000 / rok
Chorobowość: 20-30 / 1 000 000
Sekcyjnie: 84 / 1 000 000
(70% guzów NET, i 2% nowotworów przewodu
pokarmowego)
W każdym wieku, szczyt 6. dekada
•
Z tego rakowiak około 50%
Podział embrionalny GEP-NET
• Foregut
(początkowy odcinek cewy jelitowej)
układ oddechowy, grasica,
Foregut
żołądek, dwunastnica, trzustka.
• Midgut
(środkowy odcinek cewy jelitowej)
jelito cienkie, wyrostek
robaczkowy, wstępnica.
• Hindgut
(końcowy odcinek cewy jelitowej)
poprzecznica, esica, odbytnica.
Midgut
Hindgut
Podział kliniczny GEP-NET
• Guzy z czynnością wydzielniczą
• hormony, peptydy, kininy...
• Guzy bez czynności wydzielniczej
• Rakowiaki
Podział kliniczny GEP-NET
•
•
•
•
•
•
Insulinoma
Gastrinoma
Glukagonoma
VIP-oma
Somatostatinoma
PP-oma
Typ guza a częstość i złośliwość
Typ guza
Częstość
(%)
Złośliwość
(%)
Rakowiak
50
90
Insulinoma
15
10
Gastrinoma
5
55
Glukagonoma
2
80
VIPoma
1
80
Somatostatinoma
1
50
≈ 30
70
Nieczynny
Insulinoma
• najczęstszy wyspiak trzustki, z komórek beta wysp
trzustkowych
• wydziela insulinę
• hipoglikemia, osłabienie, drżenia, utraty świadomości
• przybór masy ciała
• próba głodowa – 72 godz.
• rzadko cechuje się złośliwym przebiegiem (10%)
• mnogie występowanie (10%)
Gastrinoma
• guz trzustki lub dwunastnicy
• w 5% lokalizacja nietypowa
• wydziela gastrynę
• nadkwasota, nawracająca choroba wrzodowa żołądka,
dwunastnicy i nietypowej lokalizacji, biegunka (zespół
Zollingera-Ellisona)
• może wydzielać ACTH - zespół Cushinga
• w 1/3 składowa MEN-1
• w sporadycznych złośliwe do 40-80%
Glukagonoma
• wyspiak wywodzący się z komórek alfa
• nekrolityczny rumień skóry o charakterze pełzającym okolicy
ust i genitalii (80%)
• częste epizody zatorowo-zakrzepowe
• łagodna cukrzyca
• depresja i inne zaburzenia
VIP-oma – zespół Vernera-Morrisona
• wywodzi się z komórek autonomicznego układu
nerwowego
• może być zlokalizowany w trzustce, układzie
nerwowym lub nadnerczach
• wydziela VIP (ang. vasoactive intestinal polypeptide)
• uporczywa wodnista biegunka, hipokaliemia, achlorhydria WDHA
Somatostatinoma
• wyspiak wywodzący się z komórek D
• wydziela somatostatynę (SS)
• kobiety/mężczyźni 2:1
• stolce tłuszczowe, kamica pęcherzyka żółciowego, bóle
brzucha
• cukrzyca, biegunka tłuszczowa, hipochlorhydria, zaburzenia
czynnościowe pęcherzyka żółciowego, utrata masy ciała
PP-oma
• guz wytwarzający polipeptyd trzustkowy
(pancreatic polypeptide - PP)
• z reguły bezobjawowy
• może manifestować się biegunką
• utrata masy ciała
• rzadko cukrzyca
Pozostałe
• Neurotensinoma
niedociśnienie, tachykardia, sinica, obrzęki, rozszerzenie
naczyń, cukrzyca
• Ghrelinoma
hiperglikemia, niedobór insuliny, insulinooporność, nadmiar
GH/IGF-1, akromegalia, nadmiar kwasu solnego, zaburzenia
motoryki jelit
• ACTH, GRF (GHRH), PTH, CT, LH, MSH
• CGRP, PTHrP,
• EG, CCK, GIP, GRP, NKA
Guzy niewydzielające
(nieczynne hormonalnie)
• mogą dawać niecharakterystyczne objawy
bóle brzucha
żółtaczka mechaniczna
zaburzenia motoryki
Objawy kliniczne guzów NET
•
•
•
•
•
•
•
napady gorąca z rumieńcem (flush)
biegunki
zmiany w sercu
skurcz oskrzeli
miopatia
pigmentacja, artropatia
hiperglikemia, hipoglikemia, ch. wrzodowa,
wysypka, osutka skórna
84%
79%
37%
17%
7%
5%
< 1%
Rakowiak
• Nowa klasyfikacja ogranicza stosowanie
określenia rakowiak (najczęstszy z guzów
GEP) wyłącznie do guzów wydzielających
serotoninę, wywodzących się ze
środkowego odcinka cewy jelitowej.
Rakowiak
• Ściana jelita, trzustka, wyrostek, okrężnica,
odbytnica, żołądek, dwunastnica, płuco, oskrzele,
jajnik, grasica ...
•
•
•
•
•
Często ujawniają się przerzutami
< 1 cm - przerzuty w 15%
> 2 cm - przerzuty w 95%
Objawy mogą być epizodyczne
10 lat od pierwszych objawów do rozpoznania
Zespół objawów rakowiaka
• U mniej niż 10% chorych z rakowiakiem
• Częściej przy guzach jelita cienkiego
Zespół rakowiaka
miejsce i częstość objawów
Teleangiektazje
(25%)
Skurcz oskrzeli
(3-19%)
Bóle brzucha
(10-55%)
Zaczerwienienie skóry
(63-94%)
Zmiany w sercu
(14-41%)
Sinica
(18%)
Biegunka
(68-84%)
Zapalenie stawów
(7%)
Zmiany skórne
(5%)
Trudności diagnostyczne i
różnicowanie
•
•
•
•
•
•
•
niewydolność krążenia (duszność)
guz chromochłonny (zmiany skórne)
rak rdzeniasty tarczycy (biegunki)
neuropatia cukrzycowa
menopauza (flush)
padaczka
panika, strach
Diagnostyka laboratoryjna
• Wydalanie 5-HIAA w moczu
• Stężenie serotoniny we krwi
• Stężenie chromogranin A, B i C
• CgA – niezależnym czynnikiem prognostycznym
przeżycia
• CgB – marker łagodnych insulinoma
• Neuronoswoista enolaza – NSE, synaptofizyna, PGP 9.5
• Stężenie insuliny, gastryny, VIP, glukagonu
• CA-19 - wskaźnik stopnia złośliwości
Podział histologiczny GEP wg WHO
1. Wysokozróżnicowany guz neuroendokrynny
1A z łagodnym przebiegiem
1B z łagodnym lub potencjalnie złośliwym przebiegiem
2. Wysokozróżnicowany rak neuroendokrynny
(o niskiej złośliwości)
3. Niskozróżnicowany rak neuroendokrynny
(rak o wysokiej złośliwości)
Obrazowanie
•
•
•
•
•
•
•
•
TK spiralna
MR
USG (endoskopowa) + biopsja
Endoskopia kapsułkowa
Enteroskopia dwubalonowa
Scyntygrafia receptorów SS (OctreoScan)
Angiografia
PET
Scyntygrafia receptora dla somatostatyny
Możliwości leczenia
Leczenie chirurgiczne – z wyboru
• Operacje cytoredukcyjne: resekcja guza, radioterapia
ablacyjna, krioterapia
• Cele: zatrzymanie wzrostu guza, normalizacja biochemiczna,
poprawa jakości życia
Leczenie farmakologiczne
Leczenie specyficzne guzów wydzielających
Terapia radioizotopowa
Działanie somatostatyny
w układzie pokarmowym
Zmniejsza przepływ
krwi w wątrobie
Opóźnia opróżnianie pęcherzyka
żółciowego i przepływ żółci
Hamuje wydzielanie peptydowych
hormonów żołądkowo-jelitowych
i trzustkowych
Zmniejsza przepływ krwi
w jelitach
Hamuje wydzielanie
kwasu solnego i pepsyny
Hamuje
zewnątrzwydzielniczą
czynność trzustki
Spowalnia pasaż jelitowy
hamuje absorpcję
glukozy i aminokwasów
Stymuluje absorpcję wody
i elektrolitów
Hamuje proliferację i
wzrost tkanek
Analogi somatostatyny
Działanie przeciwnowotworowe
• Bezpośrednie (receptory SS)
• Pośrednie
• hamowanie czynników wzrostowych
• wpływ na układ immunologiczny
• Iidukcja apoptozy
• hamowanie angiogenezy
Analogi somatostatyny
• Poprawa objawów klinicznych u 30-85% chorych
• Zmniejszenie stężeń markerów guza u 50%
• Stabilizacja wzrostu guza u 40-80%
• Regresja guza u 5% leczonych
Analogi somatostatyny
• Oktreotyd
Sandostatin (i.v. kilka razy dziennie)
Sandostatin LAR 10, 20, 30 mg (i.m. co 28 dni)
• Lanreotyd
Somatuline LP 30 mg (s.c. co 14 dni)
Somatuline Autogel 60, 90, 120 mg (s.c. co 28-56 dni)
• Pasyreotyd
• Vapreotyd
Wiązanie analogów somatostatyny
z receptorami
Za: Yamada i wsp., 1992, O’Carroll i wsp., 1992, Bruns i wsp.,1995, Lamberts i wsp. 1996.
Czas działania pojedynczej dawki
analogów somatostatyny
Oktreotyd
Somatuline PR
Oktreotyd LAR
Do 56 dni dla
ATG 120 mg
Somatuline
Autogel
Czas trwania działania (dni)
Skoniugowane analogi cytotoksyczne
AN-238 
analog SS  pirrolinodoksorubicyna

model selektywnej chemioterapii
wykorzystuje specyficzne wiązanie analogu SS z receptorem sst 2
na powierzchni komórki guza, dostarczając bezpośrednio do
komórki czynnik cytotoksyczny i w ten sposób redukuje
obwodową toksyczność chemioterapeutyku
Analogi somatostatyny w praktyce
• Obecność receptorów
• Objawy związane z wydzielaniem hormonów
• Pochodzenie z foregut i midgut
•
•
•
•
Zespół rakowiaka
VIP-oma, glukagonoma
Złośliwe gastrinoma i insulinoma
Guzy wydzielające GHRH
Leczenie w ostrych przypadkach (szybko działające analogi)
Przewlekłe leczenie celem zmniejszenia nasilenia objawów (długo
działające analogi)
Interferon alfa
Działanie przeciwnowotworowe
• Wpływ na proliferację, różnicowanie, apoptozę i
angiogenezę
• Efekt modulujący
• Indukcja procesów włóknienia w przerzutach, głównie
do wątroby
• Opanowanie objawów klinicznych i odpowiedź
biochemiczna u 46-77% leczonych
Możliwość łączenia z analogami somatostatyny
Inne możliwości terapii
Terapia radioizotopowa
•
•
•
125I-MIBG, 131I-MIBG
– znakowany indem analog SS
90Y-DOTA-TOC – radionuklid emitujący
promieniowanie beta wiążący się z rec. SS 2 i 5
111I-DTPA-oktreotyd
Leczenie specyficzne guzów wydzielających
• diazoksyd, streptozotocyna
• inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora
histaminowego
Efekty terapii
Przed terapią
90Y/177Lu
DOTA-TATE
Po terapii
Chemioterapia
• Zarezerwowana dla przypadków z zaawansowaną
postacią choroby,
• Szczególnie w niskozróżnicowanych guzach trzustki
• Chlorozotocyna, streptozotocyna, 5-FU,
adriamycyna, lomustyna, doksorubicyna
Możliwości terapii - perspektywy
• Czynniki hamujące angiogenezę – VEGF (czynnik
wzrostu endotelium śródbłonka) i receptory
• Inhibitory kinazy tyrozynowej – (sunitynib, imatynib,
gefinitib)
• Inhibitory kinazy białkowej serynowo-treoninowej mTOR
(mammalian target of rapamycin) – immunosupresja,
hamowanie proliferacji i przeżycia komórki
nowotworowej (ewerolimus)
•
Przeciwciała monoklonalne (bewacizumab)
•
Temozolamid
Niekorzystne czynniki rokownicze GEP
•
•
•
•
•
•
•
Wiek >50, płeć męska
Lokalizacja: trzustka, odbytnica
Wielkość guza i głębokość penetracji
Przerzuty, brak możliwości radykalnego leczenia
Obecność objawów klinicznych
Obecność objawów zespołu rakowiaka
Wysokie wartości markerów
(CgA, 5-HIAA, CT, gastryna, ACTH)
• Wysokie indeksy proliferacyjne